| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Obesity and hyperphagia in patients with Bardet-Biedl Syndrome or AlstrC6m syndrome |
| Obesidad e hiperfagia en pacientes con sindrome de Bardet-Biedl o Sindrome de Alstrom |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Obesity and hyperphagia in patients with Bardet-Biedl Syndrome or AlstrC6m syndrome |
| Obesidad e hiperfagia en pacientes con sindrome de Bardet-Biedl o Sindrome de Alstrom |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the effect of setmelanotide on the proportion of patients (b %12 years of age at baseline) treated with setmelanotide for approximately (~) 52 weeks who achieve a clinically meaningful reduction from baseline (ie, b %10%) in body weight. |
| Evaluar el efecto de la setmelanotida en la proporción de pacientes (de ≥ 12 años de edad en el inicio) tratados con setmelanotida durante aproximadamente (~) 52 semanas que lograron una reducción clínicamente significativa respecto al inicio (es decir, ≥ 10 %) de su peso corporal. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary
• To assess the effect of setmelanotide on the proportion of all patients who achieve a b %10% reduction from baseline in body weight after ~52 weeks of treatment with setmelanotide.
• To assess the effect of setmelanotide on mean percent change in body weight (in patients b %12 years of age at baseline) compared with baseline after ~52 weeks of treatment with setmelanotide..
• To assess the effect of setmelanotide on the proportion of patients who achieve a b %25% improvement in the weekly average of the daily hunger score (in patients b %12 years of age at baseline) after ~52 weeks of treatment with setmelanotide.
• To assess the effect of setmelanotide on the mean percent change from baseline in the weekly average of the daily hunger score (in patients b %12 years of age at baseline) after ~52 weeks of treatment with setmelanotide. |
• Evaluar el efecto de la setmelanotida en la proporción de todos los pacientes que lograron una reducción del ≥ 10 % respecto al inicio del peso corporal después de ~ 52 semanas de tratamiento con setmelanotida.
• Evaluar el efecto de la setmelanotida sobre la media del porcentaje de cambio del peso corporal (en pacientes de ≥ 12 años de edad en el inicio) entre el inicio y después de ~ 52 semanas de tratamiento con setmelanotida.
• Evaluar el efecto de la setmelanotida en la proporción de pacientes que alcanzaron una mejora de ≥25 % en la media semanal de la escala de hambre diaria (en pacientes de ≥ 12 años de edad en el inicio) después de ~ 52 semanas de tratamiento con setmelanotida.
• Evaluar el efecto de la setmelanotida sobre la media del porcentaje de cambio desde el inicio de la media semanal de la escala de hambre diaria (en pacientes de ≥12 años de edad en el inicio) después de ~ 52 semanas de tratamiento con setmelanotida |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. BBS clinical diagnosis as per Beales, 1999 (with either 4 primary features or 3 primary and 2 secondary features, as described below):
- Primary Diagnostic Criteria
• Rod cone dystrophy
• Learning disabilities
• Polydactyly
• Hypogonadism in males
• Obesity
• Renal anomalies
- Secondary Diagnostic Criteria:
• Speech disorder/delay
• Mild spasticity (especially lower limbs)
• Strabismus/cataracts/astigmatism
• Diabetes mellitus
• Brachydactyly/syndactyly
• Dental crowding/hypodontia/small roots/high arched palate
• Developmental delay
• Left ventricular hypertrophy/congenital heart disease
• Polyuria/polydipsia (nephrogenic diabetes insipidus)
• Hepatic fibrosis
• Ataxia/poor coordination
Or AS diagnosis as per Marshall, 2007 (using major and minor age adjusted criteria, as described below).
For patients 6 to b $14 years of age - Minimum Required: 2 major criteria or 1 major and 3 minor criteria, as follow:
- Major Diagnostic Criteria
• Mutation of ALMS1 and/or family history of AS
• Vision (nystagmus, photophobia, diminished acuity, if old enough for testing: cone dystrophy by ERG)
- Minor Diagnostic Criteria
• Obesity and/or insulin resistance and/or T2DM
• History of DCM/CHF
• Hearing loss
• Hepatic dysfunction
• Renal failure
• Advanced bone age
For patients b %15 years of age - Minimum Required: 2 major and 2 minor criteria or 1 major and 4 minor criteria, as listed below:
- Major Diagnostic Criteria:
• Mutation of ALMS1 and/or family history of AS
• Vision (history of nystagmus in infancy/childhood, legal blindness, cone and rod dystrophy by ERG)
- Minor Diagnostic Criteria:
• Obesity and/or insulin resistance and/or T2DM
• History of DCM/CHF
• Hearing loss
• Hepatic dysfunction
• Renal failure
• Short stature
• Males: hypogonadism
• Females: irregular menses
Note: at least 90% of patients with BBS and 100% of patients with AS must have genetically confirmed diagnosis at the time of enrollment
• A genetically confirmed diagnosis of BBS is defined as a homozygous or compound heterozygous loss-of-function mutation in BBS genes; patients without a genetically confirmed BBS diagnosis must be reviewed with the Sponsor medical monitor prior to enrollment.
• A genetically confirmed diagnosis of AS is defined as a homozygous or compound heterozygous loss-of-function mutation in the ALMS1 gene.
Once 10% of patients without a confirmed BBS diagnosis have been enrolled in the study, sites will be notified that only genetically confirmed BBS patients may be enrolled.
2. b %6 years of age.
3. Obese, defined as BMI b %30 kg/m2 for patients b %16 years of age or weight >97th percentile for age and sex on growth chart assessment for patients 6 to 15 years of age.
4. Study participant and/or parent or guardian is able to communicate well with the Investigator, to understand and comply with the requirements of the study, and is able to understand and sign the written informed consent/assent.
5. Female participants of child-bearing potential must be confirmed non-pregnant and agree to use contraception as outlined in the protocol. Female participants of non-childbearing potential, defined as: surgically sterile (status post hysterectomy, bilateral oophorectomy, or bilateral tubal ligation), post-menopausal for at least 12 months (and confirmed with a screening follicle stimulating hormone (FSH) level in the post-menopausal lab range), orfailure to have progressed to Tanner Stage V and/or failure to have achieved menarche, do not require contraception during the study.
6. Male participants with female partners of childbearing potential must agree to use a double barrier method contraception if they become sexually active during the study or within 90 days following their participation in the study. Male patients must also not donate sperm during and for 90 days following their participation in the study. |
1. Diagnóstico clínico de SBB según Beales, 1999 (con 4 características primarias o 3 primarias y 2 secundarias de la tabla que aparece a continuación)
• Criterios de diagnóstico primarios (principales)
• Distrofia de conos rojos
• Polidactilia
• Obesidad
• Discapacidades en el aprendizaje
• Hipogonadismo en varones
• Anomalias renales
Criterios de diagnóstico secundarios
• Trastornos de retraso en el habla
• Estrabismo/cataratas/astigmatismo
• Braquidactilia/sindactilia
• Espasticidad leve
• Diabetes Mellitus
• Apiñamiento dental/Hipodontia/raíces pequeñas/paladar ojival
• Retraso en el desarrollo
• Poliuria/Polidipsia (diabetes insípida nefrogénica)
• Ataxia/pobre coordinación
• Hipertrofia ventricular izquierda/enfermedad cardiaca congénita
• Fibrosis hepática
O diagnóstico de SA según Marshall, 2007 (usando criterios ajustados principales y menores de la tabla que aparece a continuación).
Criterios diagnósticos
Para pacientes de 6 a 14 años de edad. Minimo requerido: 2 criterios principales o 1 criterio principal y 3 secundarios.
Criterios principales
• Mutación de ALMS1 y/o antecedentes familiares de SA
• Visión (nistagmo, fotofobia, agudeza visual disminuida, si es lo bastante mayor para hacerle pruebas: distrofia de conos detectada mediante ERG)
Criterios menores
• Obesidad y/o resistencia a la insulina y/o DM2
• Antecedentes de MCD/ICC
• Pérdida de oído
• Disfunción hepática
• Insuficiencia renal
• Edad ósea avanzada
Para pacientes de ≥ 15 años de edad,Mínimo requerido: 2 criterios principales y 2 criterios menores o 1 criterio principal y 4 criterios menores
Criterios principales
• Mutación de ALMS1 y/o antecedentes familiares de SA
• Visión (antecedentes de nistagmo en la infancia/niñez, ceguera legal, distrofia de conos y bastones detectada mediante ERG)
Criterios menores
• Obesidad y/o resistencia a la insulina y/o DM2
• Antecedentes de MCD/ICC
• Pérdida de oído
• Disfunción hepática
• Insuficiencia renal
• Baja estatura
• Varones: hipogonadismo
• Mujeres: periodos irregulares e/o hiperandrogenismo
Nota: al menos el 90 % de los pacientes con SBB y el 100 % de los pacientes con SA deben tener un diagnóstico genéticamente confirmado en el momento de la inclusión
• Se define el diagnóstico genéticamente confirmado de SBB como una mutación homocigótica o heterocigótica compuesta de pérdida de función en los genes BBS (del SBB); los pacientes sin un diagnóstico genéticamente confirmado de SBB serán revisados con el supervisor médico del promotor antes de la inclusión.
• Se define el diagnóstico genéticamente confirmado de SA como una mutación homocigótica o heterocigótica compuesta de pérdida de función en el gen ALMS1
Una vez el 10 % de los pacientes sin un diagnóstico genéticamente confirmado de SBB hayan sido incluidos en el estudio, se notificará a los centros que solo podrán incluirse a pacientes con diagnóstico genéticamente confirmado de SBB.
2. > =6 años de edad.
3. Obesos, definidos como con IMC ≥30 kg/m2 para pacientes ≥16 años de edad o peso >97.º percentil por edad y sexo respecto a la gráfica de evaluación del crecimiento para pacientes de entre 6 y 15 años de edad.
4. El participante en el estudio y/o su progenitor o tutor puede comunicarse bien con el investigador, puede comprender y cumplir con los requisitos del estudio y pueden comprender y firmar el consentimiento/asentimiento informado por escrito.
5. Las participantes (femeninas) con capacidad de concebir deben tener prueba negativa de embarazo confirmada y aceptar utilizar anticonceptivos como se definen en el protocolo. Las participantes (femeninas) sin capacidad de concebir, definidas como quirúrgicamente estériles (estado posterior a histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura bilateral de trompas), posmenopáusicas durante al menos 12 meses (y confirmado mediante niveles de FSH en el rango considerado como posmenopáusico por el laboratorio en la selección), o que no hayan progresado al estadio V de Tanner y/o que aún no hayan alcanzado la menarquia, no necesitarán anticonceptivos durante el estudio.
6. Los participantes masculinos con parejas femeninas con capacidad de concebir, deben consentir en utilizar un método de barrera doble si son sexualmente activos durante el estudio o dentro de los 90 días siguientes a su participación en el estudio. Los participantes masculinos tampoco deben donar esperma durante y hasta 90 días después de su participación en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Recent intensive (within 2 months) diet and/or exercise regimen with or without the use of weight loss agents (including herbal medications) that has resulted in >2% weight loss. These patients may be reconsidered approximately 1 month after cessation of such intensive regimens.
2. Current or prior (within prior 2 months) use of any medication, including those approved to treat obesity, that could impact the efficacy results of this study (eg, orlistat, lorcaserin, phentermine-topiramate, naltrexone-bupropion, liraglutide). Patients on a stable dose and regimen (for at least 2 months) of medication to treat attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) may be enrolled in the study as long as they agree to remain on the same dose and regimen during the study.
3. Prior gastric bypass surgery resulting in >10% weight loss durably maintained from the baseline pre-operative weight with no evidence of weight regain. Specifically, patients may be considered if surgery was not successful, resulted in <10% weight loss compared to pre-operative baseline weight, or there is clear evidence of weight regain after an initial response to bariatric surgery. All patients with a history of bariatric surgery must be discussed with, and receive approval from, the Sponsor prior to enrollment.
4. Diagnosis of schizophrenia, bipolar disorder, personality disorder or other Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders fifth edition (DSM-V) disorders that the Investigator believes will interfere significantly with study compliance. Neurocognitive disorders affecting ability to consent will not be disqualifying as long as an appropriate guardian able to give consent has been appointed.
5. In patients with no significant neurocognitive deficits:
• A PHQ-9 score of b %15 and/or
• Any suicidal ideation of type 4 or 5 on the C-SSRS, any lifetime history of a suicide attempt, or any suicidal behavior in the last month.
6. Current, clinically significant pulmonary, cardiac, or oncologic disease considered severe enough to interfere with the study and/or confound the results. Any patient with a potentially clinically significant disease should be reviewed with the Sponsor to determine eligibility.
7. History of significant liver disease or liver injury, or a current liver assessment due to abnormal liver tests (as indicated by abnormal liver function tests, alanine transaminase [ALT], aspartate transaminase [AST], alkaline phosphatase, or serum bilirubin >1.5 the upper limit of normal [ULN] for any of these tests) for an etiology other than non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Thus, any underlying etiology besides NAFLD,including diagnosed non-alcoholic steatohepatitis (NASH), other causes of hepatitis, or history of hepatic cirrhosis is exclusionary, but the presence of NAFLD is not be exclusionary. 8. Moderate to severe renal dysfunction defined as <30 mL/min (Appendix
11.6).
9. History or close family history (parents or siblings) of skin cancer or melanoma (excluding non-invasive basal or squamous cell lesion), or patient history of ocular-cutaneous albinism.
10. Significant dermatologic findings relating to melanoma or pre-melanoma skin lesions (excluding non-invasive basal or squamous cell lesion), determined as part of comprehensive skin evaluation performed by a qualified dermatologist during screening. Any concerning lesions identified during the screening period will be biopsied and results must be known to be benign prior to enrollment. If the pre-treatment biopsy results are of concern, the patient should be excluded from the study.
11. Patient is, in the opinion of the Study Investigator, not suitable to participate in the study.
12. Participation in any clinical study with an investigational drug/device within 3 months prior to the first day of dosing.
13. Significant hypersensitivity to study drug.
14. Inability to comply with QD injection regimen. |
1. Dieta intensiva reciente (dentro de los últimos dos meses) y/o régimen de ejercicio con o sin el uso de agentes para perder peso (incluyendo medicación a base de hierbas) que haya resultado en una pérdida de peso de >2 %. Se podrá volver a considerar a estos pacientes aproximadamente un mes después de que dejen dicho régimen intensivo.
2. Uso actual o previo (dentro de los últimos dos meses) de cualquier medicamento, incluyendo los aprobados para tratar la obesidad, que pudiera tener influencia sobre los resultados de eficacia de este estudio (p. ej., orlistat, lorcaserina, fentermina-topiramato, naltrexona-bupropion, liraglutida). Se podrá incluir a pacientes con dosis y régimen estable (durante al menos 2 meses) de medicación para tratar el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en el estudio siempre y cuando estén de acuerdo en mantener la misma dosis y régimen durante el estudio.
3. Cirugía previa de baipás gástrico con un resultado de una pérdida de peso >10 % mantenida duraderamente desde el peso en el inicio antes de la operación sin evidencia de nueva ganancia de peso. Específicamente, se podrá considerar a los pacientes si la cirugía no tuvo éxito, dio como resultado una pérdida de peso de <10 % en comparación con el peso en el inicio antes de la operación, o hay una clara evidencia de nueva ganancia de peso después de una respuesta inicial a la cirugía bariátrica. Todos los pacientes con historial de cirugía bariátrica deben ser analizados y recibir la aprobación del promotor antes de ser incluidos.
4. Diagnóstico de esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno de personalidad u otro trastorno de los recogidos en el Manual diagnóstico y estadístico de trastornos mentales (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-V) que el investigador crea interferirá significativamente con el cumplimiento del estudio. Los trastornos neurocognitivos que afecten la capacidad de consentir no serán descalificativos siempre y cuando se haya designado un tutor adecuado capaz de otorgar consentimiento.
5. En pacientes sin déficits neurocognitivos significativos:
• Una puntuación en el Cuestionario de salud del paciente 9 (Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9) ≥15 y/o
• Cualquier ideación de suicidio de tipo 4 o 5 en la C-SSRS, cualquier antecedente de intento de suicidio a lo largo de su vida, o cualquier comportamiento suicida en el último mes.
6. Enfermedad actual clínicamente significativa pulmonar, cardiaca u oncológica considerada lo bastante grave como para interferir con el estudio y/o confundir los resultados. Cualquier paciente con una enfermedad potencial y clínicamente significativa debe ser revisado con el promotor para determinar su idoneidad.
7. Historial de enfermedad o lesión hepática significativa, o evaluación actual del hígado debida a pruebas hepáticas anómalas (tal como indican las pruebas funcionales hepáticas anómalas de alanina transaminasa [ALT], aspartato transaminasa [AST], fosfatasa alcalina, o bilirrubina sérica [>1,5 el límite superior de la normalidad o LSN] para cualquiera de estos análisis) para una etiología diferente a la enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA). Así pues, cualquier etiología subyacente aparte de la EHGNA, incluyendo esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) diagnosticada, otras causas de hepatitis, o antecedentes de cirrosis hepática serán motivo de exclusión, pero la presencia de EHGNA no sería excluyente.
8. Disfunción renal moderada o grave según la definición de la ecuación de Cockroft Gault <30 ml/min.
9. Historial o antecedentes de familiares cercanos (padres o hermanos) de cáncer de piel o melanoma (excluyendo las lesiones no invasivas basales o de células escamosas), o antecedentes del paciente de albinismo óculo-cutáneo.
10. Hallazgos dermatológicos significativos relacionados con lesiones cutáneas de melanoma o premelanoma (excluyendo las lesiones no invasivas basales o de células escamosas), determinados como parte de una evaluación integral de cribado para patología cutánea realizada por un dermatólogo cualificado. Se realizará una biopsia a cualquier lesión de interés identificada durante la fase de selección y los resultados benignos deberán ser confirmados antes de la inclusión. Si los resultados de la biopsia antes del tratamiento presentan problemas, el paciente deberá ser excluido del estudio.
11. El paciente no será, según la opinión del investigador del estudio, adecuado para participar en el estudio.
12. Participación en cualquier estudio clínico con un fármaco/dispositivo experimental dentro de los 3 meses anteriores al primer día de administración.
13. Hipersensibilidad significativa al fármaco del estudio.
14. Incapacidad de cumplir con el régimen de inyección diario. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • The proportion of patients (12 years of age at baseline) who achieve a 10% reduction from baseline in body weight(ie, are responders) after ~52 weeks of treatment with setmelanotide. |
| La proporción de pacientes (de ≥ 12 años de edad en el inicio) que consigue una reducción del ≥10% desde el inicio de su peso corporal (es decir, "responden") después de ~ 52 semanas de tratamiento con setmelanotida. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after ~52 weeks of treatment with setmelanotide |
| después de ~ 52 semanas de tratamiento con setmelanotida |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• The proportion of all patients, regardless of age at baseline, who achieve a 10% reduction from baseline in body weight (ie, are responders) after ~52 weeks of treatment with setmelanotide.
• Mean percent change from baseline in body weight (in patients b %12 years of age at baseline) after ~52 weeks of treatment with setmelanotide.
• The proportion of patients who achieve a b %25% improvement in the weekly average of the daily hunger score (in patients b %12 years of age at baseline) after ~52 weeks of treatment with setmelanotide.
• Mean percent change from baseline in the weekly average of the daily hunger score (in patients b %12 years of age at baseline) after ~52 weeks of treatment with setmelanotide. |
• La proporción de todos los pacientes, independientemente de la edad que tengan en el inicio, que consigue una reducción del ≥ 10 % desde el inicio de su peso corporal (es decir, "responden") después de ~ 52 semanas de tratamiento con setmelanotida.
• Media del porcentaje de cambio desde el inicio del peso corporal (en pacientes de ≥ 12 años de edad en el inicio) después de ~ 52 semanas de tratamiento con setmelanotida.
• La proporción de pacientes que consigue una mejoría del ≥ 25 % en la media semanal de la escala de hambre diaria (en pacientes de ≥ 12 años de edad en el inicio) después de ~ 52 semanas de tratamiento con setmelanotida.
• Media del porcentaje de cambio desde el inicio de la media semanal de la escala de hambre diaria (en pacientes de ≥ 12 años de edad en el inicio) después de ~ 52 semanas de tratamiento con setmelanotida |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| after ~52 weeks of treatment with setmelanotide |
| después de ~ 52 semanas de tratamiento con setmelanotida |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Doble ciego y abierto |
| Double blind and open label |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 6 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultimo paciente ultima visita |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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