| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hypertrophic Cardiomyopathy. |
| Cardiomiopatia Ipertrofica. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| -Inherited heart disease causing thickening of the muscle wall of the heart. |
| -Cardiopatia ereditaria che provoca l'ispessimento della parete muscolare del cuore. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10020871 |
| E.1.2 | Term | Hypertrophic cardiomyopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| • To assess the long-term safety and tolerability of mavacamten in participants with HCM previously enrolled in 1 of 2 placebo-controlled trials: MAVERICK-HCM for nHCM and EXPLORER-HCM for oHCM. |
| • Valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di Mavacamten nei partecipanti con HCM precedentemente arruolati in 1 delle 2 sperimentazioni controllate verso placebo: MAVERICK-HCM per nHCM ed EXPLORER-HCM per oHCM. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To assess in the MAVERICK-LTE and EXPLORER-LTE cohorts the long-term effects of mavacamten on symptoms and echocardiographic measures of cardiac function
• To assess LVOT obstruction as determined by Doppler echocardiography in the EXPLORER-LTE cohort. |
• Valutare nelle coorti MAVERICK-LTE ed EXPLORER-LTE gli effetti a lungo termine di Mavacamten sui sintomi e sulle misure ecocardiografiche della funzione cardiaca.
• Valutare l’ostruzione del tratto LVOT come determinato mediante ecocardiografia doppler nella coorte EXPLORER-LTE. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Cardiac Magnetic Resonance Imaging Substudy - To assess the longterm effects of mavacamten on cardiac mass and structure as evaluated by cardiac magnetic resonance imaging (CMR)
MAVERICK-LTE Participants
At selected qualified sites, eligible participants will have the option to participate in the CMR substudy. It is anticipated that up to 40 participants will be enrolled. In addition to the main study schedule of procedures, participants will undergo CMR at Day 1 (predose) and Week 96.
EXPLORER-LTE Participants
At selected qualified sites, eligible individuals who participated in the EXPLORER-HCM CMR substudy will have the option to continue their participation; up to 80 participants will be enrolled. In addition to the main study schedule of procedures, these participants will undergo CMR at Week 24 and Week 96.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottostudio di risonanza magnetica cardiaca - Valutare gli effetti a lungo termine di Mavacamten sulla massa e sulla struttura cardiache come valutato mediante risonanza magnetica cardiaca (CMR)
Partecipanti allo studio MAVERICK-LTE
Presso centri abilitati selezionati, i partecipanti idonei avranno la possibilità di partecipare al sottostudio di CMR. Si prevede l’arruolamento di un massimo di 40 partecipanti. In aggiunta al programma delle procedure dello studio principale, i partecipanti saranno sottoposti a CMR il Giorno 1 (prima della dose) e la Settimana 96.
Partecipanti allo studio EXPLORER-LTE
Presso centri abilitati selezionati, i soggetti idonei che hanno partecipato al sottostudio CMR dello studio EXPLORER-HCM avranno la possibilità di proseguire la loro partecipazione; saranno arruolati fino a 80 partecipanti. In aggiunta al programma delle procedure dello studio principale, questi partecipanti saranno sottoposti a CMR la Settimana 24 e la Settimana 96.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Has completed the Parent Study through to the EOS Visit within 90 days of signing consent. (Participants who are beyond the 90 day window from EOS Visit may be included in this study pending MyoKardia Medical Monitor approval)
2. Is able to understand and comply with the study procedures, understand the risks involved in the study, and provide informed consent according to federal, local, and institutional guidelines before the first study-specific procedure
3. Body weight is greater than 45 kg at the Screening Visit or Day 1 (Day 1 weight must be verified prior to dosing)
4. Has adequate acoustic windows to enable accurate TTEs (refer to Echocardiography Site Instruction Manual)
5. Has documented LVEF = 50% by echocardiography core laboratory read of screening TTE at rest
6. Has safety laboratory parameters within normal limits (according to the central laboratory reference range); however, a participant with safety laboratory parameters outside normal limits may be included if he or she meets all of the following criteria:
• The safety laboratory parameter outside normal limits is considered by the Investigator to be clinically unimportant
• If there is an alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase result, the value must be < 3× the upper limit of the laboratory reference range
• The body size–adjusted estimated glomerular filtration rate is = 30 mL/min/1.73 m2
7. Female participants must not be pregnant or lactating and, if sexually active, must use one of the following highly effective birth control methods from the Screening Visit through 90 days after the last dose of investigational medicinal product (IMP).
• combined (estrogen- and progestogen-containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation or progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation by oral, implantable, or injectable route of administration
• intrauterine device (IUD)
• intrauterine hormone-releasing system (IUS)
• bilateral tubal occlusion
• Female is surgically sterile for 6 months or postmenopausal for 1 year. Permanent sterilization includes hysterectomy, bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy, and/or documented bilateral tubal occlusion at least 6 months prior to Screening. Females are considered postmenopausal if they have had amenorrhea for at least 1 year or more following cessation of all exogenous hormonal treatments and follicle stimulating hormone (FSH) levels are in the postmenopausal range.
• In addition to the above contraceptive requirements for female participants, male partners must also use a contraceptive (eg, barrier, condom, or vasectomy) |
Ogni partecipante deve soddisfare i seguenti criteri per essere incluso/a in questo studio:
1. Ha completato lo Studio originario fino alla Visita EOS entro 90 giorni dalla firma del consenso. (I/le partecipanti che sono oltre la finestra di 90 giorni dalla Visita EOS potranno essere inclusi/e in questo studio in attesa dell’approvazione del Responsabile del monitoraggio medico di MyoKardia).
2. È in grado di comprendere e attenersi alle procedure dello studio, comprendere i rischi che lo studio comporta e fornire il consenso informato secondo le linee guida centrali, locali e istituzionali prima della prima procedura specifica per lo studio.
3. Il peso corporeo è superiore a 45 kg alla Visita di screening o al Giorno 1 (il peso del Giorno 1 deve essere verificato prima del dosaggio).
4. Ha finestre acustiche adeguate per consentire TTE accurate (consulti il Manuale di istruzioni ecocardiografiche del centro)
5. Ha un valore LVEF = 50% documentato dalla lettura della TTE a riposo allo screening effettuata da parte del laboratorio ecocardiografico centrale.
6. Ha parametri di laboratorio di sicurezza entro i limiti di normalità (sulla base dell’intervallo di riferimento del laboratorio centrale); tuttavia, un/a partecipante con parametri di laboratorio di sicurezza al di fuori dei limiti di normalità può essere incluso/a laddove soddisfi tutti i seguenti criteri:
• Il parametro di laboratorio di sicurezza al di fuori dei limiti di normalità è considerato clinicamente non significativo dallo Sperimentatore
• In presenza di un risultato di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi, il valore deve essere < 3 volte il limite superiore di normalità dell’intervallo di riferimento del laboratorio
• La velocità di filtrazione glomerulare stimata corretta per le dimensioni corporee è = 30 mL/min/1,73 m2
7. Le partecipanti di sesso femminile non devono essere in gravidanza o allattamento e, se sessualmente attive, devono utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi altamente efficaci dalla Visita di screening fino a 90 giorni dopo l’ultima dose di Prodotto medicinale sperimentale (investigational medicinal product, [IMP]).
• contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeno e progesterone) associata a inibizione dell’ovulazione o contraccezione ormonale contenente solo progesterone associata a inibizione dell’ovulazione per via di somministrazione orale, impiantabile o iniettabile
• dispositivo intrauterino (intrauterine device, [IUD])
• sistema intrauterino a rilascio di ormoni (intrauterine system, [IUS])
• occlusione tubarica bilaterale
• La donna è resa chirurgicamente sterile da 6 mesi o in post-menopausa da 1 anno. La sterilizzazione permanente comprende l’isterectomia, l’ooforectomia bilaterale, la salpingectomia bilaterale e/o l’occlusione tubarica bilaterale documentata eseguite almeno 6 mesi prima dello Screening. Le donne sono considerate in post-menopausa se presentano amenorrea da almeno 1 anno o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e i livelli di ormone follicolo-stimolante (follicle stimulating hormone, [FSH]) sono nell’intervallo post-menopausale.
• In aggiunta ai requisiti contraccettivi di cui sopra per le partecipanti di sesso femminile, i partner di sesso maschile devono utilizzare anche un metodo contraccettivo (ad es. metodo barriera, preservativo o vasectomia). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Has persistent or permanent atrial fibrillation not on anticoagulation for at least 4 weeks prior and/or is not adequately rate-controlled
(Note: participants with persistent or permanent atrial fibrillation who are anticoagulated and adequately rate-controlled are allowed)
2. Is currently taking, or has taken within 14 days of Screening, a prohibited medication such as a cytochrome P450 (CYP) 2C19 inhibitor (eg, omeprazole), a strong CYP 3A4 inhibitor, or St. John’s Wort (see APPENDIX 2 for more details)
3. Has QTcF > 500 ms at Screening or any other ECG abnormality considered by the Investigator to pose a risk to participant safety (eg, second degree atrioventricular block type II)
4. Has documented obstructive coronary artery disease (> 70% stenosis in one or more epicardial coronary arteries) or history of myocardial infarction
5. Has known moderate or severe (as per Investigator’s judgment) aortic valve stenosis at Screening Visit
6. Has hypersensitivity to any of the components of the mavacamten formulation
7. Has participated in a clinical trial in which the participant received any investigational drug (or is currently using an investigational device) within 30 days prior to Screening, or at least 5 times the respective elimination half life (whichever is longer), except for participation in MAVERICK-HCM or EXPLORER-HCM
8. Has a history of syncope or a history of sustained ventricular tachyarrhythmia with exercise between Parent Study EOS Visit and Screening Visit.
9. Has a history of resuscitated sudden cardiac arrest or known history of appropriate implantable cardioverter-defibrillator (ICD) discharge for life-threatening ventricular arrhythmia between Parent Study EOS Visit and Screening Visit.
(Note: history of anti-tachycardia pacing (ATP) is allowed)
10. Currently treated with disopyramide or ranolazine (within 14 days prior to Screening Visit) or treatment with disopyramide or ranolazine is planned during the study
11. Currently treated or planned treatment during the study with a combination of beta blocker and verapamil or a combination of beta blocker and diltiazem
12. Has any acute or serious comorbid condition (eg, major infection or hematologic, renal, metabolic, gastrointestinal, or endocrine dysfunction) that, in the judgment of the Investigator, could lead to premature termination of study participation or interfere with the measurement or interpretation of the efficacy and safety assessments in the study
13. History of clinically significant malignant disease that developed since enrollment in the Parent Study
• Participants who have been successfully treated for nonmetastatic cutaneous squamous cell or basal cell carcinoma or have been adequately treated for cervical carcinoma in situ or breast ductal carcinoma in situ (DCIS) can be included in the study
14. Is unable to comply with the study requirements, including the number of required visits to the clinical site
15. Is employed by or is a relative of someone employed by MyoKardia, the Investigator, or his/her staff or family |
Un/a partecipante che soddisfi qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione non può partecipare a questo studio:
1. Ha fibrillazione atriale persistente o permanente non sottoposta a terapia anticoagulante per almeno 4 settimane precedenti e/o con controllo inadeguato della frequenza
(Nota: sono ammessi i/le partecipanti con fibrillazione atriale persistente o permanente sottoposti a terapia anticoagulante e con controllo adeguato della frequenza)
2. Sta attualmente assumendo, o ha assunto entro 14 giorni dallo Screening, un farmaco vietato, come un inibitore del citocromo P450 (CYP) 2C19 (ad es. omeprazolo), un inibitore forte di CYP 3A4 o l’iperico (consulti l’APPENDICE 2 per maggiori dettagli)
3. Ha un intervallo QT con correzione di Fridericia (QTcF) > 500 ms allo Screening o qualsiasi altra anomalia dell’ECG che lo Sperimentatore ritiene che possa comportare un rischio per la sicurezza del/la partecipante (ad es. blocco atrioventricolare di secondo grado di tipo II)
4. Ha una coronaropatia ostruttiva documentata (stenosi > 70% in una o più arterie coronarie epicardiche) o un’anamnesi di infarto del miocardio
5. Ha una stenosi nota della valvola aortica moderata o grave (in base al giudizio dello Sperimentatore) alla Visita di screening
6. Ha un’ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti della formulazione di mavacamten
7. Ha partecipato a uno studio clinico in cui il/la partecipante ha ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale (o in cui sta attualmente utilizzando un dispositivo sperimentale) entro 30 giorni precedenti lo Screening, o almeno 5 volte la rispettiva emivita di eliminazione (a seconda di quale sia il periodo più lungo), ad eccezione della partecipazione allo studio MAVERICK-HCM o EXPLORER-HCM
8. Ha un’anamnesi di sincope o un’anamnesi di tachiaritmia ventricolare sostenuta con esercizio fisico tra la Visita EOS dello Studio originario e la Visita di screening
9. Ha un’anamnesi di arresto cardiaco improvviso sottoposto a rianimazione o un’anamnesi nota di terapia di defibrillazione appropriata con defibrillatore cardiaco impiantabile (implantable cardioverter-defibrillator, [ICD]) per aritmia ventricolare potenzialmente letale tra la Visita EOS dello Studio originario e la Visita di screening
(Nota: l’anamnesi di stimolazione antitachicardica [ATP] è consentita)
10. Attualmente è trattato/a con disopiramide o ranolazina (entro i 14 giorni precedenti la Visita di screening) o il trattamento con disopiramide o ranolazina è programmato durante lo studio
11. Attualmente è trattato/a o il trattamento è programmato durante lo studio con una combinazione di beta-bloccante e verapamil o una combinazione di beta-bloccante e diltiazem
12. Ha qualsiasi comorbilità acuta o seria (ad es. infezione grave o disfunzione ematologica, renale, metabolica, gastrointestinale o endocrina) che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbe comportare un’interruzione anticipata della partecipazione allo studio o interferire con la misurazione o l’interpretazione delle valutazioni di efficacia e sicurezza eseguite nell’ambito dello studio
13. Anamnesi di malattia maligna clinicamente significativa che si è sviluppata a partire dall’arruolamento nello Studio originario
• I/le partecipanti trattati/e con successo per carcinoma cutaneo squamocellulare o basocellulare non metastatico o adeguatamente trattati/e per carcinoma cervicale in situ o carcinoma duttale in situ (ductal carcinoma in situ, [DCIS]) della mammella possono essere inclusi/e nello studio
14. È incapace di rispettare i requisiti dello studio, incluso il numero di visite richieste presso il centro clinico
15. È dipendente o familiare di un/a dipendente di MyoKardia, dello Sperimentatore o del suo personale o della sua famiglia |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
12.3.2 Efficacy and Pharmacodynamic Endpoints
1 Change from baseline in echocardiographic parameters of systolic function (eg, LVEF) and diastolic function (eg, peak velocity of early diastolic septal and lateral mitral annular motion [e¿], ratio of peak velocity of early diastolic transmitral flow [E] to e¿ [E/e¿], ratio of E to peak velocity of late transmitral flow [A] [E/A], pulmonary artery systolic pressure, left atrium size) over time
2 Change from baseline in resting and post-Valsalva LVOT gradient (EXPLORER-HCM participants only)
3 Change from baseline in NYHA functional class over time
4 Change from baseline in NT-proBNP over time
5 Frequency of cardiac transplantation |
Efficacia e farmacodinamica
• Variazione rispetto al basale nei parametri ecocardiografici della funzione sistolica (ad es. LVEF) e funzione diastolica (ad es. velocità di picco del flusso settale diastolico precoce e del flusso anulare mitralico laterale [e¿], rapporto tra la velocità di picco del flusso transmitralico diastolico precoce [E] e la velocità e¿ [E/e¿], rapporto tra la velocità E e la velocità di picco del flusso transmitralico tardivo [A] [E/A], pressione arteriosa polmonare sistolica, dimensioni dell’atrio sinistro) nel tempo
• Variazione rispetto al basale nel valore del gradiente LVOT a riposo e post-Valsalva (solo per i/le partecipanti allo studio EXPLORER-HCM)
• Variazione rispetto al basale in base classe funzionale nel tempo dell’Associazione dei cardiologi di New York (New York Heart Association, [NYHA])
• Variazione rispetto al basale del valore di NT-proBNP nel tempo
• Frequenza di trapianto cardiaco |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1 Week 96/EOT
2 Week 96/EOT
3 Week 96/EOT
4 Week 96/EOT
5 EOT |
1 Settimana 96/EOT
2 Settimana 96/EOT
3 Settimana 96/EOT
4 Settimana 96/EOT
5 EOT |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
CMR Substudy -
For Participants from EXPLORER-HCM
Primary Endpoint
• Change from Week 24 to Week 96 in LV mass index
Exploratory Endpoints
• Change from Week 24 to Week 96 in myocardial fibrosis as measured by late gadolinium enhancement
• Change from Week 24 to Week 96 in cellular hypertrophy, left atrial volume and function, and LV function
For Participants from MAVERICK-HCM
Primary Endpoint
• Change from baseline to Week 96 in LV mass index
Exploratory Endpoints
• Change from baseline to Week 96 in myocardial fibrosis as measured by late gadolinium enhancement
• Change from baseline to Week 96 in cellular hypertrophy, left atrial volume and function, and LV function |
Sottostudio CMR
Per i/le partecipanti provenienti dallo studio EXPLORER-HCM
Endpoint primario
• Variazione dalla Settimana 24 alla Settimana 96 nell’indice di massa ventricolare sinistra (VS)
Endpoint esplorativi
• Variazione dalla Settimana 24 alla Settimana 96 nella fibrosi miocardica, come misurata mediante enhancement tardivo con gadolinio
• Variazione dalla Settimana 24 alla Settimana 96 nell’ipertrofia cellulare, nel volume e nella funzione atriale sinistra e nella funzione VS
Per i/le partecipanti provenienti dallo studio MAVERICK-HCM
Endpoint primario
• Variazione dal basale alla Settimana 96 nell’indice di massa VS
Endpoint esplorativi
• Variazione dal basale alla Settimana 96 nella fibrosi miocardica, come misurata mediante enhancement tardivo con gadolinio
• Variazione dal basale alla Settimana 96 nell’ipertrofia cellulare, nel volume e nella funzione atriale sinistra e nella funzione VS |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 51 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| United States |
| Belgium |
| Czechia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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