| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Heart failure |
| Insuficiência Cardíaca |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Heart failure |
| Insuficiência Cardíaca |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008908 |
| E.1.2 | Term | Chronic heart failure |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess the efficacy of 30 mg of BAY 1753011, with or without furosemide, versus furosemide alone in patients with HF and objective evidence of congestion
|
| Avaliar a eficácia de 30 mg de BAY 1753011, com ou sem furosemida, versus furosemida isoladamente em doentes com IC e provas objetivas de congestão |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the safety and pharmacodynamics of 30 mg of BAY 1753011, with or without furosemide, versus furosemide alone in patients with HF and objective evidence of congestion |
| Avaliar a segurança e a farmacodinâmica de 30 mg de BAY 1753011, com ou sem furosemida, versus furosemida isoladamente em doentes com IC e provas objetivas de congestão |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent signed before any study-specific procedure.
2. Ability to understand and follow study-related instructions as a documented decision of the investigator
3. Men and women aged ≥ 18 years ≤ 85 years. Lower age limit may be higher if legally requested in the participating country.
4. Men must agree to use condoms during sexual intercourse.
5. Women can only be enrolled if of non-child bearing potential
6. History of CHF (HF with reduced, preserved or mid-range EF) on individually optimized treatment with HF medications unless contraindicated or not tolerated, for at least 12 weeks prior to index hospitalization and in accordance with international guidelines.
7. Subjects admitted to the hospital with a primary diagnosis of decompensated HF including symptoms and signs of fluid overload requiring IV diuretic therapy in the ER or any time between day 1-3 of hospital admission
8. Subjects on an average/usual total daily dose of loop diuretic ≥ 40 mg of furosemide or equivalent, within 4 weeks prior to index
hospitalization.
AND
9. At least one of the following 5 parameters any day between 3-7 of index hospitalization
Ai. Drop in BNP or NT-proBNP ≤ 30% from admission values (if measured during index hospitalization) or
Aii. BNP ≥ 500 pg/ml or NT-proBNP ≥ 1800 pg/ml at screening
B. BW loss <0.4 kg per 40 mg furosemide at day 4 of index hospitalization
C. CCS ≥ 3
D. Hypervolemic hyponatremia defined as serum sodium < 136 mmol/l
E. In hospital worsening renal function defined as increased serum creatinine ≥ 0.3 mg/dl compared to index hospitalization admission values
AND at least one the following
Ei. JVP ≥ 10 cm on physical examination
Eii. IVC diameter > 21 mm
Eiii. IVC collapse with sniff < 50%
Eiv. At least 2+ peripheral edema or pulmonary edema or pleural effusion on chest X-ray or clinical exam
|
1. Consentimento informado escrito assinado antes de qualquer procedimento específico do ensaio.
2. Capacidade para entender e seguir as instruções do ensaio conforme avaliação do Investigador que deve documentar a sua decisão.
3. Homens e mulheres com idade ≥ 18 anos e ≤ 85 anos. O limite inferior da idade poderá ser mais alto se legalmente exigido no país participante.
4. Os homens têm de concordar em utilizar preservativo durante as relações sexuais.
5. As mulheres só podem ser incluídas se não tiverem possibilidade de engravidar.
6. História de ICC [IC com fração de ejeção (FE) reduzida, preservada ou média] a receber tratamento personalizado otimizado com medicamentos para a IC, exceto se estes forem contraindicados ou não tolerados, durante um período mínimo de 12 semanas antes da hospitalização inicial e de acordo com as orientações clínicas internacionais.
7. Sujeitos admitidos no hospital com um diagnóstico primário de IC descompensada, incluindo sinais e sintomas de sobrecarga de fluidos, que precisem de receber terapêutica diurética IV no SU ou em qualquer momento entre os dias 1 e 3 a contar da data da hospitalização (hospitalização inicial).
8.Sujeitos sob uma dose diária total média/habitual de diuréticos da ansa ≥ 40mg de Furosemida ou equivalente, nas 4 semanas anteriores à data da hospitalização inicial.
E
9. Presença de pelo menos um dos 5 parâmetros seguintes em qualquer momento entre os dias 3 e 7 a contar da data da hospitalização inicial (período de triagem)
Ai. Redução ≤ 30% do BNP ou do NT-proBNP face aos valores iniciais no momento da admissão (se estes tiverem sido determinados durante a hospitalização inicial) ou
Aii. BNP ≥ 500 pg/ml ou NT-proBNP ≥ 1800 pg/ml no momento da triagem (entre os dias 3 e 7 a contar da data da hospitalização inicial) 1,
B. Redução do peso corporal (PC) < 0,4 kg por 40 mg de furosemida no dia 4 a contar da data da hospitalização inicial
C. Índice de congestão composto (Composite congestion score, CCS) ≥ 3
D. Hiponatremia hipervolémica definida como sódio sérico < 136 mmol/l
E. Agravamento da função renal no hospital, definida como um aumento da creatinina sérica ≥ 0,3 mg/dl face aos valores iniciais no momento da hospitalização inicial E pelo menos um dos seguintes
Ei. Pressão venosa jugular (PVJ) ≥ 10 cm detetada na avaliação física
Eii. Diâmetro da veia cava inferior (VCI) > 21 mm
Eiii. VCI com colapso inspiratório < 50%
Eiv. Pelo menos 2 das seguintes condições: edema periférico ou edema pulmonar ou derrame pleural detetado por radiografia torácica ou na avaliação clínica
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Body Mass Index (BMI) < 18.5 kg/m2 or > 35 kg/m2
2. Known hypersensitivity to the study drugs
3. Participation in another interventional clinical study or treatment with investigational medicinal product 30 days or five half-lives of the investigational drug prior to screening
4. Any other condition or therapy that would make the subject unsuitable for this study and would not allow participation for the full planned study period in the judgment of the investigator (e.g. severe
Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), Severe chronic infectious diseases [endocarditis, H.I.V, etc.])
5. Malignancy or other non-cardiac condition limiting life expectancy to < 1 year, per physician judgment
6. Known current alcohol and/or illicit drug abuse that may interfere with the subject’s safety and / or compliance at the discretion of the investigator
7. Close affiliation with the investigational site or the sponsor; e.g., a close relative of the investigator or the sponsor or a dependent person (e.g., employee or student of the investigational site or the sponsor)
8. Subject is in custody by order of an authority or a court of law
9. Acute de-novo HF
10. Active or history of acute inflammatory heart disease, within 3 months prior to screening, e.g., acute myocarditis
11. Acute coronary syndrome, including unstable angina, NSTEMI or STEMI, or major CV surgery including CABG, PCI within 3 months prior to screening
12. Implantation of a CRT device within 3 months prior to screening
13. Stroke or carotid angioplasty within 3 months prior to screening
14. History of heart transplant or need for urgent heart transplantation, or presence of left ventricular assist device
15. Any primary cause of HF scheduled for surgery or interventional therapy (e.g., TAVI), e.g., valve disease such as severe aortic stenosis or mitral valve regurgitation
16. Hemodynamically significant ventricular arrhythmias or therapeutic defibrillator shock within 4 weeks prior to screening
17. Resting HR while awake of < 50 BPM or > 110 BPM (in case of AF > 120 BPM) at the time of screening or at randomization
18. Symptomatic hypotension with systolic BP < 95 mmHg during screening or at randomization
19. Any systolic BP < 85 mmHg during screening or at randomization
20. Complex congenital heart disease
21. Sepsis or ongoing systemic inflammation
22. Hypertrophic obstructive or restrictive cardiomyopathy
23. Requirement of mechanical support or ultrafiltration/hemodialysis
24. Use of IV vasodilators or IV inotropic support within 24 hours prior to randomization or tolvaptan at any time during index hospitalization
25. Estimated GFR of < 30 ml/min/1.73 m2 determined by the MDRD equation at screening
26. Serum potassium ≥ 5.5 mmol/L or ≤ 3.3 mmol/L at screening
27. Serum sodium ≥ 146 mmol/L or ≤ 130 mmol/L at screening
28. Hepatic insufficiency classified as Child-Pugh B or C
29. Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone Secretion
30. Diabetes insipidus
31. Thyroid disease requiring current treatment and/or (sub)clinical hyperthyroidism or hypothyroidism
32. Concomitant treatment with potassium-sparing diuretic (with the exception of MRA) that cannot be stopped prior to randomization and for the duration of the treatment period
33. Concomitant treatment with strong and moderate inducers or inhibitors of CYP3A4
34. Concomitant treatment with probenecid
|
1. Índice de Massa Corporal (IMC) < 18.5 kg/m2 ou > 35 kg/m2
2. Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos do ensaio (BAY 173011 e furosemida, ou algum dos excipientes)
3. Participação noutro ensaio clínico intervencional ou tratamento com um medicamento experimental nos 30 dias, ou período correspondente a cinco semividas do medicamento experimental, anteriores à triagem
4. Qualquer outra doença ou tratamento que torne o participante não adequado para este ensaio ou não permita a sua participação durante todo o período do ensaio, segundo o critério do investigador (ex. Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC) grave, doenças infeciosas crónicas graves [endocardite, H.I.V., etc])
5. Doença maligna ou outra condição não cardíaca que limite a esperança de vida a um período < 1 ano, segundo o critério do médico
6. Situação conhecida e atual de abuso de álcool e/ou drogas ilícitas que possa interferir com a segurança e/ou adesão ao tratamento, segundo o critério do investigador
7. Ligação próxima com o centro de investigação ou o promotor; p. ex. um familiar próximo do investigador ou do promotor, ou uma pessoa dependente (tal como um empregado ou estudante do centro de investigação ou do promotor)
8. Doente em custódia por decisão de uma autoridade ou de um tribunal
9. IC aguda "de novo"
10. Doença cardíaca inflamatória aguda ativa ou passada, nos 3 meses anteriores à triagem, p. ex. miocardite aguda
11. Síndrome coronária aguda, incluindo angina instável, enfarte do miocárdio sem elevação do segmento ST (EMSEST) ou com elevação do segmento ST (EMCEST), ou cirurgia cardiovascular (CV) importante incluindo cirurgia de derivação (bypass) das artérias coronárias (CABG) e intervenção coronária percutânea (ICP), nos 3 meses anteriores à triagem
12. Implantação de um dispositivo de terapia de ressincronização cardíaca (TRC) nos 3 meses anteriores à triagem
13. Acidente vascular cerebral (AVC) ou angioplastia carotídea nos 3 meses anteriores à triagem
14. Antecedentes de transplante cardíaco ou necessidade de transplante cardíaco urgente, ou presença de dispositivo de assistência ventricular esquerda
15.Cirurgia programada ou terapia intervencional (p. ex. TAVI) para qualquer causa primária de IC, p. ex. doença valvular tal como estenose aórtica grave ou regurgitação da válvula mitral
16. Arritmias ventriculares hemodinamicamente significativas ou tratamento de choque com desfibrilhador nas 4 semanas anteriores à triagem
17. Frequência cardíaca (FC) em repouso do doente (acordado) < 50 batimentos/minuto (BPM) ou > 110 BPM (em caso de fibrilhação auricular > 120 BPM) no momento da triagem ou da aleatorização
18. Hipotensão sintomática com pressão sistólica < 95 mm Hg durante o período de triagem ou no momento da aleatorização
19. Qualquer medição de pressão sistólica < 85 mm Hg durante o período de triagem ou no momento da aleatorização
20. Doença cardíaca congénita complexa
21. Sépsis ou inflamação sistémica em curso (SIRS)
22. Cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva ou restritiva
23. Necessidade de suporte mecânico (bomba de balão intra-aórtico, intubação endotraqueal, ventilação mecânica ou dispositivo de assistência ventricular) ou ultrafiltração/hemodiálise
24. Utilização de vasodilatadores (p. ex. nitratos) intravenosos (IV) ou suporte inotrópico IV nas 24 horas anteriores à aleatorização ou utilização de tolvaptano em qualquer momento desta hospitalização
25. Taxa de filtração glomerular estimada < 30 ml/min/1,73 m2 determinada através da equação Modified Diet and Renal Disease no momento da triagem; reavaliações permitidas conforme clinicamente necessárias
26. Potássio sérico ≥ 5,5 mmol/l ou ≤ 3,3 mmol/l no momento da triagem; reavaliações permitidas conforme clinicamente necessárias
27. Sódio sérico ≥ 146 mmol/l ou ≤ 130 mmol/l no momento da triagem; reavaliações permitidas conforme clinicamente necessárias
28. Insuficiência hepática classificada como Child-Pugh B ou C
29. Síndrome de secreção inadequada de hormona antidiurética (SIADH)
30. Diabetes insipidus
31. Doença da tiroide com necessidade de tratamento e/ou hipertiroidismo ou hipotiroidismo (sub)clínico no momento presente
32. Tratamento concomitante com diuréticos poupadores de potássio [à exceção de antagonistas dos recetores mineralocorticoides (MRA)] que não possa ser interrompido antes da aleatorização e durante todo o período de tratamento
33. Tratamento concomitante com indutores fortes ou moderados ou inibidores do CYP3A4 (será disponibilizada uma lista de medicamentos concomitantes proibidos ao investigador)
34. Tratamento concomitante com probenecid
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
PART A: Change in body weight and serum creatinine (Day 1 vs. Day 30)
PART B: Change in body weight and BUN/creatinine ratio (Day 30 vs. Day 60)
|
PARTE A: Alteração do peso corporal e da creatinina sérica (Dia 1 vs. Dia 30)
PARTE B: Alteração do peso corporal e Razão Azoto Ureico no sangue/creatinina (Dia 30 vs. Dia 60) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 30 and day 60 |
| Dia 30 e dia 60 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Safety by TEAE reporting (including SAE)
• Pharmacodynamics by change in augmentation index
|
• Segurança através de notificação dos efeitos adversos emergentes do tratamento (EAET)
• Farmacodinâmica através da alteração do índice de aumento
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Day 30 and day 60 |
| Dia 30 e dia 60 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarkers and Quality of Life |
| Biomarcadores e Qualidade de Vida |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| Austria |
| Bulgaria |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última Visita do Último Participante |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
Print
