| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed or Refractory Multiple myeloma |
| Mieloma Múltiple Refractario o en Recaída |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsed or Refractory Multiple myeloma |
| Mieloma Múltiple Refractario o en Recaída |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1: To determine the safety, tolerability, and RP2D of INCB001158 in combination with daratumumab SC.
Phase 2: To compare the ORR of the RP2D of INCB001158 in combination with daratumumab SC to daratumumab SC monotherapy. |
Fase 1: determinar la seguridad, la tolerabilidad y la DRF2 de INCB001158 en combinación con daratumumab s.c.
Fase 2: comparar la TRO de la DRF2 de INCB001158 en combinación con daratumumab s.c. con daratumumab s.c. en monoterapia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1: To determine the efficacy of INCB001158 in combination with daratumumab SC.
Phase 2: To determine the safety and tolerability of INCB001158 monotherapy at RP2D, and to compare the safety and tolerability and RP2D of INCB001158 in combination with daratumumab SC to daratumumab SC monotherapy. |
Fase 1: determinar la eficacia de INCB001158 en combinación con daratumumab s.c.
Fase 2: determinar la seguridad y la tolerabilidad de INCB001158 en monoterapia en la DRF2 y comparar la seguridad, tolerabilidad y la DRF2 de INCB001158 en combinación con daratumumab s.c. con daratumumab s.c. en monoterapia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Ability to comprehend and willingness to sign a written ICF for the study.
2. Men or women aged 18 years or older.
3. Prior diagnosis of MM according to IMWG diagnostic criteria.
4. Has measurable disease at screening, as defined by the following:
• Serum M-protein level ≥ 1.0 g/dL, or
• Urine M-protein level ≥ 200 mg/24 hours, or
• Serum Ig FLC ≥ 10 mg/dL and abnormal serum Ig kappa to lambda FLC ratio.
5. Has received at least 3 prior lines (including PI, IMiD, and anti-CD38 therapies) but not more than 5 prior lines of MM treatment.
a. Has received last dose of prior anti-CD38 therapy at least 3 months before initiation of study treatment.
b. Has achieved a response (MR or better), based on investigator’s evaluation of response by IMWG criteria, to prior anti-CD38 therapy.
c. Has documented evidence of PD as defined by the IMWG criteria on or after their last regimen.
6. ECOG performance status of 0 or 1.
7. Willing to avoid pregnancy or fathering children based on the criteria below:
a. Woman of nonchildbearing potential (ie, surgically sterile with a hysterectomy and/or bilateral oophorectomy OR ≥ 12 months of amenorrhea and at least 51 years of age).
b. Woman of childbearing potential who has a negative serum pregnancy test at screening and before the first dose on Day 1 and who agrees to take appropriate precautions to avoid pregnancy (with at least 99% certainty) from screening until 3 months after the last dose of the last component of study treatment and must refrain from donating eggs (ova, oocytes). Permitted methods that are at least 99% effective in preventing pregnancy (see Appendix A) should be communicated to the participant and their understanding confirmed.
c. Man who agrees to take appropriate precautions to avoid fathering children (with at least 99% certainty) from screening until 3 months after the last dose of the last component of study treatment and must refrain from donating sperm during this period. Permitted methods that are at least 99% effective in preventing pregnancy should be communicated to the participant and their understanding confirmed.
8. Willing to provide fresh and archival bone marrow aspiration and biopsy tissue during screening and on study. |
1.Capacidad para comprender y voluntad de firmar un CI por escrito para el estudio.
2.Hombres o mujeres de 18 años de edad o mayores.
3.Diagnóstico previo de MM, de acuerdo con los criterios diagnósticos del IMWG (Rajkumar et al 2014).
4.Tener enfermedad medible en el momento de la selección, según se define a continuación:
•Nivel de proteína M en suero ≥ 1,0 g/dl, o
•Nivel de proteína M en orina ≥ 200 mg/24 horas, o
•CLL de Ig en suero ≥ 10 mg/dl y cociente de CLL de Ig kappa y lambda en suero anormal.
5.Haber recibido al menos 3 líneas anteriores de tratamiento (incluyendo PI, IMiD, tratamientos anti-CD38) pero no más de 5 líneas anteriores de tratamiento MM.
a.Haber recibido la última dosis del anterior tratamiento anti-CD38 al menos 3 meses antes del inicio del tratamiento del estudio.
b.Haber logrado una respuesta (RM o mejor) con el anterior tratamiento anti-CD38, según la evaluación de la respuesta efectuada por del investigador atendiendo a los criterios del IMWG.
c.Tener indicios documentados de PE, según la definición de los criterios del IMWG con o después del último régimen de tratamiento.
6.Estado general de 0 a 1 según el ECOG.
7.Tener voluntad de evitar embarazos o engendrar hijos en función de los criterios que aparecen a continuación:
a.Mujeres que no se encuentren en edad fértil (es decir, esterilizadas quirúrgicamente mediante histerectomía u ovariectomía bilateral O ≥ 12 meses de amenorrea y edad mínima de 51 años).
b.Mujeres en edad fértil que tienen una prueba de embarazo en suero con resultado negativo en la selección y antes de la primera dosis del día 1 y que acceden a tomar las precauciones oportunas para evitar embarazos (con una fiabilidad mínima del 99 %) desde la selección hasta 3 meses después de la última dosis del último componente del tratamiento del estudio y que se deben abstener de donar óvulos. Se deben comunicar a los participantes los métodos permitidos con una eficacia mínima del 99 % en la prevención del embarazo y confirmarse su comprensión.
c.Los hombres que accedan a tomar las precauciones oportunas para evitar engendrar hijos (con una fiabilidad mínima del 99 %) desde la selección hasta 3 meses después de la última dosis del último componente del tratamiento del estudio y que deben abstenerse de donar semen durante este período. Se deben comunicar a los participantes los métodos permitidos con una eficacia mínima del 99 % en la prevención del embarazo y confirmarse su comprensión.
8.Tener voluntad de proporcionar tejido de biopsia y aspirado de médula ósea frescos y de archivo durante la selección y durante el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Receipt of any of the following treatment within the indicated interval before the first administration of study drug:
a. Anti-myeloma treatment within 2 weeks or 5 half-lives (whichever is longer).
− Exception: Washout of immune checkpoint inhibitor therapy is NOT required.
b. Investigational drug (including investigational vaccines) or invasive investigational medical device within 4 weeks.
c. Autologous stem cell transplant within 12 weeks, or allogeneic stem cell transplant at any time.
d. Plasmapheresis within 4 weeks.
e. Radiation therapy within 2 weeks.
f. Major surgery within 2 weeks, or inadequate recovery from an earlier surgery, or surgery planned during the time the participant is expected to participate in the study or within 2 weeks after the last dose of study treatment.
2. Toxicity ≥ Grade 2 from previous anti-myeloma therapy except for stable chronic toxicities (≤ Grade 2) not expected to resolve, such as stable Grade 2 peripheral neuropathy.
3. Known additional malignancy (other than MM) that is progressing or requires active treatment, or history of other malignancy within 2 years of study entry with the exception of cured basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, superficial bladder cancer, prostate intraepithelial neoplasm, carcinoma in situ of the cervix, or other noninvasive or indolent malignancy, or cancers from which the participant has been disease-free for > 1 year, after treatment with curative intent.
4. Known meningeal involvement of MM.
5. Participants with laboratory values at screening defined in the protocol (Table 10).
6. Significant concurrent, uncontrolled medical condition, including but not limited to the following:
a. Known COPD (defined as a FEV1 < 50% of predicted normal), persistent asthma, or history of asthma within the past 2 years. Participants with known or suspected COPD or asthma must have a FEV1 test during screening.
b. Chronic or current active infectious disease requiring systemic antibiotics, antifungal, or antiviral treatment.
c. Acute diffuse infiltrative pulmonary disease.
d. Clinically significant or uncontrolled cardiac disease, including the following:
− Unstable angina, acute myocardial infarction within 6 months from Day 1 of study drug administration, New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure, and arrhythmia requiring therapy unless approved by medical monitor.
− History or presence of an abnormal ECG that, in the investigator's opinion, is clinically meaningful. A screening QTcF interval > 470 ms is excluded.
e. Inability of the participant to swallow and retain oral medication.
7. Any of the following:
a. Known to be seropositive for hepatitis B (defined by a positive test for HBsAg). Participants with resolved infection (ie, participants who are HBsAg-negative but positive for antibodies to anti-HBc and/or anti-HBs) must be screened using real-time PCR measurement of HBV DNA levels. Those who are PCR-positive will be excluded.
− Exception: Participants with serologic findings suggestive of HBV vaccination (anti-HBs positivity as the only serologic marker) AND a known history of prior HBV vaccination do not need to be tested for HBV DNA by PCR.
b. Known to be seropositive for hepatitis C. Participants who have had definitive treatment for HCV are permitted if HCV RNA is undetectable at screening visit.
c. Known to be seropositive for HIV. HIV testing is not required unless mandated by the local health authority.
8. Plasma cell leukemia, Waldenström's macroglobulinemia, POEMS syndrome, or amyloidosis.
9. Prior treatment with an arginase inhibitor for any indication.
10. Known or suspected defect in the function of the urea cycle, including a known deficiency of carbamoyl phosphate synthetase I, ornithine transcarbamylase, argininosuccinate synthetase, argininosuccinate lyase, N-acetyl glutamate synthetase, or arginase.
11. Current use of any prohibited medication as described in Protocol Section 6.8.2.
12. Known hypersensitivity or severe reaction to INCB001158, daratumumab, hyluronidase, monoclonal antibodies, human proteins, or their excipients (refer to INCB001158 IB, daratumumab IB, and Hylenex® Prescribing Information).
13. Women who are pregnant or breastfeeding.
14. Any condition that would, in the investigator's judgment, interfere with full participation in the study, including administration of study treatment and attending required study visits; pose a significant risk to the participant; or interfere with interpretation of study data. |
1.Recepción de cualquiera de los sig .tratam.s dentro del intervalo indicado antes de la primera admin. del fármaco del estudio:
a. Tratam. contra el mieloma en un plazo de 2 semanas o 5 semividas
Excepción: NO es necesario reposo farmacológico del tratam. con inhibidores de punto de control inmunitario.
b.Fármaco en investigación (incluidas vacunas en investigación) o dispositivo médico en investig. para una técnica invasiva en el plazo de 4 semanas.
c.Autotrasplante de células madre en el plazo de 12 semanas o alotrasplante de células madre en cualquier moment.
d.Plasmaféresis en el plazo de 4 semanas.
e.Radioterapia en el plazo de 2 sem.
f.Cirugía mayor en el plazo de 2 sem. Recuper. inadecuada de cirugía anterior o cirugía prevista durante el tiempo q. se prevé q. participe el sujeto en el estudio o en un plazo de 2 semanas después de la última dosis del tratam.del estudio.
2.Toxicidad de grado ≥ 2 de un tratam. previo contra el mieloma excepto para toxicidades crónicas estables (grado ≤ 2) q.no se prevé q. se resuelvan, tales como neuropatía periférica estable de grado 2.
3.Otra neoplasia maligna conocida (distinta de MM) en progresión o q.requiera un tratam. activo, o antecedentes de otra neoplasia maligna en los 2 años anteriores a la entrada en el estudio, salvo carcinoma basocelular o carcinoma epidermoide de la piel curados, cáncer de vejiga superficial, neoplasia intraepitelial prostática, carcinoma localizado del cuello uterino, otras neoplasias malignas no invasivas o inactivas, o tumores sin presencia de enfermedad durante > 1 año tras el tratam. con intención curativa.
4.Afectación meníngea conocida por MM.
5. Participantes con valores de laboratorio en la selección definidos en el protocolo (Tabla 10).
6. Condición médica significativa, concurrente e incontrolada, q.incluye pero no se limita a lo siguiente:
a. EPOC conocida (definida como un FEV1 <50% del normal previsto), asma persistente o antecedentes de asma en los últimos 2 años. Los participantes con EPOC o asma conocidos o sospechosos deben realizarse una prueba de FEV1 durante la prueba de detección.
b. Enfermedad infecciosa activa crónica o actual q. requiere antibióticos sistémicos, antifúngicos o tratam. antiviral.
c. Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda.
d. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada, q. incluye lo siguiente:
-Angina inestable, infarto agudo de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al día 1 a partir de la administración del medicamento del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association y arritmia q. requiera terapia, a menos q. el monitor médico lo apruebe.
-Historia o presencia de un ECG anormal q., en opinión del invest., es clínicamente significativo. Se excluye un intervalo QTcF de cribado> 470 ms.
e. Incapacidad del participante para tragar y retener la medicación oral.
7. Cualquiera de los siguientes:
a. Seropositivo para la hepatitis B (definido por una prueba positiva para HBsAg). Los participantes con infección resuelta (es decir, los participantes q. son HBsAg negativos pero positivos para anticuerpos contra anti-HBc y / o anti-HBs) deben examinarse utilizando una medición de PCR en tiempo real de los niveles de ADN del VHB. Quienes sean PCR-positivos serán excluidos.
- Excepción: articipantes con hallazgos serológicos q. sugieran vacunación contra el VHB (Y una hist. conocida de vacunación previa contra el VHB no necesitan ser examinados para det.el ADN del VHB por PCR.
b. Se sabe q. son seropositivos para la hepatitis C. Se permite a los participantes q. hayan recibido un tratam. definitivo para el VHC si el ARN del VHC no es detectable en la visita de selección.
c. Conocido por ser seropositivo para el VIH. La prueba de VIH no se requiere a menos q. sea req.rido por la autoridad de salud local.
8. Leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldenström, síndrome de POEMS o amiloidosis.
9. Tratam. previo con un inhibidor de la arginasa para cualquier indicación.
10. Defecto conocido o sospechado en la función del ciclo de la urea, q. incluye una deficiencia conocida de la carbamoil fosfato sintetasa I, ornitina transcarbamilasa, argininosuccinato sintetasa, argininosuccinato liasa, N-acetil glutamato sintetasa o arginasa.
11. Uso actual de cualquier medicam. phibido como se describe en la Sección 6.8.2.
12. Hipersensibilidad conocida o reacción grave a INCB001158, daratumumab, hyluronidase, anticuerpos monoclonales, proteínas humanas o sus excipientes
13. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
14. Cualquier condición q., a juicio del invest., interfiriera con la participación total en el estudio, incluida la administración del tratam. del estudio y la asistencia a las visitas requeridas; suponen un riesgo significativo para el participante; o interferir con la interpretación de los datos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1: Safety and tolerability determined by monitoring the frequency, duration, and severity of AEs.
Phase 2: ORR, defined as the proportion of participants with a documented response PR or better, as per IMWG criteria. |
Fase 1:Seguridad y tolerabilidad determinadas mediante la monitorización de la frecuencia, la duración y la intensidad de los AA.
Fase 2: TRO, definida como la proporción de participantes con una respuesta documentada RP o mejor, según los criterios IMWG. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety will be monitored continuously.
Efficacy/disease evaluations will be performed at each treatment cycle as specified in the schedule of activity. |
La seguridad será monitoreada continuamente.
Las evaluaciones de eficacia / enfermedad se realizarán en cada ciclo de tratamiento como se especifica en el programa de actividades |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1: ORR, defined as the proportion of participants with a documented response PR or better, as per IMWG criteria.
Phase 2: Safety and tolerability determined by monitoring the frequency, duration, and severity of AEs. |
Fase1:TRO, definida como la proporción de participantes con una respuesta documentada RP o mejor, según los criterios IMWG.
Fase2: Seguridad y tolerabilidad determinadas mediante la monitorización de la frecuencia, la duración y la intensidad de los AA. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety will be monitored continuously.
Efficacy/disease evaluations will be performed at each treatment cycle as specified in the schedule of activity. |
La seguridad será monitoreada continuamente.
Las evaluaciones de eficacia / enfermedad se realizarán en cada ciclo de tratamiento como se especifica en el programa de actividades |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Germany |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
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