| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced non-small-cell lung cancer |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced non-small-cell lung cancer |
| Tumore al polmone non a piccole cellule di stadio avanzato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025055 |
| E.1.2 | Term | Lung cancer non-small cell stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025055 |
| E.1.2 | Term | Lung cancer non-small cell stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess whether the combination of atezolizumab and bevacizumab improves overall survival (OS) over atezolizumab as single agent in untreated PD-L1 high metastatic NSCLC. |
| Valutare se la combinazione di atezolizumab e bevacizumab aumenti la sopravvivenza globale (OS) rispetto all’atezolizumab in monoterapia in pazienti con elevata espressione di PD-L1 e con NSCLC metastatico non trattato. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate response rate (RR), progression free survival (PFS) and safety profile of the combination versus the single agent.
To evaluate whether the combination of atezolizumab and bevacizumab improves overall survival (OS) over single agent atezolizumab according to presence of bone and/or hepatic metastases, considering their potential predictive value. |
Valutare il tasso di risposta (RR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il profilo di sicurezza della combinazione rispetto alla monoterapia.
Valutare se la combinazione di atezolizumab e bevacizumab aumenti la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla monoterapia conatezolizumab in caso di presenza di metastasi ossee e / o epatiche, considerando il loro potenziale valore predittivo |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Histologically confirmed diagnosis of stage IV non-squamous NSCLC with no evidence of EGFR sensitizing mutations or ALK or ROS1 rearrangements.
2) Availability of tumor tissue.
3) 3) Evidence of high levels of PD-L1 expression evaluated with immunohistochemistry (=50% by 22C3 or SP263 or TC/IC 3 scoring by SP 142) .
4) No previous chemotherapy. Patients who have received prior neo-adjuvant, adjuvant chemotherapy, radiotherapy or chemoradiotherapy with curative intent for non-metastatic disease must have experienced a treatment-free interval of at least 6 months from randomization since the last dose of chemotherapy and/or radiotherapy.
5) ECOG performance status 0-1.
6) Life expectancy > 3 months
7) Age =18 years.
8) Measurable disease, as defined by RECIST v1.1.
9) Adequate hematologic and organ function, defined by the following laboratory results obtained within 28 days prior to randomization:
o ANC = 1500 cells/µL without granulocyte colony-stimulating factor support
o Platelet count = 100,000/µL without transfusion
o Hemoglobin = 9.0 g/dL
Patients may be transfused to meet this criterion
o AST, ALT, and alkaline phosphatase = 2.5 × ULN, with the following exceptions:
¿ Patients with documented liver metastases: AST and/or ALT = 5 × ULN
¿ Patients with documented liver or bone metastases: alkaline phosphatase = 5 × ULN.
o Serum bilirubin = 1.25 × ULN
o Patients with known Gilbert disease who have serum bilirubin level = 3 mg/dL may be enrolled
o Calculated creatinine clearance (CRCL) = 45 mL/min or calculated CRCL must be = 60 mL/min
10) Patient compliance to trial procedures.
11) Written informed consent. |
1) Diagnosi istologica confermata di NSCLC non squamoso di stadio IV senza evidenza di mutazioni attivanti EGFR o riarrangiamenti di ALK o ROS1.
2) Disponibilità di campione di tessuto tumorale.
3) Evidenza di elevata espressione di PD-L1 rilevata con immunoistochimica (=50% con 22C3 o SP263 o TC/IC 3 scoring con SP 142) .
4) Nessun precedente trattamento chemioterapico.
I pazienti che hanno ricevuto, precedente chemioterapia neoadiuvante, adiuvante, radioterapia o chemioradioterapia con intento curativo per la malattia non metastatica,
deve aver avuto un intervallo libero da trattamento di almeno 6 mesi dalla randomizzazione dall'ultima dose di chemioterapia e / o radioterapia.
5) Performance status 0-1 (ECOG)
6) Aspettativa di vita > 3 mesi
7) Età =18 anni.
8) Malattia misurabile in accordo ai criteri RECIST versione 1.1
9) Adeguata funzionalità ematologica e d’organo adeguata, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 28 giorni prima della randomizzazione
o ANC = 1500 cell/ µL in assenza di supporto del fattore stimolante la colonia di granulociti
o Conta piastrinica = 100,000/µL senza trasfusione
o Emoglobina = 9.0 g/dL
I pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio:
o AST, ALT, e fosfatasi alcalina = 2.5 × ULN, con le seguenti eccezioni:
i. Pazienti con documentate metastasi epatiche: AST e/o ALT = 5 × ULN
ii. Pazienti con documentate metastasi epatiche e osee: fosfatasi alcalina = 5 × ULN.
o Bilirubina sierica = 1.25 × ULN
o Pazienti con accertata sindrome di Gilbert che hanno livelli di bilirubina sierica = 3 mg/dL possono essere arruolati
o Clearance della creatinina (CRCL) = 45 mL/min o CRCL calcolata deve essere = 60 mL/min
10) Aderenza del paziente alle procedure di studio.
11) Consenso informato scritto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. No tumor tissue available.
2. PD-L1 expression < 50 % or PD-L1 expression unknown or not assessable
3. Patient positive for EGFR mutations or ALK or ROS1 rearrangements.
4. Patients with squamous histology or with specific contraindication to bevacizumab therapy.
5. Previously treated with chemotherapy
6. Concomitant radiotherapy or chemotherapy.
7. Previous therapy with any checkpoint inhibitor.
8. Pregnancy or lactating women who are pregnant, lactating, or intending to become pregnant during the study.
9. Symptomatic brain metastases
10. Spinal cord compression not definitively treated with surgery and/or radiation or previously diagnosed and treated spinal cord compression
11. Leptomeningeal disease.
12. Uncontrolled pleural effusion, pericardial effusion, or ascites requiring recurrent drainage procedures
13. Uncontrolled or symptomatic hypercalcemia
14. Malignancies other than NSCLC within 5 years prior to randomization
15. History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
16. Known hypersensitivity or allergy to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells
17. History of autoimmune disease
18. History of idiopathic pulmonary fibrosis, organizing pneumonia, drug-induced pneumonitis, idiopathic pneumonitis, or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan.
19. Positive test for HIV
20. Patients with active hepatitis B or hepatitis C.
21. Active tuberculosis
22. Severe infections within 4 weeks prior to randomization
23. Significant cardiovascular disease
24. Major surgical procedure other than for diagnosis within 28 days prior to randomization
25. Prior allogeneic bone marrow transplantation or solid organ transplant
26. Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks before randomization
27. metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease
28. Any approved anti-cancer therapy, including chemotherapy, or hormonal therapy within 3 weeks prior to initiation of study treatment
29. Treatment with any other investigational agent or participation in another clinical trial with therapeutic intent within 28 days prior to randomization
30. Prior treatment with CD137 agonists or immune checkpoint blockade therapies, anti-PD-1, and anti-PD-L1 therapeutic antibodies
31. Treatment with systemic immunostimulatory agents
32. Treatment with systemic immunosuppressive medications
33. Patients who have received acute, low-dose, systemic immunosuppressant medications
34. The use of steroids are permitted only as inhaled corticosteroids for chronic obstructive pulmonary disease, mineralocorticoids (e.g., fludrocortisone) for patients with orthostatic hypotension, low-dose supplemental corticosteroids for adrenocortical insufficiencyand corticosteroids for CT pre treatment.
35. Inadequately controlled hypertension
36. Prior history of hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy
37. Significant vascular disease
38. History of hemoptysis (= one-half teaspoon of bright red blood per episode) within 1 month prior to randomization;
39. Current or recent use of aspirin or treatment with dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel, and clostazol
40. Current use of full-dose oral or parenteral anticoagulants or thrombolytic agents for therapeutic purposes that has not been stable for > 2 weeks prior to randomization
41. Prophylactic anticoagulation for the patency of venous access devices is allowed
42. Prophylactic use of low-molecular-weight heparin
43. Core biopsy or other minor surgical procedure, excluding placement of a vascular access device,
44. History of abdominal or tracheosphageal fistula or gastrointestinal perforation
45. Serious, non-healing wound, active ulcer, or untreated bone fracture
46. Proteinuria
47. Known sensitivity to any component of bevacizumab |
1. Tessuto tumorale non disponibile.
2. Espressione di PD-L1 TPS < 50 % o sconosciuta o non valutabile
3. Pazienti positive alle mutazioni EGFR o riarrangiamenti di ALK or ROS1.
4. Pazienti con istologia squamosa o che abbiano controindicazioni specifiche verso il bevacizumab.
5. Precedente chemioterapia.
6. Concomitante radioterapia o chemioterapia.
7. Precedente terapia con qualsiasi inibitore di checkpoint.
8. Donne in gravidanza o in allattamento
9. Metastasi cerebrali sintomatiche;
10. Compressione del midollo spinale non trattata
11. Meningite neoplastica.
12. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite
13. Ipercalcemia incontrollata o sintomatica
14. Tumori maligni diversi da NSCLC nei 5 anni precedenti
15. Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine di fusione
16. Ipersensibilità nota o allergia ai biofarmaceutici prodotti in cellule di ovaio di criceto cinese
17. malattie autoimmuni
18. fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata,polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva evidenziata durante lo screening dalla TC del torace.
19. Positività all'HIV
20. Pazienti con epatite B attiva o C.
21. Tubercolosi attiva
22. Infezioni gravi
23. Malattie cardiovascolari significative
24. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima della randomizzazione
25. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o di altri organi solidi.
26. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato
27. disfunzioni metaboliche, sospetto di una malattia o di una condizione che renda controindicato l'uso di un farmaco sperimentale
28. Terapia anticancro approvata
29. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o la partecipazione a un altro studio clinico con intento terapeutico entro 28 giorni prima della randomizzazione
30. Precedente trattamento con agonisti CD137 o con inibitori del checkpoint immunitario, o con anticorpi anti-PD-1 e anti-PD-L1.
31. Trattamento con farmaci immunostimolatori ad uso sistemico (incluso tra gli altri l’IFNs, IL-2) entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco, quale sia il più breve, prima della randomizzazione.
32. Trattamento con farmaci immunosoppressivi ad uso sistemico entro 2 settimane prima della randomizzazione.
33. pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressivi sistemici a bassa dose acuta possono essere arruolati nello studio dopo discussione e approvazione da parte del Medical Monitor
34. Consentiti corticosteroidi per via inalatoria per il trattamento della malattia polmonare ostruttiva cronica, di mineralcorticoidi per pazienti con ipotensione ortostatica, corticosteroidi a basso dosaggio per insufficienza surrenalica e corticosteroidi per allergie ai mezzi di contrasto per la TAC.
35. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione sistolica >150 mmHg e/o pressione diastolica >100 mmHg)
36. Precedente storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva
37. Patologia vascolare significativa
38. Storia di emottisi entro 1 mese precedente la randomizzazione; Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia
39. Uso attuale o recente di aspirina o trattamento con dipyramidole, ticlopidina, clopidogrel e clostazolo
40. Uso corrente di anticoagulanti orali a dose intera o parenterali o agenti trombolitici a scopo terapeutico
41. E’ consentita la terapia anticoagulante profilattica per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso
42. È consentito l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare
43. Biopsia o altra procedura chirurgica minore
44. Storia di fistola addominale o tracheoesofagea o perforazione gastrointestinale entro 6 mesi prima della randomizzazione
45. Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
46. Proteinuria
47. Sensibilità nota a componenti del bevacizumab |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Survival (OS) rate at 18 months in patients treated with atezolizumab alone versus atezolizumab-bevacizumab combination |
| Tasso di sopravvivenza generale (OS) a 18 mesi in pazienti trattati con atezolizumab in monoterapia rispetto a pazienti trattati con atezolizumab-bevacizumab in combinazione |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall survival (OS) will be calculated from the date of randomization to the date of death due to any cause. |
| La sopravvivenza globale (OS) sarà calcolata dalla data della randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Response rate (complete + partial responses); Progression-free survival; Overall survival according to presence of bone and/ or hepatic metastases |
| Tasso di risposta RR (risposta completa + risposte parziali); Tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS); Tasso di sopravvivenza globale (OS) in base alla presenza di metastasi ossee e/o epatiche |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tumor assessment will be performed every 6 weeks during treatment and every 3 months after PD or until initiation of new systemic anti-cancer therapy, whichever occurs first, and at end of treatment; Tumor assessment will be performed every 6 weeks during treatment and every 3 months after PD or until initiation of new systemic anti-cancer therapy, whichever occurs first, and at end of treatment.; Overall survival (OS) will be calculated from the date of randomization to the date of death due to any cause. |
| La valutazione di malattia sarà effettuata ogni 6 settimane durante il trattamento e ogni 3 mesi dopo PD o fino l’inizio di una nuova terapia sistemica anti-cancro (a seconda di quale si verifica prima) e alla fine del trattamento; La valutazione di malattia sarà effettuata ogni 6 settimane durante il trattamento e ogni 3 mesi dopo PD o fino l’inizio di una nuova terapia sistemica anti-cancro (a seconda di quale si verifica prima) e alla fine del trattamento.; La sopravvivenza globale (OS) sarà calcolata dalla data della randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Atezolizumab in monoterapia |
| Atezolizumab as single agent |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last patient last visit (LPLV): last follow-up visit for LPI |
| Ultima visita ultimo paziente (LPLV): ultima visita di follow-up per l’ultimo paziente arruolato |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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