| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Myeloma |
| Szpiczak plazmocytowy |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cancer of plasma cells, a type of white blood cell normally responsible for producing antibodies
|
Nowotwór, który powstaje z komórek plazmatycznych (produkujących przeciwciała)
|
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the MRD-negative complete response status at 12 months after randomization and PFS |
| Porównanie statusu całkowitej odpowiedzi z negatywizacją minimalnej choroby resztkowej (MRD) 12 miesiący po randomizacji oraz czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the status of MRD-negative disease at 8 and 24 months after randomization between the KRd and VRd arms.
• To evaluate the duration of MRD-negative status between the two arms
• To compare the MRD-negative complete response status as best response between two arms.
• To evaluate the efficacy (rate – ORR - and sustainability -DOR - of PR, VGPR, CR, and sCR) across entire treatment in high risk and low risk patients and as best response of KRd vs. VRd after randomization
• To determine rates of improvement of the depth of response by at least one category according to IMWG response criteria.
• To compare overall survival
• To evaluate the safety and tolerability of KRd compared to VRd
|
• Porównanie statusu negatywizacji wyniku minimalnej choroby resztkowej w 8. i 24. miesiącu po randomizacji.
• Ocena czasu negatywizacji minimalnej choroby resztkowej pomiędzy dwoma ramionami.
• Porównanie statusu całkowitej odpowiedzi z negatywizacją minimalnej choroby resztkowej jako najlepszej odpowiedzi pomiędzy dwoma ramionami
• Ocena skuteczności (szybkość osiągnięcia - ORR i trwałość odpowiedzi – DOR dla PR, VGPR, CR i sCR) podczas całego leczenia u pacjentow wysokiego i niskiego ryzyka i jako najlepszą odpowiedź na KRd vs. VRd po randomizacji.
• Określenie szybkości poprawy głębokości odpowiedzi (ang. depth response) w co najmniej jednej kategorii zgodnie z kryteriami odpowiedzi IMWG.
• Porównanie całkowitego przeżycia.
• Ocena bezpieczeństwa i tolerancji terapii KRd w porównaniu do terapii VRd.
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Newly diagnosed, previously untreated myeloma requiring systemic chemotherapy per IMWG criteria:
• Patients must have received no prior chemotherapy for this disease; patients must have received no prior radiotherapy to a large area of the pelvis (more than half of the pelvis); prior steroid treatment is allowed provided treatment was not more than 2 weeks in duration and ≤ 160 mg dexamethasone; patients must not have received any prior treatment with bortezomib or lenalidomide
2. Both transplant and non-transplant candidates are eligible. Transplant candidates must agree at time of consent to defer transplant to the end of study treatment. If patient proceeds to transplant, they will come off study.
3. Diagnosis of symptomatic multiple myeloma as per current IMWG uniform criteria prior to initial treatment
4. Monoclonal plasma cells in the BM 10% or presence of a biopsy-proven plasmacytoma
5. Measurable disease, prior to initial treatment as indicated by one or more of the following:
• Serum M-protein ≥ 1 g/dL
• Urine M-protein ≥ 200 mg/24 hours
• Involved serum free light chains ≥ 10 mg/dL provided that free light chain ratio is abnormal
• If serum protein electrophoresis is felt to be unreliable for routine M-protein measurement, then quantitative immunoglobulin levels are acceptable
6. Bone marrow specimen will be required at study entry; available DNA sample from pre-treatment BM will be used for calibration step for MRD evaluation by gene sequencing.
7. Males and females ≥ 18 years of age
8. ECOG performance status of 0-2
9. Adequate hepatic function, with bilirubin ≤ 1.5 x ULN and aspirate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3 xULN
10. ANC ≥ 1.0 x 109/L, hemoglobin ≥ 8 g/dL, platelet count ≥ 75 x 109/L.
11. Calculated creatinine clearance (by Cockroft-Gault) ≥ 50 mL/min or serum creatinine below 2 g/dL
12. Female of child bearing potential (FCBP) must have 2 negative pregnancy tests (sensitivity of at least 50 mIU/mL) prior to initiating lenalidomide. The first pregnancy test must be performed within 10-14 days before and the second pregnancy test must be performed within 24 hours before lenalidomide is prescribed for Cycle 1 (prescriptions must be filled within 7 days).
13. FCBP must agree to use 2 reliable forms of contraception simultaneously or to practice complete abstinence from heterosexual intercourse during the following time periods related to this study: 1) for at least 28 days before starting lenalidomide; 2) while participating in the study; and 3) for at least 30 days after discontinuation from the study.
14. Male subjects must agree to use a latex condom during sexual contact with females of childbearing potential while participating in the study and for at least 90 days following discontinuation from the study even if he has undergone a successful vasectomy.
15. All study participants in the US and EU countries (excluding Poland) must be consented to and registered into the mandatory Revlimid REMS® program and be willing and able to comply with the requirements of Revlimid REMS®.
16. Subjects must comply with pregnancy prevention and counseling
17. Voluntary written informed consent. |
1.1. Nowo zdiagnozowany, wcześniej nieleczony szpiczak plazmocytowy wymagający chemioterapii ogólnoustrojowej według kryteriów IMGW:
• Pacjenci nie otrzymali wcześniej chemioterapii w kierunku tej jednostki chorobowej;
pacjenci nie zostali wcześniej poddani radioterapii dużego obszaru miednicy (większego niż połowa miednicy);
dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie sterydami pod warunkiem, że nie trwało ono dłużej niż 2 tygodnie oraz dawka ≤ 160 mg deksametazonu;
pacjenci nie mogą być wcześniej leczeni Bortezomibem bądź Lenalidomidem.
2. Do badania kwalifikują się zarówno pacjenci, którzy są kandydatami do przeszczepu, jak i ci, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu. W momencie wyrażania zgody na udział w badaniu, kandydaci do przeszczepu muszą zgodzić się na odroczenie przeszczepu. Jeśli pacjent przystąpi do procedury przeszczepu, zostanie wyłączony z badania.
3. Diagnoza objawowego szpiczaka plazmocytowego zgodnie z aktualnymi ujednoliconymi kryteriami IMWG przed początkowym leczeniem.
4. Obecność przynajmniej 10% monoklonalnych plazmocytów w szpiku lub potwierdzony biopsją guz plazmocytowy.
5. Mierzalna choroba przed początkowym leczeniem, potwierdzona przez co najmniej jedną z następujących wartości:
• białko M w surowicy ≥ 1 g/dL,
• białko M w moczu ≥ 200 mg/24h,
• jeśli elektroforeza białek surowicy zostanie uznana za niewiarygodną
dla rutynowego pomiaru białka M, to dopuszczalny jest pomiar ilościowego stężenia immunoglobulin.
6. Próbka szpiku kostnego jest wymagana przy włączeniu pacjenta do badania; próbka DNA ze szpiku kostnego pobranego przed rozpoczęciem leczenia indukcyjnego, będzie użyta jako kalibracja w celu oceny MRD metodą sekwencjonowania genów.
7. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat.
8. Status ECOG 0-2.
9. Właściwa czynność wątroby:
• bilirubina ≤ 1,5 x ULN (górna granica normy),
• AST (aminotransferaza asparaginowa) ≤ 3 x ULN.
• ALT (aminotransferaza alaninowa) ≤ 3 x ULN.
10. ANC ≥ 1,0 x 109/L, hemoglobina ≥ 8 g/dL, liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/L.
11. Obliczony klirens kreatyniny (według Cockroft-Gault) ≥ 50 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy < 2 g/dL.
12. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym (FCBP), negatywny wynik dwóch testów ciążowych (czułość przynajmniej 50 mIU/mL) przed rozpoczęciem terapii lenalidomidem. Pierwszy test ciążowy musi być wykonany w ciągu 10-14 dni przed, a drugi test w ciągu 24 godzin przed wydaniem lenalidomidu na Cykl 1.
13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 wiarygodnych metod antykoncepcji jednocześnie lub utrzymanie pełnej wstrzemięźliwości w stosunkach heteroseksualnych w następujących okresach czasu związanych z badaniem: 1) przez przynajmniej 28 dni przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem, 2) podczas udziału w badaniu, 3) przez przynajmniej 28 dni po zakończeniu udziału w badaniu.
14. Mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie lateksowych prezerwatyw podczas kontaktów seksualnych z kobietami w wieku rozrodczym podczas udziału w badaniu oraz przez przynajmniej 90 dni po zakończeniu udziału w badaniu, nawet po udanym zabiegu wazektomii.
15. Wszyscy uczestnicy z USA i krajów europejskich (z wyłączeniem Polski) muszą wyrazić zgodę i zarejestrować się
w obowiązkowym programie Revlimid REMS®, a także być chętni oraz zdolni do spełnienia wymagań programu.
16. Pacjenci muszą podporządkować się metodom zapobiegania ciąży.
17. Dobrowolna, pisemna zgoda pacjenta na udział w badaniu.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients meeting any of the following exclusion criteria are not eligible to enroll in this study.
1. Frail, non-transplant candidates, per modified IMWG frailty score (age not counted as a scoring factor)
2. Non-secretory or hyposecretory multiple myeloma, prior to initial treatment defined as <1.0 g/dL M-protein in serum, <200 mg/24 hr urine M-protein and and FLC <10mg/dL as per IMWG measured by Freelite.
3. POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes)
4. Amyloidosis
5. Plasma cell leukemia
6. Waldenström’s macroglobulinemia or IgM myeloma
7. Radiotherapy to multiple sites or immunotherapy within 4 weeks before start of protocol treatment (localized radiotherapy to a single site at least 1 week before start is permissible)
8. Participation in an investigational therapeutic study within 3 weeks or within 5 drug half-lives (t1/2) prior to first dose, whichever time is greater
9. Patients not able to tolerate bortezomib, carfilzomib, lenalidomide or dexamethasone
10. Peripheral neuropathy ≥ Grade 2 at screening
11. Diarrhea > Grade 1 in the absence of antidiarrheals
12. CNS involvement
13. Patients who cannot undergo or unwilling to take thromboprophylaxis
14. Uncontrolled or symptomatic angina, arrhythmia, hypertension, CHF, EF< 40%, within 6 months prior to first dose.
15. Pregnant or lactating females
16. Major surgery within 3 weeks prior to first dose.
17. Myocardial infarction within 6 months prior to enrollment, NYHA Class III or IV heart failure, uncontrolled angina, severe uncontrolled ventricular arrhythmias, or electrocardiographic evidence of acute ischemia or active conduction system abnormalities
18. Pulmonary embolism within 6 months prior to first dose.
19. Known moderate or severe persistent asthma or known chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
20. Rate-corrected QT interval of electrocardiograph (QTc) > 470 msec on a 12-lead ECG during screening
21. Uncontrolled diabetes
22. Acute infection requiring systemic antibiotics, antivirals, or antifungals within two weeks prior to first dose
23. Known seropositive for or active viral infection with human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV). Patients who are seropositive because of hepatitis B virus vaccine or are asymptomatic chronic carriers of HBV are eligible.
24. Non-hematologic malignancy or non-myeloma hematologic malignancy within the past 3 years except a) adequately treated basal cell, squamous cell skin cancer, thyroid cancer, carcinoma in situ of the cervix, or prostate cancer < Gleason Grade 6 with stable prostate specific antigen levels or cancer considered cured by surgical resection alone
25. Any clinically significant medical disease or condition that, in the Investigator’s opinion, may interfere with protocol adherence or a subject’s ability to give informed consent. |
Pacjenci spełniający jakiekolwiek z niżej wymienionych kryteriów wykluczenia, nie mogą zostać włączeni do badania:
1. Pacjenci w złym stanie ogólnym (ang. frail) według zmodyfikowanej punktacji IMWG (wiek nie jest liczony jako współczynnik punktacji).
2. Szpiczak plazmocytowy niewydzielający lub skąpo wydzielający, stwierdzony przed początkowym leczeniem jako <1,0 g/dL białka M w surowicy,
<200 mg/24h białka M w moczu i tylko mierzalne wolne łańcuchy lekkie (FLC) zgodnie z aktualnymi kryteriami IMWG.
3. Zespół POEMS (polineuropatia, organomegalia, endokrynopatia, monoklonalna gammapatia, zmiany skórne).
4. Amyloidoza.
5. Białaczka plazmocytowa.
6. Makroglobulinemia Waldenströma lub szpiczak plazmocytowy IgM.
7. Radioterapia wielomiejscowa bądź immunoterapia w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia według Protokołu (dopuszczalna jest radioterapia na tydzień przed randomizacją, jeżeli była ograniczona do jednego obszaru).
8. Udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym w ciągu 3 tygodni lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (t1/2) przed pierwszą dawką, w zależności, który czas jest dłuższy.
9. Pacjenci nietolerujący leczenia bortezomibem, karfilzomibem, lenalidomidem, bądź deksametazonem.
10. Neuropatia obwodowa ≥ stopnia 2 podczas wizyty przesiewowej.
11. Biegunka > 1 stopnia bez stosowania leków przeciwbiegunkowych.
12. Zajęcie centralnego układu nerwowego.
13. Pacjenci, którzy nie mogą lub nie chcą zostać poddani profilaktyce przeciwzakrzepowej.
14. Niekontrolowana bądź objawowa dławica piersiowa, arytmia, nadciśnienie, zastoinowa niewydolność serca (CHF), frakcja wyrzutowa (EF) <40% - w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leku.
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
16. Poważna operacja na 3 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia.
17. Zawał serca przebyty w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem pacjenta do badania, klasa III lub IV niewydolności serca w skali NYHA, niekontrolowana dusznica, poważne, niekontrolowane arytmie komorowe lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub aktywne zaburzenia układu przewodzącego.
18. Zatorowość płucna przebyta na 6 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia.
19. Umiarkowana bądź ciężka uporczywa astma lub przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP).
20. Skorygowany odstęp QT (QTc) > 470 msec. w 12-odprowadzeniowym EKG na wizycie przesiewowej.
21. Niekontrolowana cukrzyca.
22. Ostra infekcja wymagająca stosowania ogólnoustrojowych antybiotyków, leków przeciwwirusowych, lub przeciwgrzybiczych w ciągu dwóch tygodni przed przyjęciem pierwszej dawki.
23. Stwierdzone seropozytywne bądź aktywne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci, u których seropozytywność jest wynikiem szczepienia przeciwko HBV mogą zostać włączeni do badania.
24. Niehematologiczne nowotwory złośliwe lub niemnogie złośliwe nowotwory hematologiczne w ciągu ostatnich 3 lat; z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nowotworu podstawnokomórkowym skóry, płaskonabłonkowym raka skóry, raka tarczycy, raka szyjki macicy in situ lub raka prostaty < 6 punktów w skali Gleasona, ze stabilnym poziomem antygenu gruczołu krokowego lub uważanego za wyleczony w wyniku resekcji.
25. Wszystkie istotne z punktu klinicznego choroby lub stany pacjenta, które zdaniem badacza mogą zakłócać postępowanie zgodne z protokołem lub zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej zgody. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The MRD-negative complete response status at 12 months by NGS and PFS defined as the time to progressive disease or death as defined by IMWG criteria |
| Status całkowitej odpowiedzi z negatywizacją minimalnej choroby resztkowej (MRD) po 12 miesiącach metodą NGS i Czas przeżycia wolny od progresji definiowany jako czas do wystąpienia progresji choroby podstawowej lub śmierci na podstawie kryteriów IMWG. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time to progression or death will be calculated from the data of first treatment until progression assessed by Investigator according to IMWG (International Myeloma Working Group) criteria or death. |
| Czas do progresji choroby lub śmierci będzie obliczany od daty pierwszej dawki leku aż do wystąpienia progresji choroby określonej przez Badacza na podstawie kryteriów IMWG (International Myeloma Working Group) lub śmierci. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• The MRD-negative status in each study arm at 8and 24 months
• Duration of MRD-negative status.
• MRD-negative complete response
• Comparing rate of PR or better, VGPR or better, CR or better, or sCR at 8, 12, 24, 36, 48, and 60 months and as best response between the two arms
• Determine rates of improvement of the depth of response by at least one category according to IMWG response criteria. (For example, an improvement from very good partial response (VGPR) to near complete response (nCR) or better than nCR including conversion from CR to MRD negative disease [overall response]) at specified landmark timepoints.
• To compare overall survival.
• Safety and tolerability of KRd vs. VRd |
• Status negatywizacji minimalnej choroby resztkowej (MRD) w każdym z ramion w 8 i 24 miesiącu
• Czas trwania ujemnego statusu minimalnej choroby resztkowej (MRD)
• Całkowita odpowiedź z negatywizacją minimalnej choroby resztkowej (MRD)
• Porównanie pomiędzy ramionami terapeutycznymi częstości wystąpienia odpowiedzi na leczenie PR lub lepiej, VGPR lub lepiej, CR lub lepiej, lub sCR w 8, 12, 24, 36, 48 i 60 miesiącu oraz najlepszej odpowiedzi.
• Określenie współczynników poprawy głębokości odpowiedzi o co najmniej jedną kategorię zgodnie z kryteriami odpowiedzi IMWG (na przykład, poprawa z bardzo dobrej odpowiedzi częściowej VGPR do prawie całkowitej odpowiedzi nCR lub lepszej niż nCR włączając przejście z odpowiedzi całkowitej CR do negatywnej choroby resztkowej MRD [odpowiedź ogólna] w określonych punktach orientacyjnych).
• Porównanie całkowitego przeżycia.
• Bezpieczeństwo i tolerancja leczenia schematem KRd w porównaniu do VRd.
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• GEP, proteomics, RNASeq, and gene sequencing studies will be conducted on pre-treatment patient samples to evaluate the correlation between treatment outcome, using KRd or VRd, and pre-treatment patient profile
• MRD status at 36, 48 and 60 months in both arms
|
• GEP (ang, Gene Expression Profilling), proteomika, RNASeq (sekwencjonowanie RNA) oraz sekwencjonowanie genów zostaną przeprowadzone na próbkach pobranych od pacjentów w okresie poprzedzającym leczenie w celu oceny korelacji między wynikami leczenia schematem KRd lub VRD a profilem pacjenta przed leczeniem.
• Status minimalnej choroby resztkowej (MRD) w 36, 48 i 64 miesiącu w obu ramionach terapeutycznych.
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Finland |
| Norway |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| end of LTFU, defined as 26 months after enroll lact subject to the study |
| Ostatnia wizyta ostatniego pacjenta w badaniu |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
