| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hypertrophic Cardiomyopathy |
| Miocardiopatía hipertrófica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inherited heart disease causing thickening of the muscle wall of the heart |
| Enfermedad cardíaca heredada que provoca el engrosamiento de las paredes musculares del corazón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020871 |
| E.1.2 | Term | Hypertrophic cardiomyopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To assess the long-term safety and tolerability of mavacamten in participants with HCM previously enrolled in 1 of 2 placebo-controlled trials: MAVERICK-HCM for nHCM and EXPLORER-HCM for oHCM. |
| Evaluar la seguridad y la tolerabilidad a largo plazo de mavacamten en participantes con MCH previamente inscritos en uno de los dos ensayos controlados con placebo: MAVERICK-HCM para nMCH y EXPLORER-HCM para oMCH. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess in the MAVERICK-LTE and EXPLORER-LTE cohorts the long-term effects of mavacamten on symptoms and echocardiographic measures of cardiac function
• To assess LVOT obstruction as determined by Doppler echocardiography in the EXPLORER-LTE cohort |
• Evaluar los efectos a largo plazo de mavacamten sobre los síntomas y las medidas ecocardiográficas de la función cardíaca en las cohortes de MAVERICK-LTE y de EXPLORER-LTE.
• Evaluar la obstrucción del infundíbulo del ventrículo izquierdo (IVI) determinada mediante ecocardiografía Doppler en la cohorte EXPLORER-LTE. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Cardiac Magnetic Resonance Imaging Substudy - To assess the long-term effects of mavacamten on cardiac mass and structure as evaluated by cardiac magnetic resonance imaging (CMR)
MAVERICK-LTE Participants
At selected qualified sites, eligible participants will have the option to participate in the CMR substudy. It is anticipated that up to 40 participants will be enrolled. In addition to the main study schedule of procedures, participants will undergo CMR at Day 1 (predose) and Week 96.
EXPLORER-LTE Participants
At selected qualified sites, eligible individuals who participated in the EXPLORER-HCM CMR substudy will have the option to continue their participation; up to 80 participants will be enrolled. In addition to the main study schedule of procedures, these participants will undergo CMR at Week 24 and Week 96. |
Subestudio de resonancia magnética cardíaca: Evaluar el efecto a largo plazo de mavacamten sobre la masa y la estructura cardíacas evaluadas mediante resonancia magnética cardíaca (RMC).
Participantes en el estudio MAVERICK-LTE
En determinados centros cualificados, los participantes aptos tendrán la opción de participar en el subestudio de RMC. Se prevé la inclusión de hasta 40 participantes. Además del calendario de procedimientos del estudio principal, los participantes se someterán a una RMC el día 1 (antes de la dosis) y la semana 96.
Participantes en el estudio EXPLORER-LTE
En determinados centros cualificados, las personas aptas que participaron en el subestudio de RMC EXPLORER-HCM tendrán la opción de seguir participando; se inscribirá a como máximo 80 participantes. Además del calendario de procedimientos del estudio principal, estos participantes se someterán a una RMC en la semana 24 y la semana 96. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has completed the Parent Study through to the EOS Visit within 90 days of signing consent. (Participants who are beyond the 90 day window from EOS Visit may be included in this study pending MyoKardia Medical Monitor approval)
2. Is able to understand and comply with the study procedures, understand the risks involved in the study, and provide informed consent according to federal, local, and institutional guidelines before the first study-specific procedure
3. Body weight is greater than 45 kg at the Screening Visit or Day 1 (Day 1 weight must be verified prior to dosing)
4. Has adequate acoustic windows to enable accurate TTEs (refer to Echocardiography Site Instruction Manual)
5. Has documented LVEF ≥ 50% by echocardiography core laboratory read of screening TTE at rest
6. Has safety laboratory parameters within normal limits (according to the central laboratory reference range); however, a participant with safety laboratory parameters outside normal limits may be included if he or she meets all of the following criteria:
• The safety laboratory parameter outside normal limits is considered by the Investigator to be clinically unimportant
• If there is an alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase result, the value must be < 3× the upper limit of the laboratory reference range
• The body size–adjusted estimated glomerular filtration rate is ≥ 30 mL/min/1.73 m2
7. Female participants must not be pregnant or lactating and, if sexually active, must use one of the following highly effective birth control methods from the Screening Visit through 90 days after the last dose of investigational medicinal product (IMP).
• combined (estrogen- and progestogen-containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation or progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation by oral, implantable, or injectable route of administration
• intrauterine device (IUD)
• intrauterine hormone-releasing system (IUS)
• bilateral tubal occlusion
• Female is surgically sterile for 6 months or postmenopausal for 1 year. Permanent sterilization includes hysterectomy, bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy, and/or documented bilateral tubal occlusion at least 6 months prior to Screening. Females are considered postmenopausal if they have had amenorrhea for at least 1 year or more following cessation of all exogenous hormonal treatments and follicle stimulating hormone (FSH) levels are in the postmenopausal range.
• In addition to the above contraceptive requirements for female participants, male partners must also use a contraceptive (eg, barrier, condom, or vasectomy) |
1. Ha completado el estudio original hasta la visita de FDE en los 90 días siguientes a la firma del consentimiento. (Los participantes que hayan superado el margen de 90 días desde la visita FDE podrán participar en este estudio previa aprobación del monitor médico de MyoKardia).
2. Capacidad para entender y cumplir los procedimientos del estudio, comprender los riesgos que entraña el estudio y otorgar su consentimiento informado de conformidad con las normas federales, locales y del centro antes de realizar el primer procedimiento específico del estudio.
3. Peso corporal superior a 45 kg en la visita de selección o el día 1 (el peso del día 1 deberá verificarse antes de la administración).
4. Tiene ventanas acústicas suficientes para permitir ETT exactas (consulte el manual de instrucciones del centro para ecocardiografía)
5. FEVI documentada ≥ 50 % según la evaluación del laboratorio central de ecocardiografía de la ETT de selección en reposo.
6. Presencia de parámetros analíticos de seguridad dentro de los límites normales (según el intervalo de referencia del laboratorio central); sin embargo, podrá incluirse a un participante con parámetros analíticos de seguridad fuera de los límites normales siempre que cumpla todos los criterios siguientes:
• El investigador considera que el parámetro analítico de seguridad situado fuera de los límites normales carece de importancia clínica.
• Si existe un resultado de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa, el valor debe ser < 3 veces el límite superior del intervalo de referencia del laboratorio.
• La filtración glomerular estimada ajustada por el tamaño corporal es ≥ 30 ml/min/1,73 m2.
7. Las mujeres participantes no podrán estar embarazadas ni amamantando y, en caso de ser sexualmente activas, deben utilizar uno de los siguientes métodos anticonceptivos muy eficaces desde la visita de selección hasta 90 días después de la última dosis del medicamento en investigación (MEI).
• anticonceptivos hormonales combinados (con estrógenos y progestágenos) asociados a inhibición de la ovulación o anticonceptivos hormonales solo con progestágenos asociados a inhibición de la ovulación por vía oral, implantable o inyectable.
• dispositivo intrauterino (DIU)
• sistema intrauterino (SIU) de liberación de hormonas
• ligadura de trompas bilateral
• Mujer que lleva seis meses esterilizada quirúrgicamente o un año en situación posmenopáusica. La esterilización permanente comprende histerectomía, ovariectomía bilateral, salpingectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral documentada al menos seis meses antes de la selección. Se considera posmenopáusicas a las mujeres que han tenido amenorrea durante un año o más tras la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos y cuyas concentraciones de folitropina (FSH) se encuentran dentro del intervalo posmenopáusico.
• Además de los requisitos anticonceptivos anteriores para las mujeres participantes, las parejas masculinas también deberán utilizar un anticonceptivo (p. ej., de barrera, preservativo o vasectomía) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has persistent or permanent atrial fibrillation not on anticoagulation for at least 4 weeks prior and/or is not adequately rate-controlled
(Note: participants with persistent or permanent atrial fibrillation who are anticoagulated and adequately rate-controlled are allowed)
2. Is currently taking, or has taken within 14 days of Screening, a prohibited medication such as a cytochrome P450 (CYP) 2C19 inhibitor (eg, omeprazole), a strong CYP 3A4 inhibitor, or St. John’s Wort (see APPENDIX 2 for more details)
3. Has QTcF > 500 ms at Screening or any other ECG abnormality considered by the Investigator to pose a risk to participant safety (eg, second degree atrioventricular block type II)
4. Has documented obstructive coronary artery disease (> 70% stenosis in one or more epicardial coronary arteries) or history of myocardial infarction
5. Has known moderate or severe (as per Investigator’s judgment) aortic valve stenosis at Screening Visit
6. Has hypersensitivity to any of the components of the mavacamten formulation
7. Has participated in a clinical trial in which the participant received any investigational drug (or is currently using an investigational device) within 30 days prior to Screening, or at least 5 times the respective elimination half life (whichever is longer), except for participation in MAVERICK-HCM or EXPLORER-HCM
8. Has a history of syncope or a history of sustained ventricular tachyarrhythmia with exercise between Parent Study EOS Visit and Screening Visit.
9. Has a history of resuscitated sudden cardiac arrest or known history of appropriate implantable cardioverter-defibrillator (ICD) discharge for life-threatening ventricular arrhythmia between Parent Study EOS Visit and Screening Visit.
(Note: history of anti-tachycardia pacing (ATP) is allowed)
10. Currently treated with disopyramide or ranolazine (within 14 days prior to Screening Visit) or treatment with disopyramide or ranolazine is planned during the study
11. Currently treated or planned treatment during the study with a combination of beta blocker and verapamil or a combination of beta blocker and diltiazem
12. Has any acute or serious comorbid condition (eg, major infection or hematologic, renal, metabolic, gastrointestinal, or endocrine dysfunction) that, in the judgment of the Investigator, could lead to premature termination of study participation or interfere with the measurement or interpretation of the efficacy and safety assessments in the study
13. History of clinically significant malignant disease that developed since enrollment in the Parent Study
• Participants who have been successfully treated for nonmetastatic cutaneous squamous cell or basal cell carcinoma or have been adequately treated for cervical carcinoma in situ or breast ductal carcinoma in situ (DCIS) can be included in the study
14. Is unable to comply with the study requirements, including the number of required visits to the clinical site
15. Is employed by or is a relative of someone employed by MyoKardia, the Investigator, or his/her staff or family |
1. Presencia de fibrilación auricular persistente o permanente no tratada con anticoagulantes durante al menos cuatro semanas antes de la selección y/o con frecuencia cardiaca no controlada adecuadamente.
(Nota: se permite la participación de participantes con fibrilación auricular persistente o permanente en tratamiento con anticoagulantes y con una frecuencia cardiaca controlada adecuadamente)
2. Estar recibiendo actualmente, o en los 14 días previos a la selección, un medicamento prohibido, como un inhibidor del citocromo P450 (CYP) 2C19 (p. ej., omeprazol), un inhibidor potente del citocromo CYP 3A4 o hipérico (véanse más detalles en el APÉNDICE 2).
3. Presenta un intervalo QTcF > 500 ms en la selección o cualquier otra anomalía en el ECG que el investigador considere que supone un riesgo para la seguridad del participante (por ej., bloqueo auriculoventricular de tipo II de segundo grado).
4. Enfermedad coronaria obstructiva documentada (estenosis > 70 % en una o más arterias coronarias epicárdicas) o antecedentes de infarto de miocardio.
5. Estenosis moderada o grave (según el criterio del investigador) de la válvula aórtica en la visita de selección.
6. Presenta hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la formulación de mavacamten.
7. Participación en un ensayo clínico en el que el participante haya recibido cualquier fármaco en investigación (o esté utilizando actualmente un dispositivo en investigación) en los 30 días previos a la selección o el equivalente a un mínimo de 5 veces la semivida de eliminación respectiva (lo que suponga más tiempo), excepto la participación en los estudios MAVERICK-HCM o EXPLORER-HCM.
8. Antecedentes de síncope o de taquiarritmia ventricular sostenida con el ejercicio entre la visita FDE del estudio original y la visita de selección.
9. Antecedentes de parada cardíaca súbita reanimada o antecedentes conocidos de descarga pertinente de un desfibrilador-cardioversor implantable (DCI) por una arritmia ventricular potencialmente mortal entre la visita de FDE del estudio original y la visita de selección.
(Nota: se permiten los antecedentes de electroestimulación antitaquicardia (EAT)
10. Tratamiento actual con disopiramida o ranolazina (en los 14 días previos a la visita de selección) o tratamiento con disopiramida o ranolazina previsto durante el estudio.
11. Tratamiento actual o previsto durante el estudio con una combinación de betabloqueante y verapamilo o una combinación de betabloqueante y diltiazem.
12. Presencia de una enfermedad concomitante aguda o grave (por ejemplo, infección importante o disfunción hematológica, renal, metabólica, digestiva o endocrina) que, en opinión del investigador, podría motivar la finalización prematura de la participación en el estudio o dificultar la obtención o interpretación de las evaluaciones de eficacia y seguridad del estudio.
13. Antecedentes de neoplasia maligna clínicamente significativa aparecida desde la inclusión en el estudio original.
• En el estudio podrán incluirse participantes que hayan sido tratados satisfactoriamente de un carcinoma espinocelular o basocelular cutáneo no metastásico o que hayan sido debidamente tratadas por un carcinoma cervicouterino in situ o carcinoma ductal de mama in situ.
14. Incapacidad de cumplir los requisitos del estudio, incluido el número de visitas necesarias al centro clínico.
15. Es empleado o familiar de una persona empleada por MyoKardia, el investigador, su personal o su familia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
12.3.2 Efficacy and Pharmacodynamic Endpoints
1 Change from baseline in echocardiographic parameters of systolic function (eg, LVEF) and diastolic function (eg, peak velocity of early diastolic septal and lateral mitral annular motion [eꞌ], ratio of peak velocity of early diastolic transmitral flow [E] to eꞌ [E/eꞌ], ratio of E to peak velocity of late transmitral flow [A] [E/A], pulmonary artery systolic pressure, left atrium size) over time
2 Change from baseline in resting and post-Valsalva LVOT gradient (EXPLORER-HCM participants only)
3 Change from baseline in NYHA functional class over time
4 Change from baseline in NT-proBNP over time
5 Frequency of cardiac transplantation |
Eficacia y farmacodinamia
1 Variación con respecto al momento basal de los parámetros ecocardiográficos de función sistólica (p. ej., FEVI) y diastólica (p. ej., velocidad máxima del movimiento [eꞌ] anular mitral lateral y septal diastólico, cociente entre la velocidad máxima del flujo transmitral diastólico precoz [E] y eꞌ [E/eꞌ], cociente entre E y la velocidad máxima del flujo transmitral tardío [A] [E/A], presión sistólica de la arteria pulmonar, tamaño de la aurícula izquierda) a lo largo del tiempo.
2 Variación con respecto al momento basal del gradiente IVI en reposo y después de Valsalva (solo en los participantes en EXPLORER-HCM)
3 Variación con respecto al momento basal de la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) a lo largo del tiempo.
4 Variación de la NT-proBNP con respecto al período basal a lo largo del tiempo.
5 Frecuencia de trasplante cardíaco |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1 Week 96/EOT
2 Week 96/EOT
3 Week 96/EOT
4 Week 96/EOT
5 EOT |
1 Semana 96/FDT
2 Semana 96/FDT
3 Semana 96/FDT
4 Semana 96/FDT
5 FDT |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
CMR Substudy -
For Participants from EXPLORER-HCM
Primary Endpoint
• Change from Week 24 to Week 96 in LV mass index
Exploratory Endpoints
• Change from Week 24 to Week 96 in myocardial fibrosis as measured by late gadolinium enhancement
• Change from Week 24 to Week 96 in cellular hypertrophy, left atrial volume and function, and LV function
For Participants from MAVERICK-HCM
Primary Endpoint
• Change from baseline to Week 96 in LV mass index
Exploratory Endpoints
• Change from baseline to Week 96 in myocardial fibrosis as measured by late gadolinium enhancement
• Change from baseline to Week 96 in cellular hypertrophy, left atrial volume and function, and LV function |
Subestudio de RMC:
Para los participantes del estudio EXPLORER-HCM
Criterio de valoración principal
• Variación entre la semana 24 y la semana 96 del índice de masa del ventrículo izquierdo.
Criterios de valoración exploratorios
• Variación entre la semana 24 y la semana 96 de la fibrosis miocárdica, medida mediante la captación tardía de gadolinio.
• Variación entre la semana 24 y la semana 96 de la hipertrofia celular, el volumen y la función de la aurícula izquierda y la función del ventrículo izquierdo.
Para participantes del estudio MAVERICK-HCM
Criterio de valoración principal
• Variación entre el momento basal y la semana 96 del índice de masa del ventrículo izquierdo.
Criterios de valoración exploratorios
• Variación entre el momento basal y la semana 96 de la fibrosis miocárdica, medida mediante la captación tardía de gadolinio.
• Variación entre el momento basal y la semana 96 de la hipertrofia celular, el volumen y la función de la aurícula izquierda y la función del ventrículo izquierdo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.2 | Placebo | Information not present in EudraCT |
| E.8.2.3 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 51 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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