| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Unresectable and/or metastatic soft-tissue sarcoma after failure of at least two prior systemic therapy regimens |
| Sarcoma dei tessuti molli non resecabile e/o metastatico dopo fallimento con almeno due precedenti regimi di terapia sistemica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Soft-tissue sarcoma after failure of at least two prior systemic therapy regimens |
| Sarcoma dei tessuti molli dopo fallimento con almeno due precedenti regimi di terapia sistemica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the trial is to evaluate whether L19TNF in combination with dacarbazine (DTIC) given for unresectable or metastatic soft-tissue sarcoma prolongs progression free survival after at least two lines of systemic therapy, as compared to dacarbazine (DTIC) alone. |
| L'obiettivo primario dello studio per la fase di attività antitumorale è quello di valutare se L19TNF in combinazione con dacarbazina (DTIC), somministrato per il sarcoma dei tessuti molli non resecabile o metastatico, prolunga la PFS dopo almeno due linee di terapia sistemica per la malattia avanzata o metastatica, rispetto alla sola DTIC. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objective of the study is to demonstrate with statistical superiority that L19TNF in combination with DTIC, given for unresectable or metastatic soft-tissue sarcoma, prolongs OS after at least two lines of systemic therapy for advanced or metastatic disease, as compared to DTIC alone.
The other secondary objectives of the study are as follows:
- Efficacy of L19TNF in combination with DTIC compared to DTIC alone
- Safety of L19TNF in combination with DTIC |
L'obiettivo secondario dello studio è dimostrare statisticamente che L19TNF in combinazione con DTIC prolunga la sopravvivenza globale in pazienti con sarcoma dei tessuti molli non resecabile o metastatico con almeno due linee di terapia sistemica per la malattia avanzata o metastatica, rispetto alla sola dacarbazina.
Gli altri obiettivi secondari dello studio sono i seguenti:
- Efficacia di L19TNF in combinazione con DTIC rispetto al solo DTIC
- Sicurezza di L19TNF in combinazione con DTIC |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Male or female, 18 to 80 years of age
- Histologically or cytologically confirmed advanced unresectable or metastatic soft tissue sarcoma, grade 2 - 3 according to the FNCLCC grading system. Participants with bone sarcomas including Ewing sarcoma, Kaposi's sarcoma and gastrointestinal stromal tumors (GIST) will be excluded.
- Subjects who received at least two prior systemic therapies (e.g., anthracyclines, taxanes, ifosfamide, gemcitabine, trabectedin, pazopanib, eribulin) for advanced or metastatic disease including at least one prior therapy based on anthracyclines as monotherapy or in combination. Neoadjuvant and adjuvant therapies can be considered as a prior line of treatment if the time to recurrence from completion of treatment was = 12 months. Previous therapy with anthracyclines is not compulsory in situations of contraindications to this class of drugs. All previous therapies must have completed = 3 weeks (21 days) prior to study treatment start.
- Evidence of disease progression after prior line of therapy for advanced or metastatic disease.
- Patients must have at least one unidimensionally measurable lesion by computed tomography as defined by RECIST criteria 1.1. If only one lesion is present at screening this lesion should not have been irradiated during previous treatments
- Life expectancy of at least 3 months in the judgment of the investigator
- ECOG = 2
- Documented negative test for HIV-HBV-HCV.
- Female patients: negative serum pregnancy test at screening for women of childbearing potential (WOCBP)*. WOCBP must agree to use, from the screening to six months following the last study drug administration, highly effective contraception methods, as defined by the "Recommendations for contraception and pregnancy testing in clinical trials" issued by the Head of Medicine Agencies' Clinical Trial Facilitation Group (www.hma.eu/ctfg.html). Male patients: Male subjects able to father children must agree to use two acceptable methods of contraception throughout the study (e.g. condom with spermicidal gel).
- Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject has been informed of all pertinent aspects of the study
- Willingness and ability to comply with the scheduled visits, treatment plan, laboratory tests and other study procedures |
1. Uomini o donne, da 18 a 80 anni di età.
2. Sarcoma dei tessuti molli (STS) in stato avanzato, non resecabile o metastatico, confermato istologicamente o citologicamente, di grado 2 - 3 secondo il sistema di classificazione FNCLCC. I partecipanti con sarcomi ossei tra cui il sarcoma di Ewing, il sarcoma di Kaposi e i tumori stromali gastrointestinali (GIST) saranno esclusi.
3. Soggetti che hanno ricevuto almeno due terapie sistemiche precedenti (ad esempio, antracicline, taxani, ifosfamide, gemcitabina, trabectedina, pazopanib, eribulina) per malattia in stato avanzato o metastatico, compresa almeno una terapia precedente a base di antracicline come monoterapia o in combinazione. Le terapie neoadiuvanti e adiuvanti possono essere considerate come una linea di trattamento precedente se il tempo alla recidiva dal completamento del trattamento era = 12 mesi. Una precedente terapia con antracicline non è obbligatoria in situazioni di controindicazioni a questa classe di farmaci. Tutte le terapie precedenti devono essere terminate = 3 settimane (21 giorni) prima dell'inizio del trattamento dello studio.
4. Evidenza di progressione della malattia dopo una precedente linea di terapia per la malattia in stato avanzato o metastatico.
5. I pazienti devono avere almeno una lesione unidimensionalmente misurabile tramite tomografia computerizzata come definito dai criteri RECIST v.1.1. Se allo screening è presente una sola lesione, questa non deve essere stata irradiata durante i trattamenti precedenti.
6. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi a giudizio dello sperimentatore.
7. ECOG = 2.
8. Test negativo documentato per HIV-HBV-HCV. Per la sierologia HBV: è richiesta la determinazione di HBsAg, anti-HBsAg-Ab e anti-HBcAg-Ab. Nei pazienti con sierologia che documenta una precedente esposizione all'HBV (cioè, anti-HBs Ab senza storia di vaccinazione e/o anti-HBc Ab), è richiesto un HBV-DNA sierico negativo. Per l'HCV: HCV-RNA o test degli anticorpi HCV. I soggetti con un test positivo per gli anticorpi dell'HCV, ma nessuna rilevazione di HCV-RNA che indichi un'assenza di infezione in corso sono idonei.
9. Pazienti di sesso femminile: test di gravidanza negativo al momento dello screening per le donne in età fertile (WOCBP)*. Le WOCBP devono accettare di utilizzare, dallo screening fino a sei mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio, metodi contraccettivi altamente efficaci, come definito dalle "Recommendations for contraception and pregnancy testing in clinical trials" emesse dal Head of Medicine Agencies' Clinical Trial Facilitation Group (www. hma.eu/ctfg.html) e che includono, per esempio, la contraccezione ormonale con solo progesterone o combinata (contenente estrogeni e progesterone) associata all'inibizione dell'ovulazione, dispositivi intrauterini, sistemi di rilascio di ormoni intrauterini, occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato o astinenza sessuale. Pazienti maschi: i soggetti di sesso maschile in grado di avere figli devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi accettabili per tutta la durata dello studio (ad esempio, preservativo con gel spermicida). È richiesta una contraccezione a doppia barriera.
10. Consenso informato firmato e datato personalmente che documenti che il soggetto è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
11. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.
* Le donne in età fertile sono definite come donne che hanno sperimentato il menarca, non sono in postmenopausa (12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa) e non sono sterilizzate in modo permanente (ad esempio, occlusione delle tube, isterectomia, ooforectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Anti-cancer treatment with radiation therapy (with the exception of radiation of single lesions for palliative reasons, e.g. pain management which then are not taken as indicator lesions for iRECIST response), chemotherapy, targeted therapies, immunotherapy, hormones or other antitumor therapies within 3 weeks prior to study treatment start.
- Subjects who participated in an investigational drug or device study within 3 weeks prior to study treatment start.
- Previous treatment with TNF or L19TNF or DTIC
- Known history of allergy to intravenously administered human proteins/peptides/antibodies and any other constituent of the product.
- Absolute neutrophil count (ANC) < 1.5 x 109/L, platelets < 100 x 109/L and hemoglobin (Hb) < 9.0 g/dl, with the exception of values lower than these due to cytologically or histologically proven marrow metastasis, which will not constitute exclusion criteria.
- Chronically impaired renal function as expressed by creatinine clearance < 60 mL/min or serum creatinine > 1.5 ULN.
- Inadequate liver function (ALT or AST = 3 x ULN or ALP or gGT = 2.5 x ULN, or total bilirubin = 1.5 x ULN). For patients with metastatic lesions in the liver ALT, AST, gGT or ALP = 5 x ULN.
- Any severe concomitant condition which in the opinion of investigators makes it undesirable for the patient to participate in the study or which could jeopardize compliance with the protocol.
- History within the last year of cerebrovascular disease and/or acute or subacute coronary syndromes including myocardial infarction, unstable or severe stable angina pectoris.
- Heart insufficiency (> Grade II, New York Heart Association (NYHA) criteria)
- Clinically significant cardiac arrhythmias
- Abnormalities observed during baseline ECG and echocardiogram investigations that are considered as clinically significant by the investigator
- Uncontrolled hypertension
- Ischemic peripheral vascular disease (Grade IIb-IV according to Leriche-Fontaine classification)
- Severe diabetic retinopathy such as severe non-proliferative retinopathy and proliferative retinopathy
- Major trauma including major surgery (such as abdominal/cardiac/thoracic surgery) within 4 weeks of administration of study treatment
- Pregnancy or breast-feeding
- Requirement of chronic administration of corticosteroids or other immunosuppressant drugs. Limited use of corticosteroids to treat or prevent acute hypersensitivity reactions is not considered an exclusion criterion.
- Presence of active and uncontrolled infections or other severe concurrent disease, which, in the opinion of the investigator, would place the patient at undue risk or interfere with the study
- Known active or latent tuberculosis (TB)
- Concurrent malignancies other than soft-tissue sarcoma, unless the patient has been disease-free for at least 2 years
- Serious, non-healing wound, ulcer or bone fracture
- Allergy to study medication or excipients in study medication
- Concurrent therapy with anticoagulants at full therapeutic dose
- Concurrent use of other anti-cancer treatments or agents other than study medication |
1. Trattamento antitumorale con radioterapia (con l'eccezione della radiazione di singole lesioni per motivi palliativi, ad esempio per la gestione del dolore, a condizione che poi non queste non vengano prese come lesioni indicatore per la risposta iRECIST), chemioterapia, terapie mirate, immunoterapia, ormoni o altre terapie antitumorali entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio.
2. Soggetti che abbiano partecipato ad uno studio su farmaci o dispositivi in fase di sperimentazione nelle 3 settimane precedenti l'inizio del trattamento dello studio.
3. Precedente trattamento con TNF o L19TNF o DTIC.
4. Storia nota di allergia alle proteine/peptidi/anticorpi umani somministrati per via endovenosa e a qualsiasi altro componente del prodotto.
5. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.5 x 109/L, piastrine < 100 x 109/L ed emoglobina (Hb) < 9.0 g/dl, ad eccezione di valori inferiori a questi dovuti a metastasi midollari citologicamente o istologicamente provate, che non costituiranno criteri di esclusione.
6. Funzione renale cronicamente compromessa espressa da clearance della creatinina < 60 mL/min o creatinina sierica > 1,5 ULN.
7. Funzione epatica inadeguata (ALT o AST = 3 x ULN o ALP o GGT = 2,5 x ULN, o bilirubina totale = 1,5 x ULN). Per i pazienti con lesioni metastatiche nel fegato ALT, AST, GGT o ALP = 5 x ULN.
8. Qualsiasi condizione concomitante grave che, a giudizio degli investigatori, rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che potrebbe compromettere la conformità al protocollo.
9. Storia di malattia cerebrovascolare e/o sindromi coronariche acute o subacute, incluso infarto miocardico, angina pectoris stabile instabile o grave nell'ultimo anno.
10. Insufficienza cardiaca (> Grado II, criteri New York Heart Association (NYHA)).
11. Aritmie cardiache clinicamente significative.
12. Anomalie osservate durante le indagini ECG ed ecocardiogramma al basale che sono considerate clinicamente significative dallo sperimentatore.
13. Ipertensione non controllata.
14. Malattia vascolare periferica ischemica (grado IIb-IV secondo la classificazione di Leriche-Fontaine).
15. Retinopatia diabetica grave come la retinopatia non proliferativa grave e la retinopatia proliferativa.
16. Trauma maggiore, compresa la chirurgia maggiore (come la chirurgia addominale/cardiaca/toracica) entro 4 settimane dalla somministrazione del trattamento di studio.
17. Gravidanza o allattamento.
18. Richiesta di somministrazione cronica di corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori. L'uso limitato di corticosteroidi per trattare o prevenire reazioni acute di ipersensibilità non è considerato un criterio di esclusione.
19. Presenza di infezioni attive e incontrollate o altre gravi malattie concomitanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbero il paziente a rischio eccessivo o interferirebbero con lo studio.
20. Tubercolosi attiva o latente (TB) nota.
21. Tumori maligni concomitanti diversi dal sarcoma dei tessuti molli, a meno che il paziente sia stato libero da malattia per almeno 2 anni.
22. Ferita grave e non guaribile, ulcera o frattura ossea.
23. Allergia al farmaco in studio o agli eccipienti del farmaco in studio.
24. Terapia concomitante con anticoagulanti a piena dose terapeutica.
25. Uso concomitante di altri trattamenti antitumorali o agenti diversi dal farmaco in studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The following primary efficacy endpoint will be considered:
- Progression-free survival (PFS) according to RECIST v1.1 |
Verrà considerato il seguente endpoint primario di efficacia:
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS) secondo RECIST v.1.1 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| PFS will be assessed throughout the study |
| La sopravvivenza libera da progressione (PFS) sarà valutata durante lo studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary efficacy endpoint:
- Overall survival (OS)
Other secondary endpoints:
Efficacy
- Objective response rate (ORR, consisting of CR and PR; only the non-irradiated lesions are measured) according to RECIST v1.1 between arms.
- Objective response rate (ORR, consisting of iCR and iPR; only the non-irradiated lesions are measured) according to iRECIST in arm 1.
- Progression-free survival (PFS) rate at 3, 6, 9 and 12 months according to RECIST v1.1 between arms.
- Progression-free survival (iPFS) rate at 3, 6, 9 and 12 months according to iRECIST in arm 1.
- Overall survival (OS) rate at 12, 24 and 36 months between arms.
Safety:
- Adverse Events (AEs), Serious Adverse Events (SAE) and Drug Induced Liver Injury (DILI) assessment based on CTCAE v.5.0.
- Standard laboratory (hematology, biochemistry and urinalysis) parameters.
- Physical examination findings including assessment of vital signs and physical measurements.
- Assessment of the formation of human anti-fusion protein antibodies (HAFA) against L19TNF.
- Characterization of pharmacokinetics (PK) of L19TNF, DTIC and AIC |
Sarà valutata inoltre la sopravvivenza globale (OS).
Altri endpoint secondari:
Per valutare l’efficacia di L19TNF e dacarbazina rispetto alla sola dacarbazina, saranno presi in considerazione i seguenti dati:
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS) tra i due bracci ai mesi 3, 6, 9 e 12
- Sopravvivenza libera da progressione (PFS) ai mesi 3, 6, 9 e 12 nel braccio 1
- Percentuale di Risposta Complessiva al Trattamento (ORR, costituito da Risposta Completa e Parziale) tra i due bracci
- Percentuale di Risposta Complessiva al Trattamento (ORR, costituito da Risposta Completa e Parziale) nel braccio 1
- Sopravvivenza globale (OS) ai mesi 12, 24 e 36 tra i due bracci
Per valutare il profilo di tollerabilità di L19TNF in combinazione con dacarbazina, saranno considerati i seguenti criteri:
- Eventi avversi (AEs), Eventi avversi seri (SAE), Danni epatici indotti da sostanze (DILI) valutati sulla base del CTCAE v.5.0
- Parametri standard di laboratorio (ematologici, biochimici e analisi delle urine).
- Esami fisici inclusa la valutazione dei segni vitali e misurazioni fisiche.
- Valutazione di formazione anticorpi anti-proteina di fusione L19TNF (HAFA).
- Caratterizzazione farmacocinetica di L19TNF, dacarbazina e suoi metaboliti. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Multiple timepoints throughout and after the end of the study, depending on the specific endpoint (see section E.5.2 for details) |
| A seconda dell endpoint specifico, sono previsti diversi tempi di rilevazione (vedere sezione E.5.2) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Last Patient Last Visit, LVLS |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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