| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) |
| Steatoepatite non alcolica (NASH) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inflammation of the Liver |
| Infiammazione del fegato |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Digestive System Diseases [C06] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10053219 |
| E.1.2 | Term | Non-alcoholic steatohepatitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10019805 - Hepatobiliary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine the effect of once-daily, oral administration of 80 or 100 mg MGL 3196 versus matching placebo on NASH, as measured by:
1. The resolution of NASH associated with an at least 2-point reduction in non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score (NAS) and without worsening of fibrosis by liver biopsy after 52 weeks of treatment (Week 52 Primary Endpoint) in the Week 52 population
(defined as the first 900 F2 and F3 patients randomized, containing at least 450 F3 patients).
Resolution includes:
• The total absence of ballooning (score = 0) and absent or mild inflammation (score 0 to 1) (associated with an at least 2-point reduction in NAS).
• No worsening of fibrosis: worsening of fibrosis is defined as any progression >=1 stage.
2. Time to experiencing an adjudicated Composite Clinical Outcome event in all F2 and F3 patients; Final Primary Endpoint, at 54 months. |
Determinare l'effetto della somministrazione orale,1 volta/di,di 80 o 100 mg MGL 3196 rispetto al placebo corrispondente sulla NASH,come misurato da:
1. risoluzione della NASH associata a riduzione di almeno 2 punti del punteggio dell’attività (NAS) della NAFLD e senza peggioramento della fibrosi in base alla biopsia epatica dopo 52 settimane di trattamento (endpoint primario della Settimana 52) nella popolazione della Settimana 52 (definita come i primi 900 pazienti F2 e F3 randomizzati, contenente almeno 450 pazienti F3).
La risoluzione include:
• la totale assenza di degenerazione balloniforme (punteggio = 0) e infiammazione assente o lieve (punteggio da 0 a 1) (associata a una riduzione di almeno 2 punti del NAS).
• Nessun peggioramento della fibrosi: il peggioramento della fibrosi è definito come qualsiasi progressione allo stadio >=1.
2. Tempo alla manifestazione di un evento di esiti clinici compositi validato in tutti i pazienti F2 e F3; endpoint primario finale, a 54 mesi. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objectives:
1. To determine the effect of once-daily, oral administration of 80 or 100 mg MGL-3196 versus matching placebo on the percent change from Baseline at 24 weeks in low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C).
2. To determine the effect of once-daily, oral administration of 80 or 100 mg MGL-3196 versus placebo for 52 weeks in patients with biopsy proven NASH on the histological improvement from Baseline demonstrated by at least a 1-point improvement in fibrosis by liver biopsy with no worsening of NAS (total of three NAS components, ballooning, inflammation and steatosis) (Fibrosis >=1 Stage Responder). |
Obiettivi Principali secondari:
1. Determinare l'effetto della somministrazione orale, una volta al giorno, di 80 o 100 mg di MGL-3196 rispetto al placebo corrispondente sul cambiamento percentuale dal basale a 24 settimane del colesterolo con lipoproteine a bassa densità (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C).
2. Determinare l'effetto della somministrazione orale, una volta al giorno, di 80 o 100 mg di MGL-3196 rispetto al placebo per 52 settimane in pazienti con NASH comprovata da biopsia sul miglioramento istologico rispetto al basale, dimostrato da almeno 1 punto di miglioramento nella fibrosi in base alla biopsia epatica senza alcun peggioramento del NAS (totale di tre componenti del NAS, degenerazione balloniforme, infiammazione e steatosi) (Responder alla fibrosi di Stadio >=1). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Only evaluate patients for study participation if they meet the Prescreening Criteria.
Patients who do not initially meet eligibility criteria may be retested, based on Investigator judgment, to determine if they qualify to participate. Patients who meet all of the following criteria will be eligible to participate in the study:
1. Must be willing to participate in the study and provide written informed consent.
2. Male and female adults >=18 years of age.
3.Female patients are eligible if they are of reproductive potential and have a negative serum pregnancy test (beta human chorionic gonadotropin), are not breastfeeding, and do not plan to become pregnant during the study and agree to use highly effective birth control methods during the study and for at least 30 days after study drug administration OR if they are not of child bearing potential. A woman is considered of childbearing potential (WOCBP), ie, fertile, following menarche and until becoming post-menopausal unless permanently sterile. Permanent sterilisation methods include hysterectomy, bilateral salpingectomy and bilateral oophorectomy. A postmenopausal state is defined as no menses for 12 months without an alternative medical cause. A high follicle stimulating hormone (FSH) level in the postmenopausal range may be used to confirm a postmenopausal state in women not using hormonal contraception or hormonal replacement therapy. However, in the absence of 12 months of amenorrhea, a single FSH measurement is insufficient.
4. Male subjects who are sexually active with a partner of child-bearing potential must either be sterile (vasectomy with history of a negative sperm count at least 90 days following the procedure); practice total abstinence from sexual intercourse as the preferred lifestyle (periodic abstinence is not acceptable); use a male condom with any sexual activity; or agree to use a birth control method considered to be appropriate by the Investigator (such as one of the methods identified above for female subjects of childbearing potential) from the time of Screening until 30 days after the last dose of study drug administration. Male subjects must agree not to donate sperm for a period of 30 days after the last dose of study drug administration.
5. Suspected or confirmed diagnosis of NASH fibrosis suggested by the historical data.
Meet one of the following criteria that is consistent with NASH liver fibrosis:
• Historical biochemical test for fibrosis: PRO-C3 >14 ng/mL; or ELF= 9 (ELF is based on a historic value and is not obtained at screening; PRO-C3 is based on the historic PRO-C3 and not the screening PRO-C3).
• Fibroscan with transient elastography =8.5 kPa; and controlled attenuation parameter =280 dB.m-1 (fibroscan does not need to be repeated at screening if a historical fibroscan was done in the prior 3 months).
• Historical liver biopsy obtained <2 years before expected randomization showing Stage 1B, 2 or 3 fibrosis with NASH (all 3 components) based on existing pathology review, with no significant change in body weight >5% or medication that might affect NAS or fibrosis stage.
NOTE: A biopsy that is >24 weeks at the time of anticipated randomization is not eligible for study entry; a biopsy =24 weeks is potentially eligible for study entry as a baseline biopsy only after confirmation of eligibility based on Inclusion #7 by the central pathology reviewer.
For the complete list see the protocol or synopsis. |
Valutare i pazienti per la partecipazione allo studio solo se soddisfano i criteri di pre-screening. I pazienti che inizialmente non soddisfano i criteri di eleggibilità possono essere sottoposti a nuovi esami, in base al giudizio dello sperimentatore, per stabilire se siano idonei a partecipare. I pazienti che soddisfano tutti i criteri elencati di seguito saranno idonei a partecipare allo studio:
1. devono essere disposti a partecipare allo studio e a fornire il consenso informato scritto.
2. Adulti di sesso maschile e femminile di età >=18 anni.
3. Le pazienti di sesso femminile sono idonee se sono potenzialmente fertili e presentano un test di gravidanza sul siero negativo (beta gonadotropina corionica umana), non sono in fase di allattamento, e non hanno in programma di rimanere incinte durante lo studio e accettano di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo la somministrazione del farmaco dello studio OPPURE se non sono in età fertile. Una donna è considerata in età fertile da dopo il menarca e fino alla post-menopausa, a meno che non sia definitivamente sterile. I metodi di sterilizzazione definitiva includono isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Lo stato di post-menopausa è definito come l’assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una diversa causa di natura medica. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) in fase post-menopausale, potrebbe essere utilizzato per confermare lo stato di post-menopausa nelle donne che non assumono contraccettivi ormonali o terapie ormonali sostitutive. Tuttavia, senza un’amenorrea della durata di 12 mesi non è sufficiente una sola misurazione del FSH.
4. I soggetti di sesso maschile sessualmente attivi con una partner in età fertile devono essere sterili (vasectomia con anamnesi di un risultato negativo della conta spermatica almeno 90 giorni dopo la procedura); praticare astinenza totale da rapporti sessuali come stile di vita preferito (l'astinenza periodica non è accettabile); usare un preservativo maschile durante qualsiasi attività sessuale; o accettare di usare un metodo contraccettivo ritenuto opportuno dallo sperimentatore (come uno dei metodi sopra identificati per i soggetti di sesso femminile in età fertile) dal momento dello screening fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di somministrazione del farmaco dello studio. I soggetti di sesso maschile devono accettare di non donare lo sperma per un periodo di 30 giorni dopo l'ultima dose di somministrazione del farmaco dello studio.
5. Sospetta o confermata diagnosi di fibrosi da NASH suggerita dai dati anamnestici.
Soddisfare uno dei seguenti criteri che sia coerente con la fibrosi da NASH:
¿ Precedenti test biochimici per la fibrosi: PRO-C3 >14 ng/ml; o ELF =9. (ELF si basa su un valore anamnestico e non è ottenuto allo screening; PRO-C3 si basa sul valore PRO-C3 anamnestico e non sul valore di PRO-C3 allo screening).
¿ Fibroscan con elastografia a impulsi =8,5 kPa; e parametro dell'attenuazione controllato =280 dB.m-1 (non è necessario ripetere un fibroscan allo screening qualora sia disponibile un fibroscan ottenuto nei 3 mesi precedenti).
¿ Biopsia epatica anamnestica ottenuta <2 anni prima della prevista randomizzazione che mostra fibrosi di stadio 1B, 2 o 3 con NASH (tutti e 3 i componenti) sulla base della valutazione patologica esistente, senza alcuna variazione significativa del peso corporeo >5% o farmaco che potrebbe influire sulla NAS o sullo stadio della fibrosi.
NOTA: Una biopsia ottenuta >24 settimane prima della prevista randomizzazione non è idonea per l’accesso allo studio; una biopsia ottenuta >24 settimane prima è potenzialmente idonea per entrare nello studio, come biopsia basale, solo previa conferma dell’idoneità sulla base del Criterio di inclusione n. 7 da parte del lettore centrale di patologia.
Per la lista completa vedere protocollo o sinossi. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients who meet any of the following criteria will be excluded from participation in the study. Patients who do not initially meet eligibility criteria may be retested or rescreened, based on Investigator judgment.
2. Regular use of drugs historically associated with NAFLD, which include but are not limited to the following: amiodarone, methotrexate, systemic glucocorticoids at greater than 5 mg/day, tamoxifen, estrogens at doses greater than those used for hormone replacement or contraception, anabolic steroids except testosterone replacement, valproic acid, and known hepatotoxins for more than 4 weeks within the last 8 weeks prior to the initial Screening.
4. History of bariatric surgery or intestinal bypass surgery within the 5 years prior to randomization or planned during the conduct of the study.
5. Weight gain or loss >=5% total body weight within 12 weeks prior to randomization.
7. Glucagon-like peptide 1 [GLP-1] agonist therapy (e.g., exenatide, liraglutide, lixisenatide, albiglutide, dulaglutide, semaglutide and albiglutide) unless stable dose for 24 weeks prior to biopsy. GLP-1 therapeutics may not be initiated or doses increased during the first 52 weeks of the study.
9. Presence of cirrhosis on liver biopsy defined as stage 4 fibrosis.
10. Diagnosis of hepatocellular carcinoma (HCC).
13. Chronic liver diseases:
a. Primary biliary cholangitis
b. Primary sclerosing cholangitis
c. Hepatitis B positive (as defined in Appendix 3)
d. Hepatitis C as defined by presence of hepatitis C virus (HCV) antibody (HCV Ab) and positive HCV RNA (tested for known cured HCV infection, or positive HCV Ab at Screening). NOTE: Patients who are HCV antibody positive and HCV RNA negative who have a history of clearly documented HCV infection (history of positive HCV RNA) are eligible to participate if prior treatment for HCV was given, and they have a documented sustained virologic response (SVR) of at least two years prior to the baseline liver biopsy.
e. History or evidence of current active autoimmune hepatitis
f. History or evidence of Wilson's disease
g. History or evidence of alpha-1-antitrypsin deficiency
h. Evidence of genetic hemochromatosis (hereditary, primary)
i. Evidence of drug-induced liver disease, as defined on the basis of typical exposure and history
j. known bile duct obstruction
k.Suspected or proven liver cancer.
15. Serum ALT >250 U/L.
NOTE: Given the intrinsic variability in ALT and AST in NASH patients, investigators should use the following guide in an attempt to establish a relatively stable baseline for ALT and AST. Investigator discretion is allowed. Documented historical (3 weeks to 6 months prior to study entry) ALT and AST levels consistent with the Screening ALT and AST values may help establish a stable baseline, based on the following:
o If the historical and Screening ALT and AST values are both =1.5 × ULN, there is no limit to the difference between the values.
o Patients who do not have historical ALT and AST evaluations available will have their ALT and AST repeated during the Screening Period to help to establish no worsening of >30% (both assessments during Screening period) with >2 weeks between assessments.
For the complete list see the protocol or synopsis. |
I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dalla partecipazione allo studio. I pazienti che inizialmente non soddisfano i criteri di eleggibilità possono essere sottoposti a nuovi esami o a nuovo screening, a giudizio dello sperimentatore.
2. Uso regolare di farmaci storicamente associati a NAFLD, che comprendono, a titolo non esaustivo, i seguenti: amiodarone, metotrexato, glucocorticoidi per via sistemica a più di 5 mg/die, tamoxifene, estrogeni a dosi superiori a quelle usate per la terapia ormonale sostitutiva o la contraccezione, steroidi anabolizzanti, eccetto quelli sostitutivi del testosterone, acido valproico e note epatotossine per più di 4 settimane nelle 8 settimane precedenti lo screening iniziale.
4. Anamnesi di chirurgia bariatrica o intervento di bypass intestinale nei 5 anni precedenti la randomizzazione o pianificati durante la conduzione dello studio.
5. Aumento o calo ponderale del >=5% di peso corporeo totale nelle 12 settimane precedenti randomizzazione.
7. Terapia con agonisti del recettore del peptide glucagone-simile 1 [GLP-1] (per es., exenatide, liraglutide, lixisenatide, albiglutide, dulaglutide, semaglutide e albiglutide) a meno che il dosaggio non sia stabile da 24 settimane prima della biopsia. Gli agenti terapeutici GLP-1 possono non essere iniziati o i loro dosaggi aumentati durante le prime 52 settimane dello studio.
9. Presenza di cirrosi alla biopsia epatica definita come fibrosi di stadio 4.
10. Diagnosi di carcinoma epatocellulare (hepatocellular carcinoma, HCC).
13. Malattie epatiche croniche:
a. Colangite biliare primaria
b. Colangite sclerosante primaria
c. Positività all’epatite B (come definito nell’Appendice 3)
d. Epatite C definita dalla presenza di anticorpi anti virus dell'epatite C (HCV Ab) e dalla positività all’RNA dell’HCV (testato per nota infezione da HCV curata o positività agli anticorpi anti-HCV allo screening). NOTA: I pazienti con positività degli anticorpi anti-HCV e negatività all’HCV-RNA con anamnesi chiaramente documentata di infezione da HCV (anamnesi di positività all’HCV-RNA), sono idonei a partecipare allo studio qualora abbiano ricevuto un precedente trattamento per l’HCV e presentino una documentata risposta virologica sostenuta (sustained virologic response, SVR) risalente ad almeno due anni prima della biopsia epatica al basale.
e. Anamnesi o evidenza di attuale epatite autoimmune attiva
f. Anamnesi o evidenza di malattia di Wilson
g. Anamnesi o evidenza di deficit di alfa-1-antitripsina
h. Evidenza di emocromatosi genetica (ereditaria, primaria)
i. Evidenza di malattia epatica indotta da farmaci, definita sulla base di esposizione e anamnesi tipiche
j. Nota ostruzione del dotto biliare
k. Sospetto o comprovato carcinoma epatico.
15. ALT sierica >250 U/l.
NOTA: Data la variabilità intrinseca dei valori ALT e AST nei pazienti con NASH, gli sperimentatori dovranno utilizzare la seguente guida nel tentativo di individuare un valore basale relativamente stabile di ALT e AST. Agli sperimentatori è concesso di decidere a propria discrezione. Un’anamnesi documentata (da 3 settimane a 6 mesi prima dell'ingresso nello studio) di livelli di ALT e AST coerenti con i valori di ALT e AST allo screening potrebbe aiutare a individuare un valore basale stabile. Questa coerenza potrebbe essere stabilita sulla base di quanto segue:
• Se i valori di ALT e di AST anamnestici e allo screening sono entrambi =1,5 × ULN, non vi è alcun limite per la differenza tra i valori.
• Nei pazienti che non dispongono di valutazioni anamnestiche di ALT e AST, l’esame di ALT e AST verrrà ripetuto durante il periodo di screening per aiutare a stabilire che non vi sia un peggioramento >30% a distanza di >2 settimane (entrambe le valutazioni effettuate durante il periodo di screening).
Per la lista completa vedere il protocollo o sinossi. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
NASH Resolution Response at Week 52
Time to Composite Clinical Outcome Event at Month 54 |
Risposta di risoluzione della NASH alla Settimana 52
Tempo agli eventi di esiti clinici compositi al Mese 54 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 52
Month 54 |
Settimana 52
Mese 54 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Percent change from baseline in LDL-C
Fibrosis = 1 Stage Responder
NASH Resolution Responder |
Variazione percentuale dal basale del LDL-C
Fibrosi = 1 Stage Responder
Risoluzione della NASH |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 24
Month 54
Week 52 and Month 54 |
Settimana 52
Mese 54 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 85 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Mexico |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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