| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) |
| Spinocelulární karcinom hlavy a krku |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Head and neck cancer |
| Rakovina hlavy a krku |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060121 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of head and neck |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1(Phase IIa):
To assess dose-limiting toxicities (DLTs), and to determine the optimal dose in order to establish the recommended Phase IIb (RPIIb) dose for the combination of NC-6004 plus pembrolizumab.
Part 2 (Phase IIb):
To compare progression-free survival (PFS) between NC-6004 plus pembrolizumab and pembrolizumab alone. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the safety and tolerability of NC-6004 when combined with pembrolizumab.
To compare OS between NC-6004 plus pembrolizumab and pembrolizumab alone.
To compare tumor response between NC-6004 plus pembrolizumab and pembrolizumab alone. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Be willing and able to provide written informed consent for the trial.
2. Males or females aged ≥18 years at screening.
3. Have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status of 0 or 1
4. Have histologically- or cytologically-confirmed HNSCC.
5. Have recurrent disease not amenable to curative treatment with local or systemic therapy, or metastatic (disseminated) HNSCC of the oral cavity, oropharynx, hypopharynx, or larynx that is considered incurable by local therapies
6. Must have received ≥ 150mg/m2 of a total dose of cisplatin or 2 cycles of carboplatin AUC5 (maximum carboplatin dose per cycle 750mg)
7. Prior platinum failure as defined by
a. Disease progression confirmed by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) scans using RECIST 1.1 criteria at any time during or after treatment with a platinum agent or a platinum-containing regimen for recurrent/metastatic disease
b. Recurrence/progression confirmed by CT or MRI imaging scans using RECIST 1.1 criteria < 6 months of prior modal therapy using a platinum agent or a platinum-containing regimen for locally advanced setting,
c. Recurrence/progression ≥ 6 months of prior modal therapy in locally advanced HNSCC can be accepted only if subjects have received a further platinum containing regimen for recurrent and metastatic stage of disease and have progressed during or after this regimen.
8. Have a life expectancy of > 3 months
9. Have radiographically measurable disease based on RECIST 1.1
10. Have adequate bone marrow reserve, defined as:
a. Absolute neutrophil count ≥ 1.5 × 109/L,
b. Platelet count ≥ 100 × 109/L, and
c. Hemoglobin ≥ 10 g/dL (transfusion is allowed to achieve ≥ 10 g/dL)
11. Have adequate liver function, defined as
a. Total serum bilirubin ≤ 1.5 × the upper limit of normal (ULN),
b. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 2.0 × ULN or < 5.0 × ULN in case of documented hepatic metastasis
c. Serum albumin ≥ 3.5 g/dL
12. Have prothrombin time within normal limits
13. Have adequate renal function, using the Cockcroft method: Glomerular filtration rate ≥ 60 mL/min
14. Have results from central laboratory testing of HPV (defined as p16 IHC testing using CINtec p16 Histology assay and a 70% cutoff point)
15. Have provided tissue for PD-L1 biomarker analysis from a newly obtained core, excisional biopsy or an archived specimen. Repeat samples may be required if adequate tissue is not provided or for indeterminate results.
Note: If emerging data indicate a high concordance in PD-L1 expression scores between newly obtained and archival samples, archived samples may be acceptable.
16. Female subjects of childbearing potential should have a negative serum pregnancy test within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication. A urine test can be considered if a serum test is not appropriate.
17. Female subjects of childbearing potential must be willing to use 2 methods of birth control or abstain from heterosexual activity for the course of the study through 120 days after the last dose of study therapy according to local standard of care
Note: Abstinence is acceptable if this is the established and preferred contraception for the subject
18. Male subjects must agree to use an adequate method of contraception starting with the first dose of study therapy through 120 days after the last dose of study therapy according to local standard of care
Note: Abstinence is acceptable if this is the established and preferred contraception for the subject |
Aby mohl být subjekt zařazen do studie, musí splňovat bez výjimky všechna níže uvedená kritéria:
1. Musí být ochoten a schopen poskytnout informovaný souhlas se zařazením do studie.
2. Musí být muž nebo žena v den počátečního vyšetření před zařazením do studie ve věku 18 let nebo starší.
3. Musí být ve stavu 0 nebo 1 podle Východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG).
4. Musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený HNSCC.
5. Musí trpět opakovanou chorobou neléčitelnou lokální ani systémovou terapií nebo metastázujícím (šířícím se) HNSCC dutiny ústní, ústní části hltanu, hypofaryngeálním nebo laryngeálním HNSCC, který je považován za neléčitelný lokálními terapiemi
6. Musí být po léčbě dávkou celkem ≥ 150mg/m2 cisplatiny nebo po 2 cyklech léčby karboplatinou AUC5 (s maximální dávkou karboplatiny na jeden cyklus 750mg)
7. Musí být po předchozím selhání léčby platinou definovaném jako
a. Progrese choroby potvrzená počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI) s použitím kritérií RECIST 1.1 kdykoliv během nebo po ukončení léčby platinovým přípravkem nebo kombinací zahrnující přípravek obsahující platinu pro opakovaný výskyt nebo metastázující fázi choroby.
b. Opakovaný výskyt nebo progrese choroby potvrzené CT nebo MRI snímky s použitím kritérií RECIST 1.1 po < 6 měsících od předchozí modální léčby platinovým přípravkem nebo kombinací zahrnující přípravek obsahující platinu pro lokální výskyt choroby.
c. Opakovaný výskyt nebo progrese choroby po 6 nebo více měsících od předchozí modální terapie lokálního výskytu HNSCC mohou být vyhodnoceny jako známka způsobilosti pro zařazení pouze tehdy, pokud subjekty užívaly další cyklus kombinační léčby s platinou pro opakovanou nebo metastázující chorobu a progrese nastala během nebo po ukončení této léčby.
8. Musí mít předpoklad přežití > 3 měsíce.
9. Musí mít podle RECIST 1.1 radiologicky měřitelnou chorobu.
10. Musí mít dostatečnou rezervu kostní dřeně definovanou jako:
a. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l,
b. Počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l, a
c. Hemoglobin ≥ 10 g/dl (je povolena transfuze pro dosažení ≥ 10 g/dl)
11. Musí prokazovat dostatečnou jaterní funkci definovanou jako
a. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN),
b. Hodnota alanin aminotransferázy (ALT) a aspartát aminotransferázy (AST) < 2,0 × ULN nebo < 5,0 × ULN v případě dokumentovaných jaterních metastáz
c. Sérový albumin ≥ 3,5 g/dl
12. Musí mít normální protrombinový čas.
13. Musí mít odpovídající funkci ledvin podle Cockcrofty metody: Rychlost glomerulární filtrace ≥ 60 ml/min.
14. Musí mít výsledky testování HPV centrální laboratoří (definované jako test p16 IHC s histologickou testovací sadou CINtec p16 a se 70% cutoff).
15. Musí poskytnout tkáň pro analýzu biomarkeru PD-L1 z nově získaného jádra, bioptické excize nebo z archivovaného vzorku. Pokud pro jednoznačný výsledek nebude tkáně dostatek, musí být odebrány dodatečné vzorky
Poznámka: Archivní vzorky mohou být použity pouze tehdy, pokud se prokáže vysoká míra shody mezi nově odebranými a archivovanými vzorky v hodnocení exprese PD-L1.
16. Ženy v plodném věku musí mít negativní těhotenský test krevního séra provedený během 72 hodin před podáním první dávky zkoušeného přípravku. Pokud není vhodné provést test séra, lze uvážit použití těhotenského testu z moče.
17. Ženy v plodném věku musí být ochotny užívat během studie a po dobu 120 dní od podání poslední dávky zkoušeného přípravku souběžně 2 antikoncepční metody podle místního standartu péče nebo se po stejnou dobu zdržet heterosexuálního styku
Poznámka: Sexuální abstinence je přijatelná, pokud se u daného subjektu jedná o zavedenou a preferovanou antikoncepční metodu
18. Muži musí být ochotni užívat během studie a po dobu 120 dní od podání poslední dávky zkoušeného přípravku vhodnou antikoncepční metodu podle místního standartu péče
Poznámka: Sexuální abstinence je přijatelná, pokud se u daného subjektu jedná o zavedenou a preferovanou antikoncepční metodu
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects with carcinoma of the nasopharynx, squamous cell carcinoma of unknown primary origination, squamous cell carcinoma that originates from the skin and salivary gland or paranasal sinus, non-squamous histologies.
2. Have disease that is suitable for locoregional treatment administered with curative intent or refuses curative intent.
3. Have more than 15% body weight loss due to the underlying condition in the last 3 months from signing of informed consent in Part 1 of the study and from randomization in to Part 2.
4. Are currently participating in or have participated in a study of an investigational agent or are using an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of trial treatment.
5. Have entered the follow-up phase of an investigational study may participate as long as it has been 4 weeks since the last dose of trial treatment the previous investigational agent or device
6. Were previously treated with 3 or more lines of systemic therapies administered for recurrent and/or metastatic disease.
7. Were diagnosed and/or treated additional malignancy within 5 years of randomization, with the exception of curatively-treated basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, and/or curatively-resected in situ cervical and/or breast carcinoma
8. Have a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of trial treatment.
9. Subjects with a condition requiring systematic treatment with corticosteroids (> 10mg daily prednisone equivalents) within 14 days prior to the first dose of study treatment.
10. Have had prior anti-cancer treatment or radiation therapy within 4 weeks prior to study Day 1 or who have not recovered (i.e., ≤ Grade 1 or at baseline) from AEs due to previously administered treatment more than 4 weeks earlier (i.e., monoclonal antibody [mAb], cetuximab, or any other cytotoxic drugs). (Subjects with ≤ Grade 2 alopecia are an exception to this criterion and may qualify for the study.)
11. Had a prior allogenic organ or tissue transplant
12. Have known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they are stable (without evidence of progression by imaging for at least 4 weeks prior to the first dose of trial treatment and any neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not using steroids for at least 7 days prior to trial treatment. This exception does not include carcinomatous meningitis which is excluded regardless of clinical stability.
13. Have peripheral sensory neuropathies (including hearing loss) and motor neuropathies >/= grade 2, in the opinion of the investigator.
14. Have uncontrolled hypertension, defined as systolic blood pressure >180 mmHg and/or diastolic blood pressure >130 mmHg under resting conditions.
15. Have experienced any of the following within the 6-month period prior to screening: unstable angina pectoris, cerebrovascular accident, transient ischemic attack, uncontrolled congestive heart failure (New York Heart Association > class II) cardiac failure with known ejection fraction less than 40%, or cardiac arrhythmia (subjects with well-controlled cardiac arrhythmia on stable doses of medication are permitted).
16. Have an active autoimmune disease requiring systemic treatment within the past 3 months or a documented history of clinically severe autoimmune disease, or a syndrome that requires systemic steroids or immunosuppressive agents. Subjects with vitiligo diabetes Type I, or resolved childhood asthma/atopy would be an exception to this rule. Subjects who require intermittent use of bronchodilators, inhaled steroids, or local steroid injections would not be excluded from the study. Subjects with hypothyroidism that is stable on hormone replacement or Sjøgren’s syndrome will not be excluded from the study.
17. Have active, non-infectious pneumonitis or prior pneumonitis requiring systemic corticosteroid therapy or an interstitial disease
18. Have hypersensitivity to the active substances (of either NC-6004 or pembrolizumab) or any of the excipients (e.g. L-histidine, polysorbate 80) or have a history of allergic reaction to prior platinum therapy
19. Have a history of severe hypersensitivity to another monoclonal antibody
20. Have an active infection requiring systemic therapy.
For other exclusion criteria, please refer to the protocol. |
1. Subjekty s karcinomem nosohltanu, dlaždicového epitelu neznámého primárního původu, karcinomem dlaždicového epitelu původem z kůže a slinných žláz nebo dutiny nosní, nebo nedlaždicových histologií.
2. Subjekty s chorobou vhodnou pro lokálně-regionální léčbu podávanou s úmyslem úplného vyléčení nebo vylučující úplné vyléčení.
3. Subjekty s víc než 15% úbytkem tělesné hmotnosti z důvodu základního onemocnění během posledních 3 měsíců od podpisu informovaného souhlasu pro část 1 studie a od randomizace pro část 2.
4. Subjekty aktuálně se účastnící nebo které se nedávno zúčastnily studie jiného zkoušeného přípravku nebo tento přípravek užily méně než 4 týdny před prvním podáním zkoušeného přípravku podle naší studie.
5. Subjekty ve sledovací fázi studie jiného zkoušeného přípravku se mohou naší studie zúčastnit, pokud poslední dávku předchozího zkoušeného přípravku užily alespoň před 4 týdny.
6. Subjekty dříve léčené 3 nebo více liniemi systémové terapie podávanými pro opakovaný výskyt choroby nebo pro metastázující chorobu.
7. Subjekty s diagnostikovanou nebo léčenou další maligní nádorovou chorobou během posledních 5 let před randomizací, s výjimkou vyléčeného karcinomu bazálních nebo dlaždicových buněk kůže anebo úspěšné resekce karcinomu krku nebo prsu in situ.
8. Subjekty s diagnózou imunitní nedostatečnosti nebo užívající systémové steroidy nebo jinou formu imunosupresivní terapie během posledních 7 dní před podáním první dávky zkoušeného přípravku.
9. Subjekty ve stavu vyžadujícím systémovou léčbu kortikosteroidy (v dávce ekvivalentní > 10mg prednisonu denně) podávanou během posledních 14 dní před podáním první dávky zkoušeného přípravku.
10. Subjekty užívající protirakovinnou léčbu nebo docházející na radioterapii během posledních 4 týdnů před prvním dnem studie, nebo které se dosud nezotavily z nežádoucích účinků předchozí léčby (tj. mající výchozí stupeň nebo stupeň 1 nežádoucích účinků) podávané před více než 4 týdny (tj. léčby monoklonálními protilátkami [mAb], cetuximabem nebo jiným cytotoxickým lékem). (Výjimkou z tohoto kritéria jsou subjekty s alopécií stupně ≤ 2, které mohou být do studie zařazeny.)
11. Subjekty s alogenním orgánovým nebo tkáňovým transplantátem.
12. Subjekty se známými metastázami do centrálního nervového systému (CNS) nebo karcinomatózní meningitidou. Subjekty s dříve léčenými metastázami do mozku mohou být zařazeny, pokud je jejich stav stabilizovaný (bez průkazu progrese zobrazovacími metodami po dobu alespoň 4 týdnů před podáním první dávky zkoušeného přípravku a s návratem neurologických příznaků do výchozího stavu), neprokazují nové nebo zvětšující se mozkové metastázy a před zkoušenou léčbou neužily alespoň 7 dní steroidy. Tato výjimka se netýká karcinomatózní meningitidy, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
13. Subjekty s periferními senzorickými neuropatiemi (včetně ztráty sluchu) a motorickými neuropatiemi stupně ≥ 2, podle názoru zkoušejícího lékaře.
14. Subjekty s nezvládnutou hypertenzí definovanou systolickým tlakem >180 mmHg anebo diastolickým tlakem >130 mmHg v klidovém stavu.
15. Subjekty s kterýmkoliv z následujících stavů v období posledních 6 měsíců před výchozím vyšetřením před zařazením do studie: nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda, přechodná ischemická ataka, nezvládnuté městnavé srdeční selhání (třídy > II podle New yorské kardiologické asociace), srdeční selhání se známou ejekční frakcí nižší než 40%, nebo srdeční arytmie (přípustné je zařazení subjektů se srdeční arytmií úspěšně zvládanou stabilizovanými dávkami léků).
16. Subjekty s aktivní autoimunitní chorobou vyžadující systémovou léčbu v průběhu posledních 3 měsíců nebo dokumentovanou anamnézou klinicky závažné autoimunitní choroby nebo syndromu vyžadujících léčbu systémovými steroidy nebo imunosupresivy. Výjimkou z tohoto pravidla mohou být subjekty s vitiligo diabetem typu I nebo vyléčeným dětským astmatem/atopií. Subjekty vyžadující občasné užití bronchodilatátorů, inhalace steroidů, nebo lokální aplikaci injekce steroidů nemusí být z této studie vyloučeny. Dále mohou být zařazeny subjekty s hypothyroidismem, který je stabilizovaný hormonální náhradou, nebo se Sjøgrenovým syndromem.
17. Subjekty s aktivní neinfekční pneumonitidou nebo dřívější pneumonitidou vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy nebo s intersticiální chorobou.
18. Subjekty s přecitlivělostí na účinnou látku (buď přípravku NC-6004 nebo pembrolizumabu) nebo kteroukoliv pomocnou látku (např. L-histidin, polysorbát 80) nebo s anamnézou alergické reakce na předchozí léčbu přípravkem obsahujícím platinu.
19. Subjekty s anamnézou závažné přecitlivělosti na jinou monoklonální protilátku.
20. Subjekty s aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu.
Další vyzařovací kritéria jsou v protokolu |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- To establish the RPIIb dose.
- To determine the PFS by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) in eligible subjects after treatment with NC-6004 plus pembrolizumab and pembrolizumab alone. |
• Stanovení dávky pro fázi RPIIb
• Určení PFS podle Kritérií hodnocení odpovědi pro solidní tumory verze 1.1 (RECIST 1.1) u způsobilých subjektů po léčbě kombinací NC-6004 plus pembrolizumab a samotným pembrolizumabem |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| RP2D will be determined in March 2020 PFS in PIIb portion will be available in March 2022. |
| RP2D bude známa v březnu 2020. PFS ve fázi PIIb bude dostupná v březnu 2022 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Overall response rate (ORR)
• Complete response (CR)/ Partial response (PR)
• Stable disease (SD)
• Duration of response (DOR)
• Time to response (TTR)
Pharmacokinetics endpoints in phase IIa
|
• Celkový počet odpovědí na léčbu (ORR)
• Poměr počtu úplných odpovědí (CR) k počtu částečných odpovědí (PR)
• Stabilizace choroby (SD)
• Doba trvání odpovědi (DOR)
• Doba do odpovědi na léčbu (TTR)
Farmakokinetické cíle pro fázi IIa
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
ORR will be assessed by performing study imaging every 6 weeks after the first dose of study treatment.
Safety data as well as PK data of PIIa portion will be available in March 2019. OS or other efficacy data of PIIb will be available in March 2022. |
ORR bude stanoveno na základě zobrazovacích metod každých 6 týdnů od první dávky studijní léčby
Bezpečnostní data a PK data ve fázi IIa budou dostupná v březnu 2019. Celkové přežití (OS) a další účinnostní data ve fázi IIb budou dostupná v březnu 2022 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| Hungary |
| Poland |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as 12 months following the start of treatment for the last subject in the study. A follow-up period for overall survival (OS) will continue for all remaining subjects for an additional 12 months. |
| Konec studie je definován jako 12 měsíců po začátku léčby poslední subjektu ve studii. Následné sledování celkového přežití (OS) bude pokračovat pro všechny subjekty dalších 12 měsíců |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
