| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diabetic Kidney Disease |
| Nefropatia diabetica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Kidney Disease |
| Nefropatia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064848 |
| E.1.2 | Term | Chronic kidney disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate whether SEL can slow the decline in kidney function, reduce the risk of kidney failure, or reduce the risk of death due to kidney disease in subjects with DKD |
| L’obiettivo primario di questo studio è valutare se SEL possa rallentare il declino nella funzione renale, ridurre il rischio di insufficienza renale o ridurre il rischio di decesso dovuto a malattia renale in soggetti con nefropatia diabetica (DKD) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are:
- To evaluate the effect of SEL on cardiovascular morbidity and mortality in subjects with DKD
- To assess the safety and tolerability of SEL in subjects with DKD |
Gli obiettivi secondari dello studio sono:
- Valutare l’effetto di SEL sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolari in soggetti con DKD
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di SEL in soggetti con DKD |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomics
Version: 1.1
Date: 25/07/2019
Title: A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel Group, Multicenter Study Evaluating the Efficacy and Safety of Selonsertib in Subjects with Moderate to Advanced Diabetic Kidney Disease
Objectives: The substudies include the collection of biologist samples for future research and genomic research. They will be used to increase knowledge and understanding of the biology of the disease being studied and related diseases
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Farmacogenomica
Versione: 1.1
Data: 25/07/2019
Titolo: Studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di selonsertib in soggetti con nefropatia diabetica da moderata ad avanzata
Obiettivi: I sottostudi prevedono la raccolta di campioni biologi per ricerche future e per la ricerca genomica. Verranno utilizzati per aumentare le conoscenze e comprensione della biologia della malattia in studio e delle malattie correlate
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Male or female between 18 (or = age of majority in each jurisdiction if different than 18) and 80 years of age, inclusive
2) Prior diagnosis of T2DM with diagnostic modalities as per local guidelines. Must have hemoglobin A1c (HbA1c) > 6% within 30 days prior to Enrollment (Visit A) or be on active treatment for T2DM for at least 6 weeks prior to Enrollment (Visit A)
3) eGFRcr value calculated by central laboratory utilizing samples collected during Screening and prior to Enrollment (Visit A) of = 20 mL/min/1.73 m² to < 60 mL/min/1.73 m² with albuminuria as measured by UACR
4) Treatment with either an ACEi or ARB at the maximum labeled or tolerated dose deemed appropriate for the subject by the investigator and/or per local SOC for at least 6 weeks prior to Enrollment, with a stable dose for at least 2 weeks prior to Enrollment
5) Subjects already receiving SGLT-2 inhibitors must be on a stable dose at least 2 weeks prior to Enrollment
6) For females of childbearing potential (unless permanently sterile or post-menopausal, a negative serum pregnancy test at Screening
7) For male and female subjects of childbearing potential who engage in heterosexual intercourse, agreement to abstain or use protocol specified method(s) of contraception
8) Male subjects must refrain from sperm donation from the Screening visit through 30 days following the last dose of study drug
9) Female subjects must refrain from egg donation or harvest from the Screening visit through 30 days following the last dose of study drug
10) Subjects must refrain from blood product donation from the Screening visit through 30 days following the last dose of study drug
11) Mean systolic blood pressure (SBP) must be <160 mmHg and mean diastolic blood pressure (DBP) must be <100 mmHg taken at two timepoints at least five minutes apart within 30 days prior to Enrollment (Visit A)
12) Required baseline laboratory data within 30 days prior to Enrollment (Visit A)
13) Have either a normal 12-lead electrocardiogram (ECG) or ECG with abnormalities that are not considered to be clinically significant by the investigator within 30 days prior to Enrollment (Visit A)
14) In the judgement of the investigator, participation in the study offers an acceptable benefit to risk ratio, taking into consideration the subject's current DKD status, medical condition, and the potential benefits and risks of alternative
treatments for DKD
15) Willing and able to comply with scheduled visits, drug administration plan, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions
16) Willing and able to give informed consent prior to any study specific procedures being performed |
1) Soggetti di sesso maschile o femminile, di età compresa tra 18 anni (o = della maggiore età in ciascuna giurisdizione, se diversa da 18) e 80 anni, inclusi
2) Precedente diagnosi di diabete mellito di tipo 2 (T2DM) con modalità diagnostiche conformi alle linee guida locali. Il soggetto deve avere livelli di emoglobina A1c (HbA1c) >6% nei 30 giorni precedenti l’arruolamento (Visita A) o essere in trattamento
attivo per T2DM da almeno 6 settimane prima dell’arruolamento (Visita A)
3) Valore della velocità di filtrazione glomerulare stimata della creatinina (eGFRcr) calcolato dal laboratorio centrale utilizzando i campioni raccolti durante lo screening e prima dell’arruolamento (Visita A) compreso tra =20 ml/min/1,73 m² e <60 ml/min/1,73 m² con albuminuria misurata in base al rapporto albumina-creatinina nelle urine (UACR)
4) Trattamento con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEi) o bloccante del recettore dell’angiotensina (ARB) alla dose massima indicata in etichetta o tollerata che sia ritenuta appropriata per il soggetto dallo sperimentatore e/o
secondo lo standard di cura (SOC) locale per almeno 6 settimane prima dell’arruolamento, con dose stabile per almeno 2 settimane prima dell’arruolamento
5) I soggetti già trattati con inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT-2) devono assumere una dose stabile da almeno 2 settimane prima dell’arruolamento
6) Per le donne in età fertile (salvo se permanentemente sterili o in post-menopausa), test di gravidanza sul siero negativo allo screening
7) Per i soggetti in età fertile di entrambi i sessi che abbiano rapporti eterosessuali, consenso all’astinenza o all’uso del/i metodo/i contraccettivo/i specificato/i dal protocollo
8) I soggetti di sesso maschile devono astenersi dalla donazione di sperma dalla Visita di screening fino a 30 giorni dopo l’ultima dose di farmaco dello studio
9) I soggetti di sesso femminile devono astenersi dalla donazione o raccolta di ovuli dalla Visita di screening fino a 30 giorni dopo l’ultima dose di farmaco dello studio
10) I soggetti devono astenersi dalla donazione di emoderivati dalla Visita di screening fino a 30 giorni dopo l’ultima dose di farmaco dello studio
11) Pressione arteriosa sistolica (P.A.S.) media <160 mmHg e pressione arteriosa diastolica (P.A.D.) media <100 mmHg, misurata in corrispondenza di due punti temporali a distanza di almeno cinque minuti entro 30 giorni prima dell’arruolamento (Visita A)
12) Dati di laboratorio basali richiesti entro 30 giorni prima dell’arruolamento (Visita A)
13) Elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni nella norma o ECG con anomalie non considerate clinicamente significative dallo sperimentatore entro 30 giorni prima dell’arruolamento (Visita A)
14) A giudizio dello sperimentatore, la partecipazione allo studio offre un rapporto rischio-beneficio accettabile, tenuto conto dello stato attuale della DKD del soggetto, delle sue condizioni mediche e dei potenziali benefici e rischi di trattamenti
alternativi per la DKD
15) Volontà e capacità di rispettare il programma delle visite, il piano di somministrazione dei farmaci, gli esami di laboratorio, altre procedure previste dallo studio e le restrizioni dello studio
16) Volontà e capacità di fornire il consenso informato prima dell’esecuzione di qualsiasi procedura specifica dello studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) HbA1c > 12.0% within 30 days prior to Enrollment (Visit A)
2) In the investigator's opinion, a condition other than T2DM is the primary etiology of DKD
3) If < 30 years of age, any history of chronic insulin therapy or diabetic ketoacidosis
4) Body mass index (BMI) > 50 kg/m2 at Enrollment (Visit A)
5) UACR > 5000 mg/g on any measurement during Screening
6) ESRD (i.e., peritoneal dialysis, hemodialysis, or history of kidney transplantation)
7) Anticipated progression to ESRD (need for dialysis or receipt of kidney transplant) within 3 months after Enrollment (Visit A)
8) Unstable CV disease as defined by any of the following:
a) Myocardial infarction (MI), coronary artery bypass graft surgery, or coronary angioplasty within 3 months prior to Enrollment (Visit A)
b) Transient ischemic attack or cerebrovascular accident within 3 months prior to Enrollment (Visit A)
c) Hospitalization for heart failure within 3 months prior to Enrollment (Visit A)
d) New York Heart Association (NYHA) Class IV congestive heart failure
9) Diagnostic or interventional procedure that requires intravenous contrast agent within 30 days prior to Enrollment (Visit A) and/or planned during the study Run-in period
10) History of a malignancy with the following exceptions:
a) Carcinoma in situ of the cervix
b) Basal or squamous cell cancer or other localized non-melanoma skin cancer that has been adequately treated and has not recurred for at least 1 year prior to Enrollment (Visit A)
11) Pregnant or lactating females or planning to become pregnant or breastfeed during the study
12) Concurrent use of a mineralocorticoid receptor antagonist (MRA) or direct renin inhibitor (DRI) in combination with an ACEi or ARB for at least 2 weeks prior to Enrollment
13) Requiring chronic administration of prohibited medications as per protocol
14) Participation in another investigational study within 1 month or within 5 half-lives of the prior investigational agent (whichever is longer) prior to Enrollment (Visit A)
15) Concurrent participation in another therapeutic clinical study
16) Prior participation in any clinical trial of SEL
17) Known hypersensitivity to the study drug (SEL/placebo), the metabolites, or formulation excipients
18) Prior or ongoing clinically significant illness, medical condition, surgical history, physical finding, ECG finding, or laboratory abnormality that, in the investigator's opinion, could adversely affect the safety of the subject or impair the
assessment of study results
19) Presence of any condition that could, in the opinion of the investigator, compromise the subject's ability to participate in the study, such as history of substance abuse, alcoholism, or a psychiatric condition |
1) HbA1c >12,0% entro 30 giorni prima dell’arruolamento (Visita A)
2) A giudizio dello sperimentatore, l’eziologia primaria della DKD è una condizione diversa da T2DM
3) Per i soggetti di età <30 anni, qualsiasi anamnesi di terapia insulinica cronica o chetoacidosi diabetica
4) Indice di massa corporea (IMC) >50 kg/m² all’arruolamento (Visita A)
5) UACR >5000 mg/g in qualsiasi misurazione eseguita durante lo screening
6) Malattia renale in stadio terminale (ESRD; ovvero, dialisi peritoneale, emodialisi o anamnesi di trapianto renale)
7) Prevedibile progressione a ESRD (necessità di dialisi o trapianto renale) entro 3 mesi dopo l’arruolamento (Visita A)
8) Malattia cardiovascolare (CV) instabile, come definita da uno qualsiasi dei seguenti:
a) Infarto miocardico (IM), intervento di innesto di bypass aorto-coronarico o angioplastica coronarica entro 3 mesi prima dell’arruolamento (Visita A)
b) Attacco ischemico transitorio o ictus cerebrovascolare entro 3 mesi prima dell’arruolamento (Visita A)
c) Ricovero per insufficienza cardiaca entro 3 mesi prima dell’arruolamento (Visita A)
d) Insufficienza cardiaca congestizia in classe IV secondo la New York Heart Association (NYHA)
9) Procedura diagnostica o interventistica che richiede un agente di contrasto per via endovenosa entro 30 giorni prima dell’arruolamento (Visita A) e/o prevista durante il periodo di run-in dello studio
10) Anamnesi di tumore maligno, con le seguenti eccezioni:
a) Carcinoma in situ della cervice
b) Tumore basocellulare o squamocellulare o altro tumore cutaneo localizzato diverso dal melanoma che sia stato adeguatamente trattato e non abbia presentato recidive per almeno 1 anno prima dell’arruolamento (Visita A)
11) Donne in stato di gravidanza o allattamento o che prevedono di rimanere incinte o allattare durante lo studio
12) Uso concomitante di un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi (MRA) o inibitore diretto della renina (DRI) in combinazione con un ACEi o ARB da almeno 2 settimane prima dell’arruolamento
13) Necessità di somministrazione cronica di farmaci proibiti come da protocollo
14) Partecipazione a un altro studio sperimentale entro 1 mese o entro 5 emivite dell’agente sperimentale precedente (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima dell’
arruolamento (Visita A)
15) Partecipazione concomitante a un altro studio clinico di natura terapeutica
16) Precedente partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica su SEL
17) Ipersensibilità nota al farmaco dello studio (SEL/placebo), ai metaboliti o agli eccipienti contenuti nella formulazione
18) Malattia clinicamente significativa pregressa o in corso, condizione medica, anamnesi chirurgica, reperto obiettivo, risultato ECG o anomalia di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe influire negativamente sulla sicurezza del
soggetto o compromettere la valutazione dei risultati dello studio
19) Presenza di qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere la capacità del soggetto di partecipare allo studio, per es. anamnesi di abuso di sostanze, alcolismo o malattia psichiatrica |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint of this study is:
• Clinical Endpoint: Time from randomization to the first occurrence of any of the following adjudicated events:
- Confirmed = or > 40% decline in eGFRcys from baseline, or
- Kidney failure (dialysis for at least 90 days, kidney transplantation, or confirmed decrease in eGFRcys to < 15 mL/min/1.73 m2 for subjects without dialysis or kidney transplantation), or
- Death due to kidney disease |
L’endpoint primario di efficacia di questo studio è:
• Endpoint clinico: tempo dalla randomizzazione alla prima occorrenza di uno qualsiasi dei seguenti eventi validati:
- declino confermato nella velocità di filtrazione glomerulare stimata della cistatina C (eGFRcys) =40% rispetto al basale, oppure
- insufficienza renale (dialisi da almeno 90 giorni, trapianto renale o riduzione confermata nell’eGFRcys a valori <15 ml/min/1,73 m² per i soggetti non sottoposti a dialisi o trapianto renale), oppure
- decesso per nefropatia |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| for Clinical endpoint: The final analysis of this clinical endpoint will be conducted at the global study end date when at least 861 events for the global primary clinical endpoint have been observed in the ITT Analysis Set. |
Per l’endpoint clinico: l’analisi finale di questo endpoint clinico sarà condotta alla data di completamento dello studio a livello globale, quando saranno stati osservati almeno 861 eventi per l’endpoint clinico primario globale nella serie di
analisi intent to treat (ITT). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Time from randomization to adjudicated CV death or hospitalization for heart failure
- Time from randomization to the first occurrence of an adjudicated event in the CV composite endpoint (includes CV death, non-fatal MI, non-fatal stroke, or hospitalization for heart failure)
- Time from randomization to adjudicated CV death
- Time from randomization to adjudicated atrial fibrillation
-Time from randomization to adjudicated CV death or adjudicated kidney failure (dialysis for at least 90 days, kidney transplantation, or confirmed decrease in eGFRcys to < 15 mL/min/1.73 m2 for subjects without dialysis or kidney
transplantation)
-Time from randomization to adjudicated all-cause death (death occurring during the study from any cause) or adjudicated kidney failure (dialysis for at least 90 days, kidney transplantation, or confirmed decrease in eGFRcys to < 15 mL/min/1.73 m2 for subjects without dialysis or kidney transplantation); - Tempo dalla randomizzazione all’evento validato di decesso per cause CV o ricovero per insufficienza cardiaca
- Tempo dalla randomizzazione alla prima occorrenza di un evento validato nell’endpoint CV composito (comprendente decesso per cause CV, IM non fatale, ictus non fatale o ricovero per insufficienza cardiaca)
- Tempo dalla randomizzazione all’evento validato di decesso per cause CV
- Tempo dalla randomizzazione all’insorgenza di fibrillazione atriale validata
- Tempo dalla randomizzazione all’evento validato di decesso per cause CV o di insufficienza renale (dialisi da almeno 90 giorni, trapianto renale o riduzione confermata nell’eGFRcys a valori <15 ml/min/1,73 m² per i soggetti non sottoposti a
dialisi o trapianto renale)
- Tempo dalla randomizzazione all’evento validato di decesso per tutte le cause (decesso che si verifichi nel corso dello studio per qualsiasi causa) o di insufficienza renale (dialisi da almeno 90 giorni, trapianto renale o riduzione
confermata nell’eGFRcys a valori <15 ml/min/1,73 m² per i soggetti non sottoposti a dialisi o trapianto renale) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| If significance is reached for primary analysis of the EU primary clinical endpoint, the key secondary endpoints will be evaluated sequentially at a 0.049 |
| Se si raggiunge la significatività per l’analisi primaria dell’endpoint clinico primario nell’UE, gli endpoint secondari principali saranno valutati in modo sequenziale a uno 0,049 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 21 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 228 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Czechia |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Hong Kong |
| Hungary |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Lithuania |
| Malaysia |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Peru |
| Philippines |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| This is an event-driven study. The global study end date is defined asonce the target of at least 861 adjudicated events in the global primary clinical endpoint have occurred and/or all subjects on study have completed end of study assessments and the 30 Day EOS Safety Follow-up visit. |
Questo è uno studio guidato dagli eventi. La data di conclusione dello studio globale corrisponde al momento in cui viene raggiunto il numero target di almeno 861 eventi validati nell’endpoint clinico primario globale e/o tutti i soggetti nello studio
hanno completato le valutazioni di fine studio e la visita di follow-up di sicurezza EOS a 30 giorni. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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