| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| GIST - unresectable/metastatic Gastrointestinal Stromal Tumor after failure of standard therapy |
| GIST - tumore stromale gastrointestinale non resecabile / metastatico dopo fallimento della terapia standard |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) |
| Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10062427 |
| E.1.2 | Term | Gastrointestinal stromal tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess anti-tumor activity of avelumab in combination with axitinib in patients with unresectable/metastatic GIST after progression despite previous treatment with at least imatinib and sunitinib |
| L’obiettivo principale dello studio è la valutazione di efficacia di avelumab in combinazione con axitinib in pazienti con tumore stromale gastrointestinale (GIST) non resecabile/metastatico dopo la progressione di malattia nonostante un precedente trattamento con l’uso di almeno imatinib e sunitinib. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Secondary goals include the assessment of progression-free survival, overall survival, the response rate according to RECIST 1.1 criteria (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), duration of response, disease control percentage, and CTCAE v.4.0 adverse event score (Common Terminology Criteria for Adverse Events), and the assessment of potential biomarkers of prognostic and predictive importance for the prognosis of patients |
| Gli obiettivi secondari includono la valutazione della sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale, il tasso di risposta secondo i criteri RECIST 1.1 (criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi), la durata della risposta, la percentuale di controllo della malattia e il punteggio degli eventi avversi CTCAE v.4.0 (terminologia comune Criteri per gli eventi avversi) e la valutazione di potenziali biomarcatori di importanza prognostica e predittiva per la prognosi dei pazienti |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed written informed consent.
2. Male or female subjects aged = 18 years.
3. Histologically proven locally advanced or metastatic GIST. C-Kit (CD117) positive tumors detected by immunohistochemistry
4. Known mutational status KIT or PDGFRA.
5. Documented disease progression (as per RECIST 1.1) within 3 months before study entry
6. No more than 3 previous lines of treatment, which must include imatinib and sunitinib .
7. Performance status = 2 at trial entry and an estimated life expectancy of at least 3 months.
8. Disease must be measurable with at least 1 unidimensional measurable lesion by RECIST 1.1. Clinically an d/or radiographically documented measurable disease within 21 days prior to registration
• CT-scan, physical exam =10 mm
• Chest X-ray =20 mm
• Lymph node short axis =15 mm
All radiology studies must be performed within 21 days prior to registration.
9. Adequate hematological function defined by the following laboratory tests results, obtained within 14 days prior to initiation of study treatment
- white blood cell (WBC) count = 3 × 109/L with absolute neutrophil count (ANC) = 1.5 × 109/L,
- lymphocyte count = 0.5 × 109/L,
- platelet count = 100 × 109/L,
- hemoglobin = 9 g/dL (patients may be transfused).
10. Adequate hepatic function defined by
- total bilirubin level = 1.5 × the upper limit of normal range (ULN),
- an AST level = 2.5 × ULN, and an ALT level = 2.5 × ULN or, for subjects with documented metastatic disease to the liver, AST and ALT levels = 5 × ULN.
11. Serum creatinine = 1.5 x ULN or creatinine clearance = 50 ml/min on the basis of the Cockroft- Gault glomerular filtration rate estimation:
(140-age) x (weight in kg) x (0,85 if female)/72x(serum creatinine in mg/dl)
12. No clinically significant (i.e., active) cardiovascular disease: cerebral vascular accident/stroke (< 6 months prior to enrollment), myocardial infarction (< 6 months prior to enrollment), Uncontrolled hypertension (systolic blood pressure >150 mmHg and/or diastolic blood pressure >100 mmHg , unstable angina, congestive heart failure (=2 New York Heart Association Classification medication) serious cardiac arrhythmia. All other significant diseases (e.g., inflammatory bowel disease), which, in the opinion of the investigator, might impair the subject’s tolerance of trial treatment;
13. Absence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial
14. Patients not receiving anticoagulant medication who have an International Normalized Ratio (INR) >1.5 or an activated partial thromboplastin time (aPTT) >1.5 x ULN within 7 days prior to first study treatment. Note: Patients receiving full dose oral or parenteral anticoagulants may be included in the study as long as anticoagulant dosing has been stable for at least 2 weeks prior to study entry and the appropriate coagulation monitoring tests are within local therapeutic limits;
15. Effective contraception for both male and female subjects if the risk of conception exists. (Note: The effects of the study drugs on the developing human fetus are unknown. Thus, women of childbearing potential and men must agree to use effective contraception, defined as 2 barrier methods e.g. implants, injectables, combined oral contraceptives in combination with a barrier method, some intrauterine contraceptive devices, sexual abstinence, or a vasectomized partner;)
16. Availability of representative formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor specimens in paraffin blocks. |
1. Consenso informato scritto.
2. Soggetti di sesso maschile o femminile di età = 18 anni.
3. GIST istologicamente provato localmente avanzato o metastatico. Tumori positivi per C-Kit (CD117) rilevati mediante immunoistochimica
4. Stato mutazionale KIT o PDGFRA noto.
5. Progressione della malattia documentata (secondo RECIST 1.1) entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio
6. Non più di 3 precedenti linee di trattamento, che devono includere imatinib e sunitinib.
7. PS =2 al momento dello screening e aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
8. La malattia deve essere misurabile con almeno 1 lesione misurabile unidimensionale mediante RECIST 1.1. Clinicamente una malattia misurabile documentata radiografica o documentata entro 21 giorni prima dell’arruolamento
• TAC, lesione = 10 mm
• Radiografia del torace, lesione = 20 mm
• Linfonodo con asse corto = 15 mm
Tutti gli studi di radiologia devono essere eseguiti entro 21 giorni prima dell’arruolamento.
9. Funzionalità ematologica adeguata definita dai seguenti risultati degli esami di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
- conta dei globuli bianchi (WBC) = 3 × 109 / L con conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1,5 × 109 / L,
- conta dei linfociti = 0,5 × 109 / L,
- conta piastrinica = 100 × 109 / L,
- emoglobina = 9 g / dL (i pazienti possono essere trasfusi).
10. Funzionalità epatica adeguata definita da
- livello totale di bilirubina = 1,5 × il limite superiore dell'intervallo normale (ULN),
- un livello di AST = 2,5 × ULN e un livello di ALT = 2,5 × ULN o, per i soggetti con malattia metastatica documentata al fegato, livelli di AST e ALT = 5 × ULN.
11. Creatinina sierica = 1,5 x ULN o clearance della creatinina = 50 ml / min in base alla stima della velocità di filtrazione glomerulare Cockcroft-Gault: (140 anni) x (peso in kg) x (0,85 se femmina) / 72x (creatinina sierica in mg / dl)
12. Nessuna malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente / ictus vascolare cerebrale (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), ipertensione non controllata (pressione sistolica> 150 mmHg e / o pressione arteriosa diastolica> 100 mmHg, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione New York Heart Association), aritmia cardiaca grave. Nessuna altra malattie significative (ad es. malattia infiammatoria intestinale) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero compromettere la tolleranza del paziente;
13. Assenza di condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che potrebbero ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni devono essere discusse con il paziente prima dell’arruolamento nella sperimentazione.
14. Pazienti che non assumono farmaci anticoagulanti con un rapporto internazionale normalizzato (INR)> 1,5 o un tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)> 1,5 x ULN entro 7 giorni prima del primo trattamento di studio.
Nota: i pazienti che ricevono anticoagulanti orali o parenterali a dose intera possono essere inclusi nello studio purché il dosaggio anticoagulante sia rimasto stabile per almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio e gli appropriati test di monitoraggio della coagulazione rientrino nei limiti terapeutici locali;
15. Contraccezione efficace per soggetti maschi e femmine se esiste il rischio di concepimento. (Nota: gli effetti dei farmaci in studio sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Pertanto, le donne in età fertile e gli uomini devono concordare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace, definito come 2 metodi di barriera, ad esempio impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati in combinazione con una barriera metodo, alcuni dispositivi contraccettivi intrauterini, astinenza sessuale o un partner vasectomizzato) |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Concurrent anticancer treatment within 14 days before the start of trial treatment (e.g., cytoreductive therapy, radiotherapy [with the exception of palliative bone directed radiotherapy], immune therapy, or cytokine therapy except for erythropoietin); major surgery within 28 days before the start of trial treatment (excluding prior diagnostic biopsy); use of hormonal agents within 7 days before the start of trial treatment; or use of any investigational drug within 28 days before the start of trial treatment.
2. Patients with PDGFRA D842V mutations are not eligible for this study.
3. Previous treatment with anti-PD-1 or anti-PD-L1 antibodies, previous therapy with axitinib.
4. Persisting toxicity related to prior therapy Grade > 1 CTCAE v 4.0,
5. Major surgical procedure within 28 days prior to the first study treatment, or anticipation of the need for major surgery during the course of the study treatment; or minor surgical procedures, within 24 hours prior to the first study treatment;
6. Subjects with active, known or suspected autoimmune disease. Subjects with vitiligo, type I diabetes mellitus, residual hypothyroidism due to autoimmune condition only requiring hormone replacement, psoriasis not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll.
7. Subjects with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalents) or other immunosuppressive medications within 14 days of study drug administration except for adrenal replacement steroid. The use of inhaled corticosteroids for chronic obstructive pulmonary disease is allowed.
8. History of abdominal fistula, grade 4 bowel obstruction or gastrointestinal perforation, intra-abdominal abscess within 6 months of enrollment;
9. History of idiopathic pulmonary fibrosis (including pneumonitis), drug-induced pneumonitis, organizing pneumonia (i.e., bronchiolitis obliterans, cryptogenic organizing pneumonia), or evidence of active pneumonitis on screening chest CT scan
10. Significant acute or chronic infections including, among others: positive testing for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS);
11. Active hepatitis B virus (HBV) infection (chronic or acute), defined as having a positive hepatitis B surface antigen (HBsAg) test at screening. Patients with past or resolved HBV infection, defined as having a negative HBsAg test and a positive total hepatitis B core antibody (HBcAb) test at screening, are eligible for the study.
12. Active hepatitis C virus (HCV) infection, defined as having a positive HCV antibody test and positive HCV RNA test at screening
13. Active tuberculosis
14. Severe infection within 2 weeks prior initiation of study treatment, including, but not limited to, hospitalization for complications of infection, bacteriemia or severe pneumonia
15. Brain or leptomeningeal metastases, history of intracranial hemorrhage
16. Treatment with a live, attenuated vaccine within 4 weeks prior to initiation of study treatment, or anticipation of need for such a vaccine during the course of the study
17. Known alcohol or drug abuse.
18. Inability or unwillingness to swallow pills
19. Pregnant or breastfeeding, or intending to become pregnant during the study. Woman of childbearing potential must have a negative serum pregnancy test result within 14 days prior to initiation of study treatment.
20. Previous enrollment in this study |
1. Terapia antitumorale concomitante entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova (ad es. Terapia citoriduttiva, radioterapia [ad eccezione della radioterapia palliativa diretta all'osso], immunoterapia o terapia con citochine ad eccezione dell'eritropoietina); interventi chirurgici importanti entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova (esclusa la precedente biopsia diagnostica); uso di agenti ormonali entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento; o l'uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.
2. I pazienti con mutazioni PDGFRA D842V non sono idonei per questo studio.
3. Precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1 o anti-PD-L1, o precedente terapia con axitinib.
4. Tossicità persistente correlata al grado di terapia precedente> 1 CTCAE v 4.0,
5. Importante procedura chirurgica entro 28 giorni prima del primo trattamento in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore nel corso del trattamento in studio; o interventi chirurgici minori, entro 24 ore prima del primo trattamento di studio.
6. Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo a causa di condizioni autoimmuni che richiedono solo la sostituzione ormonale, la psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o le condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno sono autorizzati ad arruolarsi.
7. Soggetti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg equivalenti al prednisone al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio, ad eccezione dello steroide sostitutivo surrenalico. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria per la malattia polmonare ostruttiva cronica.
8. Storia di fistola addominale, ostruzione intestinale di grado 4 o perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale entro 6 mesi dall'arruolamento;
9. Storia di fibrosi polmonare idiopatica (compresa la polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite da organizzazione (ad es. Bronchiolite obliterante, polmonite da organizzazione criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva sullo screening della TC del torace.
10. Infezioni acute o croniche significative tra cui, tra l'altro: test positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS);
11. Infezione da virus dell'epatite B attiva (HBV) (cronica o acuta), definita come test antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening. I pazienti con infezione da HBV passata o risolta, definita come in possesso di un test HBsAg negativo e di un test dell'anticorpo anti-epatite B positivo (HBcAb) allo screening, sono eleggibili per lo studio.
12. Infezione da virus dell'epatite C attiva (HCV), definita con un test anticorpale HCV positivo e test RNA HCV positivo allo screening.
13. Tubercolosi attiva.
14. Infezione grave entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, il ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave.
15. Metastasi cerebrali o leptomeningee, anamnesi di emorragia intracranica
16. Trattamento con un vaccino vivo e attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di tale vaccino nel corso dello studio.
17. Abuso noto di alcol o droghe.
18. Incapacità o riluttanza a deglutire le pillole.
19. Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio. Le donne in età fertile devono presentare un risultato sierico negativo del test di gravidanza entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
20. Arruolamento precedente in questo studio |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Rate of Participants Achieving 3-Month Progression-Free Survival (PFSR) defined as a percentage of patients with a documented total, partial or stabilization response after 3 months of treatment according to the RECIST 1.1 criteria.
SAFETY
Toxicity levels according to common terminological criteria for adverse events developed by the National Cancer Institute of Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE, version 4.0 |
Tasso di partecipanti Raggiungimento della sopravvivenza libera da progressione a 3 mesi (PFSR) definita come percentuale di pazienti con una risposta totale, parziale o di stabilizzazione documentata dopo 3 mesi di trattamento secondo i criteri RECIST 1.1.
SICUREZZA
Livelli di tossicità in base a criteri terminologici comuni per eventi avversi sviluppati dal National Cancer Institute of Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE, versione 4.0 |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary end-point of the study is progression free survival 3 months after start of therapy, measured as a binary variable. Patients will be considered as “success” if one radiological evaluation performed after 3 months therapy indicates a “stable disease” or a “response” as defined by the RECIST method; all other cases will be considered as failures. |
| L'endpoint primario dello studio è la sopravvivenza libera da progressione 3 mesi dopo l'inizio della terapia, misurata come variabile binaria. I pazienti saranno considerati "successo" se una valutazione radiologica eseguita dopo una terapia di 3 mesi indica una "malattia stabile" o una "risposta" come definita dal metodo RECIST; tutti gli altri casi saranno considerati fallimenti. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall survival (OS)
Progression free survival (PFS)
Disease control rate (DCR)
The percentage of responses to treatment and the duration of the response.
Exploring endpoints:
Collection of biological material for translational research projects to detect potential biomarkers of prognostic and predictive importance for the prognosis of patients |
Sopravvivenza globale (OS)
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Tasso di controllo delle malattie (DCR)
la percentuale di risposte al trattamento e la durata della risposta.
Esplorazione degli endpoint:
Raccolta di materiale biologico per progetti di ricerca traslazionale per rilevare potenziali biomarcatori di importanza prognostica e predittiva per la prognosi dei pazienti |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS: [time from treatment initiation to date of first documentation of progression of disease assessed by the Investigator (by RECIST version 1.1) or death due to any cause]
OS:[time from the date of treatment initiation until the date of death from any cause]. The observation of patients still alive will be censored at the time of the last visit / contact
The assessment of adverse events according to the CTCAE v.4.0 classification (Common Terminology Criteria for Adverse Events) will take place at every medical visit (every 2 weeks)
Collection of biological material for translational research will take place:
- tumor tissue biopsy before treatment
- peripheral blood sampling before treatment, after 8 weeks of treatment, after confirmation of disease progression |
PFS: [tempo trascorso dall'inizio del trattamento alla data della prima documentazione sulla progressione della malattia valutata dallo sperimentatore (da RECIST versione 1.1) o decesso per qualsiasi causa]
OS: [tempo dalla data di inizio del trattamento fino alla data del decesso per qualsiasi causa]. L'osservazione di pazienti ancora vivi sarà censurata al momento dell'ultima visita / contatto
La valutazione degli eventi avversi secondo la classificazione CTCAE v.4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events) avrà luogo ad ogni visita medica (ogni 2 settimane)
La raccolta di materiale biologico per la ricerca traslazionale avrà luogo:
- biopsia del tessuto tumorale prima del trattamento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 3 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS (Last Visit Last Subject) |
| LVLS (Last Visit Last Subject) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 19 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
