| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable and/or metastatic soft-tissue sarcoma after failure of at least two prior systemic therapy regimens |
| Sarcoma de tejido blando irresecable y/o metastásico después del fracaso de al menos dos regímenes de terapia sistémica previos. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Soft-tissue sarcoma after failure of at least two prior systemic therapy regimens |
| Sarcoma de partes blandas después del fracaso de al menos dos regímenes de terapia previos. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075333 |
| E.1.2 | Term | Soft tissue sarcoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the trial is to evaluate whether L19TNF in combination with dacarbazine (DTIC) given for unresectable or metastatic soft-tissue sarcoma prolongs progression free survival after at least two lines of systemic therapy, as compared to dacarbazine (DTIC) alone. |
| El objetivo principal del ensayo para la fase de actividad antitumoral es evaluar si L19TNF en combinación con DTIC, administrado para el sarcoma de tejido blando irresecable o metastásico, prolonga la SLP después de al menos dos líneas de terapia sistémica para enfermedad avanzada o metastásica, en comparación con DTIC solo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objective of the study is to demonstrate with statistical superiority that L19TNF in combination with DTIC, given for unresectable or metastatic soft-tissue sarcoma, prolongs OS after at least two lines of systemic therapy for advanced or metastatic disease, as compared to DTIC alone.
The other secondary objectives of the study are as follows:
- Efficacy of L19TNF in combination with DTIC compared to DTIC alone
- Safety of L19TNF in combination with DTIC |
El objetivo secundario clave del estudio es demostrar con superioridad estadística que L19TNF en combinación con DTIC, administrado para el sarcoma de tejido blando irresecable o metastásico, prolonga la SG después de al menos dos líneas de terapia sistémica para enfermedad avanzada o metastásica, en comparación con DTIC solo.
Los otros objetivos secundarios del estudio son los siguientes:
- Eficacia de L19TNF en combinación con DTIC en comparación con DTIC solo.
- Seguridad de L19TNF en combinación con DTIC. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female, 18 to 80 years of age
- Histologically or cytologically confirmed advanced unresectable or metastatic soft tissue sarcoma, grade 2 - 3 according to the FNLCC grading system. Participants with bone sarcomas including Ewing sarcoma, Kaposi's sarcoma and gastrointestinal stromal tumors (GIST) will be excluded.
- Subjects who received at least two prior systemic therapies (e.g., anthracyclines, taxanes, ifosfamide, gemcitabine, trabectedin, pazopanib, eribulin) for advanced or metastatic disease including at least one prior therapy based on anthracyclines as monotherapy or in combination. Neoadjuvant and adjuvant therapies can be considered as a prior line of treatment if the time to recurrence from completion of treatment was ≤ 12 months. Previous therapy with anthracyclines is not compulsory in situations of contraindications to this class of drugs. All previous therapies must have completed ≥ 3 weeks (21 days) prior to study treatment start.
- Evidence of disease progression after prior line of therapy for advanced or metastatic disease.
- Patients must have at least one unidimensionally measurable lesion by computed tomography as defined by RECIST criteria 1.1. If only one lesion is present at screening this lesion should not have been irradiated during previous treatments
- Life expectancy of at least 3 months in the judgment of the investigator
- ECOG ≤ 2
- Documented negative test for HIV-HBV-HCV.
- Female patients: negative serum pregnancy test at screening for women of childbearing potential (WOCBP)*. WOCBP must agree to use, from the screening to six months following the last study drug administration, highly effective contraception methods, as defined by the "Recommendations for contraception and pregnancy testing in clinical trials" issued by the Head of Medicine Agencies' Clinical Trial Facilitation Group (www.hma.eu/ctfg.html). Male patients: Male subjects able to father children must agree to use two acceptable methods of contraception throughout the study (e.g. condom with spermicidal gel).
- Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject has been informed of all pertinent aspects of the study
- Willingness and ability to comply with the scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures |
1. Hombre o mujer, de 18 a 80 años de edad.
2. Sarcoma de tejido blando (STB) avanzado irresecable o metastásico confirmado histológicamente o citológicamente, Grado 2-3 según el sistema de clasificación FNLCC. Se excluirá a los participantes con sarcomas óseos, incluido el sarcoma de Ewing, el sarcoma de Kaposi y los tumores del estroma gastrointestinal (GIST).
3. Sujetos que recibieron al menos dos terapias sistémicas previas (p. ej., antraciclinas, taxanos, ifosfamida, gemcitabina, trabectedina, pazopanib, eribulina) para enfermedad avanzada o metastásica, incluida al menos una terapia previa basada en antraciclinas como monoterapia o en combinación. Las terapias neoadyuvantes y adyuvantes se pueden considerar como una línea de tratamiento previa si el tiempo hasta la recaída desde la finalización del tratamiento fue ≤ 12 meses. La terapia previa con antraciclinas no es obligatoria en situaciones de contraindicación para esta clase de fármacos. Todas las terapias anteriores deben haberse completado ≥ 3 semanas (21 días) antes del inicio del tratamiento del estudio.
4. Evidencia de progresión de la enfermedad después de una línea de tratamiento anterior para enfermedad avanzada o metastásica.
5. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible unidimensionalmente por tomografía computarizada según lo definido por los criterios RECIST v.1.1. Si solo hay una lesión presente en screening, esta lesión no debería haber sido irradiada durante los tratamientos previos.
6. Esperanza de vida de al menos 3 meses a juicio del investigador.
7. ECOG ≤ 2.
8. Prueba documentada negativa para VIH-VHB-VHC. Para la serología de VHB: se requiere la determinación de HBsAg, anti-HBsAg-Ab y anti-HBcAg-Ab. En pacientes con serología que documente una exposición previa al VHB (es decir, Ab anti-HBs sin historial de vacunación y/o Ab anti-HBc), se requiere ADN-VHB en suero negativo. Para el VHC: prueba de anticuerpos del VHC-ARN o del VHC. Los sujetos con una prueba positiva para anticuerpos contra el VHC pero sin detección de ARN-VHC que indique que no hay infección actual son elegibles.
9. Pacientes de sexo femenino: prueba de embarazo en suero negativa en el cribado para mujeres en edad fértil (WOCBP) *. WOCBP debe aceptar el uso, desde la selección hasta seis meses después de la última administración del fármaco del estudio, de métodos anticonceptivos altamente efectivos, tal y como se define en las “Recomendaciones para la anticoncepción y las pruebas de embarazo en ensayos clínicos” emitidas por el Jefe del Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos de las Agencias de Medicina. (www.hma.eu/ctfg.html) y que incluyen, por ejemplo, la anticoncepción hormonal de progesterona sola o combinada (que contiene estrógeno y progesterona) asociada con la inhibición de la ovulación, dispositivos intrauterinos, sistemas intrauterinos de liberación de hormonas, oclusión bilateral de trompas, pareja con vasectomía o abstinencia sexual. Pacientes masculinos: los sujetos masculinos capaces de engendrar hijos deben estar de acuerdo con usar dos métodos anticonceptivos aceptables durante todo el estudio (p. ej., condón con gel espermicida). Se requiere anticoncepción de doble barrera.
10. Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado personalmente que indique que el sujeto ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
11. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
*Las mujeres en edad fértil se definen como mujeres que han experimentado la menarquia, no son posmenopáusicas (12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa) y no están esterilizadas permanentemente (p. ej., oclusión de trompas, histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Anti-cancer treatment with radiation therapy (with the exception of radiation of single lesions for palliative reasons, e.g. pain management which then are not taken as indicator lesions for iRECIST response), chemotherapy, targeted therapies, immunotherapy, hormones or other antitumor therapies within 3 weeks prior to study treatment start.
- Subjects who participated in an investigational drug or device study within 3 weeks prior to study treatment start.
- Previous treatment with TNF or L19TNF or DTIC
- Known history of allergy to intravenously administered human proteins/peptides/antibodies and any other constituent of the product.
- Absolute neutrophil count (ANC) < 1.5 x 109/L, platelets < 100 x 109/L and hemoglobin (Hb) < 9.0 g/dl, with the exception of values lower than these due to cytologically or histologically proven marrow metastasis, which will not constitute exclusion criteria.
- Chronically impaired renal function as expressed by creatinine clearance < 60 mL/min or serum creatinine > 1.5 ULN.
- Inadequate liver function (ALT or AST ≥ 3 x ULN or ALP or gGT ≥ 2.5 x ULN, or total bilirubin ≥ 1.5 x ULN). For patients with metastatic lesions in the liver ALT, AST, gGT or ALP ≥ 5 x ULN.
- Any severe concomitant condition which in the opinion of investigators makes it undesirable for the patient to participate in the study or which could jeopardize compliance with the protocol.
- History within the last year of cerebrovascular disease and/or acute or subacute coronary syndromes including myocardial infarction, unstable or severe stable angina pectoris.
- Heart insufficiency (> Grade II, New York Heart Association (NYHA) criteria)
- Clinically significant cardiac arrhythmias
- Abnormalities observed during baseline ECG and echocardiogram investigations that are considered as clinically significant by the investigator
- Uncontrolled hypertension
- Ischemic peripheral vascular disease (Grade IIb-IV according to Leriche-Fontaine classification)
- Severe diabetic retinopathy such as severe non-proliferative retinopathy and proliferative retinopathy
- Major trauma including major surgery (such as abdominal/cardiac/thoracic surgery) within 4 weeks of administration of study treatment
- Pregnancy or breast-feeding
- Requirement of chronic administration of corticosteroids or other immunosuppressant drugs. Limited use of corticosteroids to treat or prevent acute hypersensitivity reactions is not considered an exclusion criterion.
- Presence of active and uncontrolled infections or other severe concurrent disease, which, in the opinion of the investigator, would place the patient at undue risk or interfere with the study
- Known active or latent tuberculosis (TB)
- Concurrent malignancies other than soft-tissue sarcoma, unless the patient has been disease-free for at least 2 years
- Serious, non-healing wound, ulcer or bone fracture
- Allergy to study medication or excipients in study medication
- Concurrent therapy with anticoagulants at full therapeutic dose
- Concurrent use of other anti-cancer treatments or agents other than study medication |
1. Tratamiento contra el cáncer con radioterapia (a excepción de la radiación de lesiones únicas por motivos paliativos, p. ej. el tratamiento del dolor que luego no se toman como lesiones indicadoras de la respuesta iRECIST), quimioterapia, terapias dirigidas, inmunoterapia, hormonas u otras terapias antitumorales dentro de las 3 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
2. Sujetos que participaron en un estudio de fármaco o dispositivo en investigación dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
3. Tratamiento previo con TNF o L19TNF o DTIC.
4. Historial conocido de alergia a proteínas/péptidos/anticuerpos humanos administrados por vía intravenosa y cualquier otro componente del producto.
5. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,5 x 109/L, plaquetas < 100 x 109/L y hemoglobina (Hb) < 9,0 g / dl, con la excepción de valores inferiores a estos debidos a metástasis medular comprobada citológica o histológicamente, lo cual no constituirá criterio de exclusión.
6. Función renal crónica alterada expresada por aclaramiento de creatinina < 60 mL/min o creatinina en sangre > 1,5 LSN.
7. Función hepática inadecuada (ALT o AST ≥ 3 x LSN o ALP o GGT ≥ 2,5 x LSN, o bilirrubina total ≥ 1,5 x LSN). Para pacientes con lesiones metastásicas en el hígado ALT, AST, GGT o ALP ≥ 5 x LSN.
8. Cualquier condición concomitante grave que a juicio de los investigadores haga indeseable para el paciente la participación en el estudio o que pueda comprometer el cumplimiento del protocolo.
9. Historial dentro del último año de enfermedad cerebrovascular y/o síndromes coronarios agudos o subagudos, incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho inestable o estable grave.
10. Insuficiencia cardíaca (> Grado II, criterios de la New York Heart Association (NYHA)).
11. Arritmias cardíacas clínicamente significativas.
12. Anormalidades observadas durante las investigaciones de ECG y ecocardiograma basales que el investigador considera clínicamente significativas.
13. Hipertensión incontrolada.
14. Enfermedad vascular periférica isquémica (Grado IIb-IV según la clasificación de Leriche-Fontaine).
15. Retinopatía diabética grave, como retinopatía no proliferativa grave y retinopatía proliferativa.
16. Traumatismo mayor, incluida cirugía mayor (como cirugía abdominal/cardíaca/torácica) dentro de las 4 semanas posteriores a la administración del tratamiento del estudio.
17. Embarazo o lactancia.
18. Requisito de administración crónica de corticoesteroides u otros medicamentos inmunosupresores. El uso limitado de corticosteroides para tratar o prevenir reacciones de hipersensibilidad aguda no se considera un criterio de exclusión.
19. Presencia de infecciones activas y no controladas u otra enfermedad concurrente grave que, en opinión del investigador, colocaría al paciente en un riesgo indebido o interferiría con el estudio.
20. Tuberculosis (TB) activa o latente conocida.
21. Neoplasias malignas concurrentes distintas del sarcoma de tejidos blandos, a menos que el paciente haya estado libre de enfermedad durante al menos 2 años.
22. Herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea grave.
23. Alergia a la medicación del estudio o excipientes en la medicación del estudio.
24. Terapia concurrente con anticoagulantes a dosis terapéutica completa.
25. Uso concurrente de otros tratamientos o agentes contra el cáncer que no sean los medicamentos del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The following primary efficacy endpoint will be considered:
- Progression-free survival (PFS) according to RECIST v1.1 |
Se considerará la siguiente variable principal de eficacia:
- Supervivencia libre de progresión (SLP) según RECIST v.1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS will be assessed throughout the study |
| La SLP se evaluará a lo largo del estudio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary efficacy endpoint:
- Overall survival (OS)
Other secondary endpoints:
Efficacy
- Objective response rate (ORR, consisting of CR and PR; only the non-irradiated lesions are measured) according to RECIST v1.1 between arms.
- Objective response rate (ORR, consisting of iCR and iPR; only the non-irradiated lesions are measured) according to iRECIST in arm 1.
- Progression-free survival (PFS) rate at 3, 6, 9 and 12 months according to RECIST v1.1 between arms.
- Progression-free survival (iPFS) rate at 3, 6, 9 and 12 months according to iRECIST in arm 1.
- Overall survival (OS) rate at 12, 24 and 36 months between arms.
Safety:
- Adverse Events (AEs), Serious Adverse Events (SAE) and Drug Induced Liver Injury (DILI) assessment based on CTCAE v.5.0.
- Standard laboratory (hematology, biochemistry and urinalysis) parameters.
- Physical examination findings including assessment of vital signs and physical measurements.
- Assessment of the formation of human anti-fusion protein antibodies (HAFA) against L19TNF.
- Characterization of pharmacokinetics (PK) of L19TNF, DTIC and AIC |
Se considerará la siguiente variable secundaria clave:
- Supervivencia global (SG)
Los otros objetivos secundarios del estudio son los siguientes:
• Eficacia
- Supervivencia libre de progresión (SLP) a los 3, 6, 9 y 12 meses según RECIST v.1.1 entre brazos;
- Supervivencia libre de progresión (iSLP) a los 3, 6, 9 y 12 meses según iRECIST en Brazo1;
- Tasa de respuesta objetiva (TRO, consistente en RC más RP; solo se miden las lesiones no irradiadas) según RECIST v.1.1 entre brazos.
- Tasa de respuesta objetiva (TRO, consistente en iRC más iRP; solo se miden las lesiones no irradiadas) según iRECIST en Brazo1;
- Supervivencia global (SG) a los 12, 24 y 36 meses entre brazos.
• Seguridad de L19TNF en combinación con DTIC evaluada considerando las siguientes variables:
- Evaluación de acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos graves (AAG) y lesión hepática inducida por fármacos (LHIF) basada en CTCAE v.5.0;
- Parámetros estándar de laboratorio (hematología, bioquímica y análisis de orina).
- Hallazgos del examen físico, incluida la evaluación de los signos vitales y las mediciones físicas;
- Evaluación de la formación de anticuerpos de proteína anti-fusión humana (HAFA) contra L19TNF;
- Caracterización de la farmacocinética (PK) de L19TNF, DTIC y AIC |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Multiple timepoints throughout and after the end of the study, depending on the specific endpoint (see section E.5.2 for details) |
| Múltiples momentos durante y después del final del estudio, dependiendo del objetivo específico (consulte la sección E.5.2 para obtener más detalles) |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 3 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita de último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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