| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hemophilia B is a X-linked recessive bleeding disorder caused by mutations in the gene encoding clotting factor IX (FIX) that result in disruption of the normal clotting pathway. Hemophilia B affects 1 in 25,000 male births. Disease severity correlates directly with the concentration of functional FIX protein in the plasma. Severe disease is characterized as having <1% of normal plasma levels of FIX (100% = 1 IU activity/mL or approximately 5000 ng protein/mL). |
La hemofilia B es un trastorno de sangrado recesivo ligado al X causado por mutac. en el gen q codifica el factor d coagulación IX (FIX) que causa la interrup. d la vía de coagulación normal. hemofilia B afecta a 1
de cada 25,000 nacimientos masc.. La gravedad de la enferm. se correlaciona directamente con l concentración de la prot. FIX funcional en plasma. La enfermedad grave se caracteriza por tener <1% de niv.
plasmáticos norm. de FIX (100% = 1 UI de act./ ml o aprox. 5000 ng de prot./ml). |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hemophilia B is an inherited bleeding disorder caused by a lack of the blood clotting factor IX (9) in your blood. Without enough factor IX, the blood cannot clot properly to stop bleeding. |
| La hemofilia B es 1 trastorno hemorrágico hered. causado por l falta de factor d coagulación sanguínea IX (9) en sangre. Sin suficiente factor IX, la sangre no puede coagularse para detener el sangre. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10060614 |
| E.1.2 | Term | Hemophilia B (Factor IX) |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to assess the safety of single, escalating, IV doses of SHP648. |
| El objetivo principal es evaluar la seguridad de las dosis intravenosas (i.v.), progresivas y únicas de SHP648. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are as follows:
• Evaluate plasma FIX levels before and after SHP648 infusion and study the relationship
between change in FIX activity and SHP648 dose.
• Evaluate bleeding episodes post SHP648 administration.
• Assess humoral and cellular immune responses to FIX and the viral capsid.
• Determine the duration of SHP648 genomes present in bodily fluids.
• Compare the consumption of exogenous FIX before and after gene transfer |
Los objetivos secundarios del estudio son:
• Evaluar los niveles de FIX en plasma antes y después de la infusión de
SHP648 y estudiar la relación existente entre el cambio en la actividad
del FIX y la dosis de SHP648.
• Evaluar los episodios hemorrágicos posteriores a la administración de
SHP648.
• Evaluar las respuestas inmunitarias celulares y humorales al FIX y la
cápside (cp) del virus.
• Determinar la duración de los genomas de SHP648 presentes en los
fluidos corporales.
• Comparar el consumo de FIX exógeno antes y después de la
transferencia génica. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
The subject will not be considered eligible for the study without meeting all of the criteria below.
1. Male, aged 18 to 75 years at the time of screening.
2. Established severe or moderately severe hemophilia B (plasma FIX activity
≤ 2% measured following ≥ 5 half-lives of most recent exposure to exogenous FIX)
and either ≥ 3 hemorrhages per year requiring treatment with exogenous FIX or use
of prophylactic therapy.
3. History of > 50 exposure days to exogenously administered FIX concentrates or
cryoprecipitates.
4. Sexually active men must agree to use barrier contraception (combination of a condom and spermicide) or limit sexual intercourse to post-menopausal, surgically sterilized, or contraception-practicing partners for a minimum of 6 months after administration of SHP648, or until SHP648 genomes are no longer detected in the semen (whichever is sooner).
5. Signed informed consent. |
El sujeto no será considerado elegible para el estudio sin cumplir con
todos los criterios a continuación:
1. Varones de edades comprendidas entre 18 y 75 años en el momento de la selección.
2. Hemofilia B grave o moderadamente grave establecida (actividad de FIX en plasma ≤2 % medida tras ≥5 semividas de la exposición más reciente al FIX exógeno) y ≥3 hemorragias al año que requieren tratamiento con FIX exógeno o administración de tratamiento profiláctico.
3. Antecedentes de >50 días de exposición a concentrados o crioprecipitados de FIX administrados por vía exógena.
4. Los varones sexualmente activos deben estar de acuerdo en usar anticonceptivos de barrera (combinación de un preservativo y un espermicida) o limitar sus relaciones sexuales a parejas posmenopáusicas, esterilizadas quirúrgicamente o que usen anticonceptivos durante un mínimo de 6 meses después de la
administración de SHP648 o hasta que ya no se detecten genomas de SHP648 en el semen (lo que ocurra antes).
5. Consentimiento informado firmado. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
The subject will be excluded from the study if any of the following exclusion criteria are met.
1. Bleeding disorder(s) other than hemophilia B.
2. Documented laboratory evidence of having developed inhibitors (≥ 0.6 BU on any single test) to FIX proteins at any time.
3. Documented prior allergic reaction to any FIX product.
4. Anti-AAV8 neutralizing antibody titer ≥ 1:5.
5. Known hypersensitivity to prednisolone or prednisone, or to any of the excipients.
6. Having a disease in which treatment with prednisolone or prednisone is not tolerated
(including, but not limited to osteoporosis with vertebral fractures, severe labile
hypertension, and brittle diabetes).
7. Evidence of markers of potential underlying risk for autoimmune mediated hepatic disease:
a. Anti-smooth muscle antibody (ASMA) titer ≥ 1:40. Values of 1:31 to 1:39 will be
flagged as possibly abnormal and the Investigator and Medical Monitor will evaluate the subject for eligibility.
b. Elevated anti-liver-kidney microsomal antibody type 1 (LKM1) titers.
c. Total IgG > 1.5x ULN.
d. Antinuclear antibody (ANA) titer > 1:320 OR ANA titer > 1:80 if demonstrated
concurrently with ALT that is > ULN.
8. Active Hepatitis C: As indicated by detectable HCV RNA by PCR.
9. Hepatitis B: If surface HBV antigen is positive.
10. Receiving chronic systemic antiviral and/or interferon therapy within 4 weeks prior to enrollment.
11. Clinically significant infections (e.g., systemic fungal infections) requiring systemic treatment.
12. Known immune disorder (including myeloma and lymphoma).
13. Concurrent chemotherapy or biological therapy for treatment of neoplastic disease or other disorders.
14. An absolute neutrophil count < 1000 cells/mm3.
15. Markers of hepatic inflammation or cirrhosis as evidenced by 1 or more of the following:
a. Platelet count < 150,000/μL.
b. Albumin ≤ 3.5 g/dL.
c. Total bilirubin > 1.5x ULN and direct bilirubin ≥ 0.5 mg/dL.
d. ALT or AST > 1.0x ULN.
e. Alkaline phosphatase > 2.0x ULN.
f. History of liver biopsy or imaging indicating moderate or severe fibrosis
(Metavir staging of F2 or greater).
g. History of ascites, varices, variceal hemorrhage, or hepatic encephalopathy.
h. FibroSURE Score ≥ 0.4.
i. Prothrombin time INR ≥ 1.4.
16. Serum creatinine > 1.5 mg/dL.
17. HIV if CD4+ cell count ≤200 mm3 and/or viral load >20 copies/mL.
18. Urine protein > 30 mg/dL.
19. Body mass index > 38.
20. Orthopedic or other major surgery planned within 6 months after enrollment.
21. Acute or chronic disease that, in the opinion of the Investigator, would adversely affect subject safety or compliance or interpretation of study results.
22. Received an AAV vector previously or any other gene transfer agent in the previous 12 months prior to Study Day 0.
23. Significant cardiovascular disease (such as New York Heart Association Class III or IV cardiac disease, congestive heart failure, myocardial infarction within the previous 6 months, unstable arrhythmias, or unstable angina) or significant pulmonary disease (including obstructive pulmonary disease).
24. History of arterial or venous thrombosis / thromboembolism, or a known pro-thrombotic condition.
25. Recent history of psychiatric illness or cognitive dysfunction (including drug or alcohol abuse) that, in the opinion of the Investigator, is likely to impair subject’s ability to comply with protocol mandated procedures.
26. Participation in another study involved with an investigational agent.
27. Subject is family member or employee of the Investigator |
El sujeto se excluirá del estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:
1. Trastornos hemorrágicos distintos a la hemofilia B.
2. Indicios analíticos documentados de haber desarrollado inhibidores (≥0,6 unidades Bethesda [UB] en cualquier prueba individual) a las proteínas del FIX en cualquier momento.
3. Reacción alérgica anterior documentada a cualquier producto del FIX.
4. Anti-VAA8 que neutraliza los títulos de anticuerpos ≥1:5.
5. Hipersensibilidad conocida a la prednisolona, a la prednisona o a cualquiera de los excipientes.
6. Padecer una enfermedad que no tolere el tratamiento con prednisolona o prednisona (incluidas, entre otras, la osteoporosis con fracturas vertebrales, la hipertensión lábil grave y la diabetes inestable).
7. Indicios de marcadores de posible riesgo subyacente de enfermedad hepática mediada por el sistema inmunitario:
a. Títulos de anticuerpos antimúsculo liso (AML) ≥1:40. Los valores de 1:31 a 1:39 se marcarán como posiblemente anormales y el investigador y el supervisor médico evaluarán la idoneidad del sujeto.
b. Títulos de anticuerpos microsómicos de tipo 1 de hígado y riñón (LKM1) elevados.
c. IgG total >1,5 x LSN.
d. Título de anticuerpo antinuclear (ANA) >1:320 O título de ANA >1:80 si se produce una simultaneidad demostrada de ALT >LSN.
8. Hepatitis C activa: según lo indicado en el ácido ribonucleico (ARN) del virus de hepatitis C (VHC) detectable mediante la reacción en cadena de la polimerasa (RCP).
9. Hepatitis B: si el antígeno del virus de la hepatitis B (VHB) de superficie es positivo.
10. Recibir tratamiento con interferón y/o antivíricos sistémicos crónicos 4 semanas antes de la inscripción.
11. Infecciones clínicamente significativas (p. ej., infecciones fúngicas sistémicas) que requieren un tratamiento sistémico.
12. Trastorno inmunitario conocido (incluido mieloma y linfoma).
13. Tratamiento biológico o quimioterapia concurrente para tratar una enfermedad neoplásica u otras enfermedades.
14. Recuento absoluto de neutrófilos <1000 células/mm3.
15. Marcadores de inflamación hepática o cirrosis observados mediante uno o varios de los siguientes parámetros:
a. Recuento de plaquetas <150 000/μl.
b. Albúmina ≤3,5 g/dl.
c. Bilirrubina total >1,5 x LSN y bilirrubina directa ≥0,5 mg/dl.
d. ALT o AST >1,0 x LSN.
e. Fosfatasa alcalina >2,0 x LSN.
f. Antecedentes de imagen o biopsia hepática que indican una fibrosis moderada o grave (estadificación Metavir de F2 o superior).
g. Antecedentes de ascitis, varices, hemorragia variceal o encefalopatía hepática.
h. Puntuación FibroSURE ≥0,4.
i. Índice internacional normalizado (IIN) de tiempo de protrombina ≥ 1,4.
16. Creatinina sérica >1,5 mg/dl.
17. VIH si el recuento de células CD4+ ≤200 mm3 y/o la carga vírica es >20 copias/mililitro (ml).
18. Proteínas en orina >30 mg/dl.
19. Índice de masa corporal >38.
20. Cirugía ortopédica u otra cirugía importante prevista 6 meses después de la inscripción.
21. Enfermedad crónica o aguda que, en opinión del investigador, podría afectar de forma negativa al cumplimiento o a la seguridad del sujeto o a la interpretación de los resultados del estudio.
22. Haber recibido un vector VAA previamente o cualquier otro fármaco de transferencia génica en los 12 meses previos al día 0 del estudio.
23. Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardiaca de clase III o IV según la clasificación de la enfermedad cardiaca de la New York Heart Association [Asociación cardiaca de Nueva York],
insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio en los 6 meses anteriores, arritmias inestables o angina de pecho inestable) o enfermedad pulmonar significativa (incluida la enfermedad pulmonar
obstructiva).
24. Antecedentes de tromboembolia/trombosis arterial o venosa o afección protrombótica conocida.
25. Antecedentes recientes de enfermedad protrombótica o disfunción cognitiva (incluido el alcoholismo o la drogadicción) que, en opinión del investigador, podrían dificultar la capacidad del sujeto para cumplir con
los procedimientos obligatorios del protocolo.
26. Participación en otro estudio relacionado con un fármaco en investigación.
27. Si el sujeto es un miembro de la familia o un empleado del investigador. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Incidence of AEs (serious or non-serious) related to IP
that include development of FIX inhibitory antibodies,
ECG findings, and clinically significant changes in
standard laboratory parameters and in vital signs |
• Incidencia de AA (grave o no grave) relacionados con el PEI, que incluyen el desarrollo de anticuerpos inhibidores contra el FIX, los hallazgos de los ECG y los cambios clínicamente significativos en los
parámetros analíticos habituales y en las constantes vitales. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Subjects will be monitored for 1 year after dosing. Every effort will be made to enroll subjects to an extension study and follow them for approximately 4 additional years until a 5 year total post-gene transfer period is attained. |
| Los sujetos serán monitoreados durante 1 año después de la dosificación. Se hará todo lo posible para inscribir a los sujetos en un estudio de extensión y seguirlos durante aproximadamente 4 años adicionales hasta que se logre un período total de transferencia postgen de 5 años. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
•Circulating plasma FIX activity and antigen levels
•ABR in comparison to before gene transfer
•Neutralizing and Binding antibody titers to AAV8
• T-cell response to AAV8 and FIX transgene products
•Presence of SHP648 genome by type of bodily fluid
•Percentage of change in consumption of exogenous FIX before and after gene transfer |
• Niveles de antígenos y actividad del FIX en el plasma circulante
• Tasa anualizada de hemorragias (TAH) comparada con antes de la transferencia genética
• Títulos de anticuerpos neutralizantes y de unión frente a AAV8
• Respuesta de los linfocitos T frente a AAV8 y los productos transgénicos de FIX
• Presencia del genoma de SHP648 por tipo de fluido corporal
• Porcentaje de cambio en el consumo de FIX exógeno antes y después de la transferencia genética |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Subjects will be monitored for 1 year after dosing. Every effort will be made to enroll subjects to an extension study and follow them for approximately 4 additional years until a 5 year total post-gene transfer period is attained. |
| Los sujetos serán monitoreados durante 1 año después de la dosificación. Se hará todo lo posible para inscribir a los sujetos en un estudio de extensión y seguirlos durante aproximadamente 4 años adicionales hasta que se logre un período total de transferencia postgen de 5 años. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 19 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Spain |
| Turkey |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the trial is defined by LVLS |
| Última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
