| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Heart failure |
| Insufficienza Cardiaca |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Heart failure |
| Insufficienza Cardiaca |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008908 |
| E.1.2 | Term | Chronic heart failure |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of 30 mg of BAY 1753011, with or without furosemide, versus furosemide alone in patients with HF and objective evidence of congestion
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| Valutare l’efficacia di 30 mg di BAY 1753011, con o senza furosemide, rispetto alla sola furosemide in pazienti affetti da HF ed evidenze oggettive di congestione |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the safety and pharmacodynamics of 30 mg of BAY 1753011, with or without furosemide, versus furosemide alone in patients with HF and objective evidence of congestion |
| Valutare la sicurezza e la farmacodinamica di 30 mg di BAY 1753011, con o senza furosemide, rispetto alla sola furosemide in pazienti affetti da HF ed evidenze oggettive di congestione |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent signed before any study-specific procedure.
2. Ability to understand and follow study-related instructions as a documented decision of
the investigator
3. Men and women aged ≥ 18 years ≤ 85 years. Lower age limit may be higher if legally requested in the participating country.
4. Men must agree to use condoms during sexual intercourse.
5. Women can only be enrolled if of non-child bearing potential
6. History of CHF (HF with reduced, preserved or mid-range EF) on individually optimized treatment with HF medications unless contraindicated or not tolerated, for at least 12 weeks prior to index hospitalization and in accordance with international guidelines.
7. Subjects admitted to the hospital with a primary diagnosis of decompensated HF including symptoms and signs of fluid overload requiring IV diuretic therapy in the ER or any time between day 1-3 of hospital admission.
8. Subjects on an average/usual total daily dose of loop diuretic ≥ 40 mg of furosemide or equivalent, within 4 weeks prior to index hospitalization.
AND
9. At least one of the following 5 parameters any day between 3-7 of index hospitalization
Ai. Drop in BNP or NT-proBNP ≤ 30% from admission values (if measured during index hospitalization) or
Aii. BNP ≥ 500 pg/ml or NT-proBNP ≥ 1800 pg/ml at screening
B. BW loss <0.4 kg per 40 mg furosemide at day 4 of index hospitalization
C. CCS ≥ 3
D. Hypervolemic hyponatremia defined as serum sodium < 136 mmol/l
E. In hospital worsening renal function defined as increased serum creatinine ≥ 0.3 mg/dl compared to index hospitalization admission values
AND at least one the following
Ei. JVP ≥ 10 cm on physical examination
Eii. IVC diameter > 21 mm
Eiii. IVC collapse with sniff < 50%
Eiv. At least 2+ peripheral edema or pulmonary edema or pleural effusion on chest X-ray or clinical exam
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I soggetti sono idonei per l’inclusione nello studio soltanto in presenza di tutti i seguenti criteri:
Consenso informato
1. Consenso informato scritto firmato prima dello svolgimento di qualsiasi procedura
specifica dello studio.
2. Capacità di comprendere e attenersi alle istruzioni relative allo studio come decisione
documentata dello sperimentatore
Età
3. Uomini o donne di età ≥18 anni e ≤85 anni. Il limite di età inferiore potrebbe essere
maggiore laddove previsto per legge nel paese partecipante.
Sesso
4. Gli uomini devono accettare di utilizzare il preservativo durante i rapporti sessuali.
5. Le donne possono essere arruolate soltanto se non in età fertile.
Tipo di soggetti e caratteristiche della patologia
6. Anamnesi di CHF (HF con frazione di eiezione [EF] ridotta, preservata o intermedia) in
trattamento ottimizzato su base individuale con farmaci per l’HF, se non controindicati o
non tollerati, per almeno 12 settimane prima del ricovero iniziale e in conformità alle linee
guida internazionali.
7. Soggetti ricoverati in ospedale con una diagnosi primaria di HF decompensato con sintomi
e segni di eccesso di liquidi che richiede una terapia diuretica endovenosa in pronto
soccorso o in qualsiasi altro momento tra il giorno 1 e il giorno 3 del ricovero in ospedale
(ricovero iniziale).
8. Soggetti con una dose media/abituale giornaliera di diuretico dell’ansa ≥40 mg di
furosemide o equivalente, nell’arco di 4 settimane prima del ricovero iniziale.
E
9. Almeno uno dei seguenti 5 parametri in qualsiasi giorno tra il 3o e il 7o del ricovero iniziale
(periodo di screening)
A. Peptidi natriuretici (BNP/NT-proBNP):2
i. Riduzione del BNP o dell’NT-proBNP ≤30% rispetto ai valori al
ricovero (laddove misurati durante il ricovero iniziale) o
ii. BNP ≥500 pg/ml o NT-proBNP ≥1800 pg/ml allo screening (dal
giorno 3 al giorno 7 del ricovero iniziale)B. Perdita di peso corporeo <0,4 kg ogni 40 mg di furosemide al giorno 4 del
ricovero iniziale (la formula è stata inserita nel protocollo)
C. Punteggio composito di congestione (CCS) ≥3
D. Iponatriemia ipervolemica definita come sodio sierico <136 mmol/l
E. Peggioramento della funzionalità renale in ospedale definito come aumento della
creatinina sierica ≥0,3 mg/dl rispetto ai valori d’ingresso del ricovero iniziale
E almeno una delle seguenti condizioni
i. Pressione venosa giugulare (JVP) ≥10 cm all’esame obiettivo
ii. Diametro della vena cava inferiore (IVC) >21 mm5
iii. Collasso della IVC con inspirazione rapida <50%
iv. Edema periferico almeno di grado 2+, edema polmonare o
versamento pleurico alla radiografia del torace o all’esame
obiettivo
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Body Mass Index (BMI) < 18.5 kg/m2 or > 35 kg/m2
2. Known hypersensitivity to the study drugs
3. Participation in another interventional clinical study or treatment with investigational medicinal product 30 days or five half-lives of the investigational drug prior to screening
4. Any other condition or therapy that would make the subject unsuitable for this study and would not allow participation for the full planned study period in the judgment of the investigator (e.g. severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), Severe chronic infectious diseases [endocarditis, H.I.V, etc.])
5. Malignancy or other non-cardiac condition limiting life expectancy to < 1 year, per physician judgment
6. Known current alcohol and/or illicit drug abuse that may interfere with the subject’s safety and / or compliance at the discretion of the investigator
7. Close affiliation with the investigational site or the sponsor; e.g., a close relative of the investigator or the sponsor, or a dependent person (e.g., employee or student of the investigational site or the sponsor)
8. Subject is in custody by order of an authority or a court of law
9. Acute de-novo HF
10. Active or history of acute inflammatory heart disease, within 3 months prior to screening, e.g., acute myocarditis
11. Acute coronary syndrome, including unstable angina, NSTEMI or STEMI, or major CV surgery including CABG, PCI within 3 months prior to screening
12. Implantation of a CRT device within 3 months prior to screening
13. Stroke or carotid angioplasty within 3 months prior to screening
14. History of heart transplant or need for urgent heart transplantation, or presence of left ventricular assist device
15. Any primary cause of HF scheduled for surgery or interventional therapy (e.g., TAVI), e.g., valve disease such as severe aortic stenosis or mitral valve regurgitation
16. Hemodynamically significant ventricular arrhythmias or therapeutic defibrillator shock within 4 weeks prior to screening
17. Resting HR while awake of < 50 BPM or > 110 BPM (in case of AF > 120 BPM) at the time of screening or at randomization
18. Symptomatic hypotension with systolic BP < 95 mmHg during screening or at randomization
19. Any systolic BP < 85 mmHg during screening or at randomization
20. Complex congenital heart disease
21. Sepsis or ongoing systemic inflammation
22. Hypertrophic obstructive or restrictive cardiomyopathy
23. Requirement of mechanical support or ultrafiltration/hemodialysis
24. Use of IV vasodilators or IV inotropic support within 24 hours prior to randomization or tolvaptan at any time during index hospitalization.
25. Estimated GFR of < 30 ml/min/1.73 m2 determined by the MDRD equation at screening
26. Serum potassium ≥ 5.5 mmol/L or ≤ 3.3 mmol/L at screening
27. Serum sodium ≥ 146 mmol/L or ≤ 130 mmol/L at screening
28. Hepatic insufficiency classified as Child-Pugh B or C
29. Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion
30. Diabetes insipidus
31. Thyroid disease requiring current treatment and/or (sub)clinical hyperthyroidism or hypothyroidism
32. Concomitant treatment with potassium-sparing diuretic (with the exception of MRA) that cannot be stopped prior to randomization and for the duration of the treatment period
33. Concomitant treatment with strong and moderate inducers or inhibitors of CYP3A4
34. Concomitant treatment with probenecid
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I soggetti sono esclusi dallo studio in presenza di uno qualsiasi dei seguenti criteri:
Condizioni generali
1. Indice di massa corporea (IMC) < 18,5 kg/m2 o > 35 kg/m2
2. Ipersensibilità nota ai farmaci in studio (BAY 1753011 e furosemide o i loro eccipienti)
3. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico o trattamento con un medicinale
sperimentale 30 giorni o cinque emivite del farmaco sperimentale prima dello screening
4. Qualsiasi altra condizione o terapia che renderebbe il soggetto non idoneo per questo
studio e non consentirebbe la partecipazione per tutto il periodo pianificato dello studio, in
base alla valutazione dello sperimentatore (ad esempio broncopneumopatia cronica
ostruttiva [BPCO] grave, malattie infettive croniche gravi [endocardite, HIV, ecc.])
5. Neoplasia o altra condizione non cardiaca che limiti l’aspettativa di vita a < 1 anno,
secondo la valutazione del medico
6. Attuale abuso di alcol e/o sostanze illecite noto che potrebbe interferire con la sicurezza e/o
la compliance del soggetto, a discrezione dello sperimentatore
7. Stretta relazione con il centro di sperimentazione o con il promotore, ad esempio parente
stretto dello sperimentatore o del promotore oppure dipendente (ad esempio, dipendente o
studente del centro di sperimentazione o del promotore)
8. Il soggetto è in custodia per ordine di un’autorità o di un tribunale
Anamnesi/condizioni cliniche e chirurgiche cardiovascolari
9. HF acuta di nuova insorgenza
10. Attuale o anamnesi nei 3 mesi precedenti allo screening di cardiopatia infiammatoria acuta, ad esempio miocardite acuta
11. Sindrome coronarica acuta, inclusi angina instabile, NSTEMI o STEMI o interventi di chirurgia maggiore, tra cui innesto di bypass coronarico (CABG), intervento coronarico
percutaneo (PCI) nei 3 mesi precedenti allo screening
12. Impianto di un dispositivo per la terapia di resincronizzazione cardiaca (CRT) nei 3 mesi precedenti allo screening
13. Ictus o angioplastica carotidea nei 3 mesi precedenti allo screening
14. Anamnesi di trapianto di cuore o necessità di un trapianto di cuore urgente o presenza di un
dispositivo di assistenza ventricolare sinistra
15. Qualsiasi causa primaria di HF per cui sia programmato un intervento chirurgico o una terapia interventistica (es. TAVI), ad esempio patologia valvolare quale stenosi aortica severa o rigurgito mitralico
16. Aritmie ventricolari significative dal punto di visto emodinamico o erogazione di una
scossa terapeutica con defibrillatore nelle 4 settimane precedenti allo screening
17. Frequenza cardiaca (HR) a riposo durante la veglia < 50 battiti al minuto (BPM) o > 110 BPM (in caso di fibrillazione atriale > 120 BPM) al momento dello screening o alla
randomizzazione
18. Ipotensione sintomatica con pressione arteriosa sistolica < 95 mmHg durante lo screening o alla randomizzazione
19. Pressione arteriosa sistolica < 85 mmHg durante lo screening o alla randomizzazione
(…)
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
PART A: Change in body weight and serum creatinine (Day 1 vs. Day 30)
PART B: Change in body weight and BUN/creatinine ratio (Day 30 vs. Day 60)
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PARTE A:
• Variazione del peso corporeo e della creatinina sierica (giorno 1 vs. giorno 30)
PARTE B:
• Variazione del peso corporeo e del rapporto BUN/creatinina (giorno 30 vs. giorno 60)
E.5.1.1 Tempo/i di rilevazione di questo end point: giorno 30 e giorno 60
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 30 and day 60 |
| giorno 30 e giorno 60 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Safety by TEAE reporting (including SAE)
• Pharmacodynamics by change in augmentation index
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• Sicurezza in base alle segnalazioni di TEAE (inclusi SAE)
• Farmacodinamica in base alla variazione dell’indice di aumento pressorio
(Augmentation Index)
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 30 and day 60 |
| giorno 30 e giorno 60 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarkers and Quality of Life |
| Biomarcatori e Qualità della Vita |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Bulgaria |
| Greece |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
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