| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) |
| Esteatohepatitis no alcoholic (EHNA) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inflammation of the Liver |
| Inflamación del hígado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053219 |
| E.1.2 | Term | Non-alcoholic steatohepatitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the effect of once-daily, oral administration of 80 or 100 mg MGL 3196 versus matching placebo on NASH, as measured by:
1. The resolution of NASH associated with an at least 2-point reduction in non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score (NAS) and without worsening of fibrosis by liver biopsy after 52 weeks of treatment (Week 52 Primary Endpoint) in the Week 52 population (defined as the first 900 F2 and F3 patients randomized, containing at least 450 F3 patients).
Resolution includes:
• The total absence of ballooning (score = 0) and absent or mild inflammation (score 0 to 1) (associated with an at least 2-point reduction in NAS).
• No worsening of fibrosis: worsening of fibrosis is defined as any progression ≥1 stage.
2. Time to experiencing an adjudicated Composite Clinical Outcome event in all F2 and F3 patients; Final Primary Endpoint, at 54 months. |
Determinar el efecto en la EHNA de la administracion oral diaria de 80/100 mg de MGL-3196 en comparación con placebo,a través de las siguientes medidas:
1.Resolución de la EHNA asociada a reducción de al menos 2 ptos en Índice de actividad de la EHNA y sin empeoramiento de fibrosis según biopsia de hígado(paciente con respuesta de resolución de la EHNA) tras 52 semanas de tratamiento(criterio de valoración ppal de la semana 52)en población de la semana 52 (primeros 900 pacientes con F2/F3,en la que hay,como mínimo,450 pacientes F3).
•Ausencia total de balonización(puntuación=0)e inflamación leve o inexistente(puntuación de 0 a 1),asociadas a reducción de al menos 2 ptos en NAS.
•Ausencia de empeoramiento de la fibrosis: que se define como cualquier progresión ≥1 estadio.
2.Tiempo hasta aparición de acontecimiento confirmado del criterio de valoración clínico compuesto en todos los pacientes con F2 y F3; criterio de valoración principal final, a los 54 meses. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objectives:
1. To determine the effect of once-daily, oral administration of 80 or 100 mg MGL-3196 versus matching placebo on the percent change from Baseline at 24 weeks in low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C).
2. To determine the effect of once-daily, oral administration of 80 or 100 mg MGL-3196 versus placebo for 52 weeks in patients with biopsy-proven NASH on the histological improvement from Baseline demonstrated by at least a 1-point improvement in fibrosis by liver biopsy with no worsening of NAS (total of three NAS components, ballooning, inflammation and steatosis) (Fibrosis ≥1 Stage). |
Principales objetivos secundarios:
1. Determinar el efecto de la administración por vía oral una vez al día de 80 o 100 mg de MGL-3196, en comparación con el placebo correspondiente, sobre el cambio porcentual en el colesterol unido a proteínas de baja densidad (C-LDL) desde el valor basal hasta la semana 24.
2. Determinar el efecto de la administración por vía oral una vez al día de 80 o 100 mg de MGL-3196 en comparación con placebo durante 52 semanas, en pacientes con EHNA confirmada a través de biopsia, sobre la mejora histológica con respecto al valor basal demostrada por una mejora de al menos 1 punto en la fibrosis en la biopsia hepática, sin empeoramiento del NAS (el total de los tres componentes: balonización, inflamación y esteatosis) (“Paciente con respuesta de fibrosis ≥1 estadio” |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Only evaluate patients for study participation if they meet the Prescreening Criteria.
Patients who do not initially meet eligibility criteria may be retested, based on Investigator judgment, to determine if they qualify to participate. Patients who meet all of the following criteria will be eligible to participate in the study:
1. Must be willing to participate in the study and provide written informed consent.
2. Male and female adults ≥18 years of age.
3. Female patients are eligible if they are of reproductive potential and have a negative serum pregnancy test (beta human chorionic gonadotropin), are not breastfeeding, and do not plan to become pregnant during the study and agree to use 2 highly effective birth control methods during the study OR if they are not of child bearing potential (i.e., surgically [bilateral oophorectomy, hysterectomy, or tubal ligation] or naturally sterile [>12 consecutive months without menses]). Highly effective birth control methods include condoms with spermicide, diaphragm with spermicide, hormonal and non-hormonal intrauterine device, hormonal contraception (estrogens stable ≥3 months), a vasectomized partner, or sexual abstinence (defined as refraining from heterosexual intercourse), throughout the study and for at least 30 days after study drug administration. Reliance on abstinence from heterosexual intercourse is acceptable only if it is the subject’s habitual practice.
4. Male subjects who are sexually active with a partner of child-bearing potential must either be sterile (vasectomy with history of a negative sperm count at least 90 days following the procedure); practice total abstinence from sexual intercourse as the preferred lifestyle (periodic abstinence is not acceptable); use a male condom with any sexual activity; or agree to use a birth control method considered to be appropriate by the Investigator (such as one of the methods identified above for female subjects of childbearing potential) from the time of Screening until 30 days after the last dose of study drug administration. Male subjects must agree not to donate sperm for a period of 30 days after the last dose of study drug administration.
5. Suspected or confirmed diagnosis of NASH suggested by the historical data assessed in the following order. Subjects MUST meet both criterion 5 (a) and (b) BEFORE obtaining an MRI-PDFF (criterion 6) or liver biopsy (criterion 7).
a. First: Meet metabolic risk factors and elevated liver enzyme (AST) as part of Prescreening criteria.
b. Second: Meet one of the following that is consistent with liver fibrosis:
○ Biochemical test for fibrosis: PRO-C3 >14 ng/mL; or ELF ≥9.
○ Fibroscan with transient elastography ≥8.5 kPa; and controlled attenuation parameter ≥300 dB.m-1
○ Historical liver biopsy obtained >24 weeks and < 2 years before expected randomization showing Stage 2 or 3 fibrosis with no significant change in body weight >5% or medication that might affect NAS or fibrosis stage. NOTE: This biopsy is not eligible for study entry because it was obtained > 24 weeks before expected randomization; however the biopsy is evidence of existing NASH fibrosis.
6. MRI-PDFF fat fraction ≥8% obtained during the screening period (Baseline MRI-PDFF). NOTE: To be eligible to perform the screening MRI-PDFF (Baseline MRI-PDFF) a patient must first meet Criterion #5, a and b. An eligible MRI-PDFF with fat fraction ≥8% must be obtained prior to performing the baseline liver biopsy (Criterion #7). Patients with contraindications to an MRI-PDFF (e.g., metal prosthetics or uncontrolled claustrophobia) examination or screened at an investigative site where MRI-PDFF is not available are eligible for liver biopsy if they meet other inclusion criteria #5 a and b, and have a fibroscan with CAP≥300. )NOTE: An MRE and/or cT1 assessment will occur at sites with MRE equipment and/or multiparametric software.)
7. Biopsy-proven NASH (baseline liver biopsy) based on a liver biopsy obtained within 24 weeks before anticipated date of randomization (if the biopsy is deemed acceptable for interpretation by the central reader) with fibrosis stage 1A, 1B, 2, or 3 on liver biopsy and NAS of ≥4 with a score of at least 1 in each of the following NAS components:
a. Steatosis (scored 0 to 3)
b. Ballooning degeneration (scored 0 to 2)
c. Lobular inflammation (scored 0 to 3)
Fibrosis stage 1A patients must also have elevated PRO-C3 (>14 ng/mL) obtained at Screening to be eligible to participate. Numbers of eligible F1A, F1B and F2 patients are defined in Section 5 and Section 5.1 of the Protocol |
Solo se deberá evaluar a los pacientes si cumplen los criterios de preselección. En el caso de los pacientes que en un principio no cumplan los criterios de selección, se podrán repetir las evaluaciones, a criterio del investigador,con el fin de determinar si son aptos para participar. Los pacientes que cumplan todos los criterios siguientes serán aptos para participar:
1. Deseo de participar en el estudio y entrega de un consentimiento informado por escrito.
2. Adultos de ambos sexos de edad ≥18 años.
3. Las pacientes son aptas si tienen capacidad de concebir y presentan un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero(gonadotropina coriónica humana-β),no están en período de lactancia,no tienen previsto quedarse embarazadas durante el estudio y aceptan usar 2 métodos anticonceptivos muy eficaces durante el estudio,O si no tienen capacidad de concebir(es decir,quirúrgica-[ooforectomía bilateral,histerectomía o ligadura de trompas]o naturalmente estériles[amenorrea durante >12 meses consecutivos]).Estos anticonceptivos muy eficaces son preservativo con espermicida,diafragma con espermicida,dispositivo intrauterino hormonal o no,anticonceptivos hormonales(estrógenos estables durante 3 meses),pareja con vasectomía o abstinencia sexual(definida como ausencia de relaciones sexuales heterosexuales) durante el estudio y un mínimo de 30 días después de la administración del fármaco.La abstinencia sexual es aceptable solo si es la práctica habitual.
4. Los pacientes varones que sean sexualmente activos con pareja con capacidad de concebir deben ser estériles(vasectomía con antecedentes de ausencia de espermatozoides al menos 90 días después de la intervención);practicar la abstinencia sexual total como estilo de vida preferente(la abstinencia periódica no es aceptable);utilizar preservativo masculino para cualquier actividad sexual;o utilizer método anticonceptivo considerado apropiado por el investigador(como e los identificados anteriormente para las mujeres)desde el momento de la selección hasta 30 días después de la última dosis del fármaco.Los hombres deben abstenerse de donar semen durante los 30 días posteriores a la administración de la última dosis del fármaco.
5. Diagnóstico de presunción o confirmado de EHNA indicado por los datos históricos evaluados en el siguiente orden.Los pacientes DEBEN cumplir el criterio 5 (a) y (b)ANTES de la obtención de la FGDP-RM(criterio n.º 6)o de la biopsia hepática(criterio7).
a. Primero: Presencia de los factores metabólicos de riesgo y elevación de la enzima hepática(AST)como parte de los criterios de preselección.b. Segundo:Cumplimiento de alguno de los siguientes criterios indicativos de fibrosis hepática:○ Análisis bioquímico de detección de fibrosis:PRO-C3 >14 ng/ml; o ELF ≥9.○ Fibroscan con elastografía transitoria ≥8,5 kPa; y parámetro de atenuación controlada ≥300 dB·m−1○ Biopsia hepática histórica obtenida en un plazo >24 semanas y <2 años antes de la fecha prevista de aleatorización, que muestre fibrosis en estadio 2 o 3 sin cambios significativos en el peso corporal >5 % ni medicamentos que puedan afectar al NAS o al estadio de la fibrosis. NOTA: esta biopsia no es apta para la inclusión en el estudio porque se obtuvo en un plazo >24 semanas antes de la fecha prevista de aleatorización; sin embargo, la biopsia es una prueba de la presencia de fibrosis con EHNA.
6. Fracción grasa ≥8 % en la FGDP-RM obtenida durante el período de selección (FGDP-RM basal). NOTA: el paciente debe cumplir el criterio n.º 5 a y b antes de ser apto para la evaluación de la FGDP-RM en la selección(FGDP-RM basal).Se debe obtener un resultado apto en la FGDP-RM, con una fracción grasa ≥8 %, antes de realizar la biopsia hepática basal (criterio n.º 7). Los pacientes con contraindicaciones para la evaluación de la FGDP-RM (p. ej., prótesis metálicas o claustrofobia incontrolada), o cuyo centro de investigación no tenga la posibilidad de hacer la evaluación de la FGDP-RM para la selección, serán aptos para una biopsia hepática si cumplen los demás criterios de inclusión n.º 5 a y b y tienen un Fibroscan con CAP ≥300. NOTA:se realizará una evaluación por ERM y/o T1c en los centros con equipos de ERM y/o software multiparamétrico.
7. EHNA confirmada por biopsia(biopsia hepática basal)obtenida en las 24 semanas anteriores a la fecha prevista de aleatorización(si la biopsia se considera aceptable para su interpretación por parte del evaluador central),con fibrosis en estadio 1A,1B,2 o 3 en la biopsia de hígado y NAS ≥4,con una puntuación de al menos 1 en cada uno de sus siguientes componentes: a.Esteatosis(puntuación de 0 a 3).b.Degeneración balonizante(puntuación de 0 a 2).c.Inflamación lobulillar (puntuación de 0 a 3).
Los pacientes con fibrosis estadio 1A también deben tener PRO-C3 elevado(>14 ng/ml)en la selección a fin de ser aptos para participar.El número de pacientes aptos con F1A,F1B y F2 se define en las secciones 5 y 5.1 del Protocolo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet any of the following criteria will be excluded from participation in the study. Patients who do not initially meet eligibility criteria may be retested or rescreened, based on Investigator judgment, to determine if they qualify to participate.
2. Regular use of drugs historically associated with NAFLD, which include but are not limited to the following: amiodarone, methotrexate, systemic glucocorticoids at greater than 5 mg/day, tetracyclines, tamoxifen, estrogens at doses greater than those used for hormone replacement or contraception, anabolic steroids except testosterone replacement, valproic acid, and known hepatotoxins for more than 4 weeks within the last 8 weeks prior to the initial Screening.
4. History of bariatric surgery or intestinal bypass surgery within the 5 years prior to randomization or planned during the conduct of the study.
5. Weight gain or loss ≥5% total body weight within 12 weeks prior to randomization.
7. Glucagon-like peptide 1 [GLP-1] agonist therapy (e.g., exenatide, liraglutide, lixisenatide, albiglutide, dulaglutide, semaglutide and albiglutide) unless stable dose for 24 weeks prior to biopsy. GLP-1 therapeutics may not be initiated or doses increased during the first 52 weeks of the study.
9. Presence of cirrhosis on liver biopsy defined as stage 4 fibrosis.
10. Diagnosis of hepatocellular carcinoma (HCC).
13. Chronic liver diseases:
a. Primary biliary cholangitis
b. Primary sclerosing cholangitis
c. Hepatitis B positive (as defined in Appendix 3)
d. Hepatitis C as defined by presence of hepatitis C virus (HCV) antibody (HCV Ab) or positive HCV RNA (tested for known cured HCV infection, or positive HCV Ab at Screening). NOTE: Patients with positive anti-HCV who test negative for HCV RNA at Screening will be allowed to participate in the study. If prior treatment for HCV, a documented sustained virologic response (SVR) must be available and the patient must have achieved this SVR at least 2 years prior to the qualifying liver biopsy.
e. History or evidence of current active autoimmune hepatitis
f. History or evidence of primary biliary cholangitis
g. History or evidence of primary sclerosing cholangitis
h. History or evidence of Wilson's disease
i. History or evidence of alpha-1-antitrypsin deficiency
j. Evidence of hemochromatosis
k. History or evidence of drug-induced liver disease, as defined on the basis of typical exposure and history
l. Known bile duct obstruction
m. Suspected or proven liver cancer.
15. Serum ALT >250 U/L.
NOTE: Must have documented historical (3 weeks to 6 months prior to the study entry) ALT and AST levels consistent with the Screening ALT and AST values. This consistency is established based on the following:
o If the historical and Screening ALT and AST values are both ≤1.5 × ULN, there is no limit to the difference between the values.
o If the historic ALT/AST are >1.5 × elevated and Screening ALT and AST are markedly improved (>50% decreased or normalized) relative to historic, then a third ALT/AST determination will be made during Screening to assure a stable Baseline.
o If at least 1 of the values is >1.5 × ULN and the second value is greater than the first value, the difference in the mean of ALT and AST values must be ≤30%. If the second value is greater than the first value by >30%, a third value assessed >2 weeks after the second value should be determined to confirm lack of worsening trend in ALT/AST. If a worsening trend is confirmed (3 consecutive worsening values with difference from first value and second value >30% and difference between second and third value >30%), patient will be a screen failure.
NOTE: Patients who do not have historical ALT and AST evaluations available will have their ALT and AST repeated during the Screening Period to assure no worsening of >30% (both assessments during Screening period) with >2 weeks between assessments.
16. Statins and/or other lipid-lowering therapies unless dose(s) is stable for at least 6 weeks prior to anticipated randomization. Statins must be taken in the evening for at least 2 weeks prior to randomization, and permitted statins include rosuvastatin up to 20 mg/day, atorvastatin up to 40 mg/day, pravastatin up to 40 mg per day, and simvastatin up to 20 mg per day. Higher doses and other statins are excluded. Stable doses of bile acid sequestrants (e.g. cholestyramine (Questran, Prevalite), colestipol (Colestid, Flavored Colestid ), and colesevelam (Welchol)) are permitted only if taken at least 4 h after or at least 4 h before the dose of study drug.
18 Pioglitazone >15 mg per day. Pioglitazone treatment must be stable for ≥24 weeks prior to the eligible liver biopsy.
19. Platelet count <140,000/mm3.
24. Uncontrolled cardiac arrhythmia. |
Los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios quedarán excluidos.En caso de pacientes que en un principio no cumplan los criterios de selección,se podrá realizar una reselección, a criterio del investigador,para determinar si son aptos para participar.
2.Uso regular de fármacos asociados a la EHNA, entre otros:amiodarona, metotrexato,glucocorticoides sistémicos superior a 5mg/día,tetraciclinas,tamoxifeno,estrógenos a dosis superiores a las utilizadas en hormonoterapia de reposición o anticoncepción,esteroides anabolizantes,excepto para la restitución de testosterona, ácido valproico y hepatotoxinas conocidas más de 4 semanas en las últimas 8 semanas antes de la selección inicial.
4.Antecedentes de cirugía bariátrica o de derivación intestinal en los 5 años previos o prevista para su realización durante el estudio.
5.Variacion ≥5 % del peso corporal total en las 12 semanas previas a la aleatorización.(incluido el período de selección).
7.Tratamiento con agonistas del péptido 1 similar al glucagón(GLP-1;p. ej.,exenatida,liraglutida,lixisenatida,albiglutida,dulaglutida,semaglutida y albiglutida),salvo dosis estable durante 24 semanas antes de la biopsia.No iniciar un tratamiento con agonistas del GLP-1 ni aumentar las dosis de este durante las primeras 52 semanas del estudio.
9.Presencia de cirrosis definida como fibrosis estadio 4 en la biopsia hepática.
10.Diagnóstico del carcinoma hepatocelular (CHC).
13.Hepatopatías crónicas:a.Colangitis biliar primaria.b.Colangitis esclerosante primaria.c.Hepatitis B. d.Hepatitis C(análisis en pacientes con infección conocida por el VHC curada,o con anticuerpos anti-VHC en la selección).Pacientes con anticuerpos anti-VHC negativos en prueba de detección de ARN del VHC podrán participar.En caso de tratamiento previo contra el VHC,se debe disponer de una respuesta virológica sostenida (RVS) y haber alcanzado esta RVS al menos 2 años antes de la biopsia hepática apta.e.Antecedentes/signos de hepatitis autoinmunitaria activa.f.Antecedentes/signos de colangitis biliar primaria.g.Antecedentes/signos de colangitis esclerosante primaria.h.Antecedentes/signos de enfermedad de Wilson.i.Antecedentes/signos de deficiencia de α-1-antitripsina.j.Signos de hemocromatosis.k.Antecedentes/signos de enfermedad hepática inducida por fármacos.l.Obstrucción biliar conocida.
15.ALT en suero >250 U/l.Debe disponerse de documentación histórica(entre 3semanas y 6meses)de concentraciones de ALT/AST iguales a los valores de ALT/AST de la selección.Esta se establece sobre la base de lo siguiente:
oSi los valores históricos y de la selección de ALT/AST son ≤1,5 × LSN,no hay límite para la diferencia.
oSi los valores históricos de ALT/AST son >1,5 × LSN y los valores de ALT/AST en la selección mejoran notablemente(reducción >50 % o normalización),se realizará una 3º determinación de la ALT/AST para garantizar un valor basal estable.
oSi al menos 1 de los valores es >1,5 × LSN y el 2º valor es mayor que el 1º,la diferencia de ALT/AST debe ser ≤30 %.Si el 2º valor es mayor que el 1º en una cantidad >30 %,se debe determinar un 3º 2 semanas después del segundo para confirmar ausencia de tendencia al empeoramiento en la ALT/AST.Si se confirma tendencia al empeoramiento(3 valores consecutivos con una diferencia del 1º y el 2º >30 % y de >30 % entre el 2º y el 3º),el paciente se contabilizará como fallo de selección.Los pacientes que no tengan evaluaciones históricas de la ALT/AST tendrán que repetir sus análisis de ALT/AST durante selección,con el fin de garantizar que no hay un empeoramiento >30 % (ambas evaluaciones durante el período de selección) con un margen >2 semanas entre las evaluaciones.
16.Estatinas u otros tratamientos hipolipemiantes,a menos que las dosis hayan sido estables durante 6 semanas antes de la fecha de aleatorización,habiendose tomado por la noche durante 2 semanas antes de la aleatorización;las estatinas permitidas son rosuvastatina 20 mg/día,atorvastatina 40 mg/día,pravastatina 40 mg/día y simvastatina 20 mg/día.Dosis superiores y otras estatinas quedan excluidas.Se permiten dosis estables de secuestradores de ácidos biliares (p. ej., colestiramina [Questran, Prevalite], colestipol [Colestid, Colestid saborizado) y colesevelam [Welchol]) solo si se toman al menos 4 h antes o después de la dosis del fármaco.
18.Pioglitazona a dosis >15 mg/día.El tratamiento debe haber permanecido estable durante un período ≥24 semanas antes de la biopsia hepática apta
19.Imposibilidad de tomar una biopsia hepática de manera segura.
24.Confirmación de un intervalo QT corregido mediante la fórmula de Fridericia(QTcF) >450 ms en los hombres y >470 ms en las mujeres en la evaluación del ECG de la selección;se puede repetir la determinación de la prolongación del
QTcF y confirmar después de la calibración del electrocardiógrafo, si es necesario.Se permite la participación de pacientes con bloqueo de rama u otros trastornos que no permitan el cálculo del QTcF. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
NASH Resolution Response at Week 52
Time to Composite Clinical Outcome Event at Month 54 |
Respuesta de resolución de EHNA en la semana 52
Evento de resultados clinicos de Time to Composite en el mes 54 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 52.
Month 54 |
Semana 52
Mes 54 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Percent change from baseline in LDL-C
Improvement in Fibrosis without Worsening of NAS
Resolution of NASH |
Porcentaje de cambio desde la selection en LDL-C
Mejora en Fibrosis sin empeoramiento de EHNA
Resolución de EHNA |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 52.
Month 54 |
Semana 52
Mes 54 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 96 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima Visita ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
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