E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
HPV-16 and/or HPV-18 related high grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) of the cervix |
Lesione intraepiteliale squamosa di alto grado (HSIL) della cervice correlata a HPV-16 e/o HPV-18 |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Precancerous cells on the cervix caused by human papillomavirus (HPV) |
Cellule precancerose della cervice causate da papillomavirus umano (HPV) |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10066237 |
E.1.2 | Term | Cervical high grade squamous intraepithelial lesion |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004872 |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10064328 |
E.1.2 | Term | Human papilloma virus test positive |
E.1.2 | System Organ Class | 10022891 - Investigations |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Determine the efficacy of VGX-3100 compared with placebo with respect to combined histopathologic regression of cervical HSIL and virologic clearance of HPV-16 and/or HPV-18 |
Determinare l’efficacia di VGX-3100 rispetto al placebo riguardo a un combinato di regressione istopatologica della HSIL della cervice e clearance virologica di HPV-16 e/o HPV-18 |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Evaluate the safety and tolerability of VGX-3100 delivered IM followed by EP with CELLECTRA™ 5PSP 2. Determine VGX-3100 efficacy compared to placebo as measured by histopathologic regression of cervical HSIL 3. Determine VGX-3100 efficacy compared to placebo as measured by virologic clearance of HPV-16 and/or HPV-18 4. Determine VGX-3100 efficacy compared to placebo as measured by complete histopathologic regression of cervical HSIL to normal 5. Determine VGX-3100 efficacy compared to placebo as measured by both complete histopathologic regression of cervical HSIL to normal and virologic clearance of HPV-16 and/or HPV-18 6. Determine VGX-3100 efficacy compared to placebo as measured by histopathologic non-progression 7. Describe the clearance of HPV-16 and/or HPV-18 infection from noncervical anatomic locations 8. Determine the humoral and cellular immune response of VGX-3100 compared with placebo at post dose 3 and week 36 visit as assessed relative to baseline |
1. Valutare sicurezza e tollerabilità di VGX-3100 sommin per via IM seguito da elettroporazione (EP) con CELLECTRA™ 5PSP 2. Determ l’efficacia di VGX-3100 vs placebo misurata mediante regressione istopatologica dell’HSIL della cervice 3. Determ l’efficacia di VGX-3100 vs placebo misurata mediante clearance virologica di HPV-16 e/o HPV-18 4. Determ l’efficacia di VGX-3100 vs placebo misurata mediante regress istopatologica completa dell’HSIL della cervice a normale 5. Determ l’efficacia di VGX-3100 vs placebo misurata mediante sia regress istopatologica completa dell’HSIL della cervice a normale che clearance virologica di HPV-16 e/o HPV-18 6. Determ l’efficacia di VGX-3100 vs placebo misurata mediante la mancata progress istopatologica 7. Descrivere la clearance dell’infezione di HPV-16 e/o HPV-18 da sedi anatomiche diverse dalla cervice 8. Determ la risposta immunitaria umorale e cellulare di VGX-3100 rispetto al placebo post-dose 3 e alla visita week 36 rispetto al basale |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Women aged 18 years and above that meet the minimum age of consent per local regulations; 2. Confirmed cervical infection with HPV types 16 and/or 18 at screening by cobas™ HPV test; 3. Cervical tissue specimen/slides provided to Study Pathology Adjudication Committee for diagnosis must be collected within 10 weeks prior to anticipated date of first dose of study drug; 4. Histologic evidence of cervical HSIL as confirmed by PAC at screening; 5. Must understand, agree and be able to comply with the requirements of the protocol. Subjects must be willing and able to provide voluntary consent to participate and sign a Consent Form prior to study-related activities; 6. Must be judged by Investigator to be an appropriate candidate for the protocol-specified procedure (i.e. excision, 4 quadrant biopsy with ECC, or 4-quadrant biopsy) required at Week 36; 7. Satisfactory colposcopy at screening, defined as full visualization of the squamo-columnar junction (Type I or II transformation zone) and complete visualization of the upper limit of aceto-white epithelium or suspected CIN disease; 8. Cervical lesion that is accessible for sampling by biopsy instrument (e.g. Mini-Tischler device); 9. Cervical lesion of adequate size to ensure that a visible lesion remains after screening biopsy; 10. Must meet one of the following criteria with respect to their reproductive capacity: a) Post-menopausal as defined by spontaneous amenorrhea for more than 12 months; b) Surgically sterile due to absence of ovaries or due to a bilateral tubal ligation/occlusion performed more than 12 months prior to screening; c) Women of Child Bearing Potential (WOCBP) is willing to use a contraceptive method with failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly from screening until Week 36. The following methods are acceptable : - Hormonal contraception: either combined or progestin-alone including oral contraceptives, injectable, implants, vaginal ring, or percutaneous patches. Hormonal contraceptives must not be used in subjects with a history of hypercoagulability (e.g., deep vein thrombosis, pulmonary embolism); - Abstinence from penile-vaginal intercourse when this is the subject's preferred mode of sexual activity; - Intrauterine device or intrauterine system; - Male partner sterilization at least 6 months prior to the female subject's entry into the study, and this male is the sole partner for that subject 11. Normal screening ECG or screening ECG with no clinically significant findings, as judged by the investigator |
1. Donne che abbiano compiuto 18 anni di età che soddisfano l’età minima per la prestazione del consenso in conformità alle normative locali. 2. Infezione confermata della cervice da tipi 16 e/o 18 dell’HPV allo screening come da test cobas™ per l’HPV. 3. I campioni/vetrini di tessuto cervicale forniti al Comitato di validazione patologica della diagnosi dello studio devono essere raccolti entro le 10 settimane precedenti la data prevista della prima dose del farmaco dello studio. 4. Evidenza istologica di HSIL della cervice, come confermata mediante PAC allo screening. 5. I soggetti devono comprendere, accettare ed essere in grado di attenersi ai requisiti del protocollo. I soggetti devono essere disposti e in grado di fornire volontariamente il proprio consenso a partecipare e firmare un Modulo di consenso prima di sottoporsi alle attività correlate allo studio. 6. I soggetti devono essere giudicati dallo sperimentatore come candidati idonei per la procedura specificata dal protocollo (ossia, escissione, biopsia con curettage del canale cervicale (ECC) nel quadrante 4 o biopsia nel quadrante 4) richiesta alla Settimana 36. 7. Soddisfacente colposcopia allo screening, definita come visualizzazione della giunzione squamo-colonnale (zona di trasformazione di tipo I o II) e completa visualizzazione del limite superiore dell’epitelio acetobianco o sospetta neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN). 8. Lesione della cervice che sia accessibile per il campionamento dallo strumento per biopsia (per es. dispositivo Mini-Tischler). 9. Lesioni della cervice di dimensioni adeguate a garantire che una lesione rimanga visibile dopo la biopsia di screening. 10. I soggetti devono soddisfare uno dei criteri seguenti in relazione alla loro capacità riproduttiva: a) Essere in post-menopausa definita da amenorrea spontanea per più di 12 mesi. b) Essere chirurgicamente sterili a causa di assenza di ovaie o a causa di una legatura/occlusione tubarica bilaterale eseguita più di 12 mesi precedenti lo screening. c) Le donne in età fertile (WOCBP) devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo con tasso di insuccesso inferiore all’1% annuo quando utilizzato in modo costante e corretto, dallo screening fino alla Settimana 36. I seguenti metodi sono accettabili: - Contraccezione ormonale: combinata o solo progestinica, tra cui contraccettivi orali, iniettabili, impiantabili, anello vaginale, cerotti transdermici o percutanei. I contraccettivi ormonali non devono essere utilizzati in soggetti con anamnesi di ipercoagulabilità (per es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare). - Astinenza da rapporti pene-vagina quando trattatasi della modalità di rapporto sessuale preferita del soggetto. - Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino. - Sterilizzazione del partner di sesso maschile almeno 6 mesi prima dell’ingresso del soggetto di sesso femminile nello studio, a condizione che tale uomo sia l’unico partner di sesso maschile di quel soggetto. 11. ECG di screening nella norma o ECG di screening senza risultati clinicamente significativi, secondo il giudizio dello sperimentatore. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Microscopic or gross evidence of adenocarcinoma-in-situ (AIS), high grade vulvar, vaginal (inclusive of cervical HPV-related lesions that extend into the vaginal vault), or anal intraepithelial neoplasia or invasive cancer in any histopathologic specimen at screening; 2. Cervical lesion(s) that cannot be fully visualized on colposcopy due to extension high into cervical canal at screening; 3. History of ECC which showed cervical HSIL indeterminate, or insufficient for diagnosis (ECC is not performed as part of study screening); 4. Treatment for cervical HSIL within 4 weeks prior to screening; 5. Pregnant, breastfeeding or considering becoming pregnant through week 36; 6. History of previous therapeutic HPV vaccination (licensed prophylactic HPV vaccines are allowed, e.g. Gardasil™, Cervarix™); 7. Presence of any abnormal clinical screening laboratory values greater than Grade 1 per Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.03 or less than Grade 1 but deemed clinically significant by the investigator within 30 days prior to Day 0; 8. Immunosuppression as a result of underlying illness or treatment including: a) History of or positive serologic test for HIV at screening (performed within 30 days prior to Day 0) b) Primary immunodeficiencies c) Long term use (= 7 days) of oral or parenteral glucocorticoids at a dose of =20 mg/day of prednisone equivalent; (use of inhaled, otic, and ophthalmic corticosteroids are allowed) d) Current or anticipated use of disease modifying doses of antirheumatic drugs (e.g., azathioprine, cyclophosphamide, cyclosporine, methotrexate), and biologic disease modifying drugs such as TNF-a inhibitors (e.g. infliximab, adalimumab or etanercept) e) History of solid organ or bone marrow transplantation f) Any prior history of other clinically significant immunosuppressive or clinically diagnosed autoimmune disease that may jeopardize the safety of the subject or require therapy that would interfere with study assessments or endpoint evaluation, or otherwise impact the validity of the study results. g) Subjects who are malnourished based on screening labs, medical history (e.g. clinically significant unintentional weight loss) and physical exam, as determined by investigator clinical judgement 9. Receipt of any non-study, non-live vaccine within 2 weeks of Day 0; 10. Receipt of any non-study, live vaccine (e.g. measles vaccine) within 4 weeks of Day 0; 11. Current or history of clinically significant, medically unstable disease which, in the judgment of the investigator, would jeopardize the safety of the subject, interfere with study assessments or endpoint evaluation, or otherwise impact the validity of the study results (e.g. chronic renal failure; angina, myocardial ischemia or infarction, class 3 or higher congestive heart failure, cardiomyopathy, or clinically significant arrhythmias) 12. Malignancy or treatment for malignancy within 2 years of screening, with the exception of superficial skin cancers that only require local excision; 13. Presence of acute or chronic bleeding or clotting disorder that would contraindicate IM injections, or use of blood thinners (e.g. anticoagulants or antiplatelet drugs) within 2 weeks of Day 0; |
1. Evidenza visibile microscopicamente o macroscopicamente di adenocarcinoma in situ (AIS), neoplasia intraepiteliale di alto grado vulvare, vaginale (comprensiva di lesioni della cervice correlate a HPV che si estendono nella volta vaginale) o anale, oppure tumore invasivo riscontrato in qualsiasi campione istopatologico allo screening. 2. Una o più lesioni della cervice che non possano essere pienamente visibili con colposcopia a causa dell’elevata estensione nel canale cervicale allo screening. 3. Anamnesi di ECC, che abbia mostrato HSIL della cervice indeterminato o insufficiente per giungere alla diagnosi (l’ECC non viene eseguito nell’ambito dello screening dello studio). 4. Trattamento per HSIL della cervice entro 4 settimane precedenti lo screening. 5. Donne in stato di gravidanza, che allattano o che stanno prendendo in considerazione una gravidanza fino alla Settimana 36. 6. Anamnesi di precedente vaccinazione terapeutica anti-HPV (sono consentiti vaccini profilattici anti-HPV concessi in licenza, per es. Gardasil™, Cervarix™). 7. Presenza di eventuali anomalie nei valori clinici di laboratorio allo screening superiori al Grado 1 secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) v4.03 o inferiori al Grado 1, ma ritenuti clinicamente significativi dallo sperimentatore entro 30 giorni precedenti il Giorno 0. 8. Immunosoppressione come conseguenza della malattia o del trattamento sottostante, tra cui: a) Anamnesi di o test sierologico positivo per HIV allo screening (eseguito entro 30 giorni precedenti il Giorno 0). b) Immunodeficienze primarie. c) Utilizzo a lungo termine (= 7 giorni) di glucocorticoidi per via orale o parenterale a una dose = 20 mg/die di prednisone equivalente (l’utilizzo di corticosteroidi per via inalatoria, auricolare e oftalmica è consentito). d) Trattamento attuale o previsto utilizzo di dosi di farmaci antireumatici modificanti la malattia (per es. azatioprina, ciclofosfamide, ciclosporina, metotressato) e farmaci biologici modificanti la malattia, come inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF-a) (per es. infliximab, adalimumab o etanercept). e) Anamnesi di trapianto di organo solido o midollo spinale. f) Qualsiasi anamnesi pregressa di altri immunosoppressori clinicamente significativi o malattia autoimmune diagnosticata clinicamente che possa compromettere la sicurezza del soggetto o richiedere una terapia che possa interferire con le valutazioni dello studio o la valutazione dell’endpoint o altrimenti influire sulla validità dei risultati dello studio. g) Soggetti malnutriti sulla base di esami di screening di laboratorio, anamnesi medica (per es. perdita di peso involontaria clinicamente significativa) ed esame obiettivo, come determinato dal giudizio clinico dello sperimentatore. 9. Ricezione di qualsiasi vaccino non vivo esterno allo studio entro 2 settimane dal Giorno 0. 10. Ricezione di qualsiasi vaccino vivo esterno allo studio (per es. vaccino anti-morbillo) entro 4 settimane dal Giorno 0. 11. Anamnesi di pregressa o attuale malattia medicalmente instabile clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con le valutazioni dello studio o la valutazione dell’endpoint o altrimenti influire sulla validità dei risultati dello studio (per es. insufficienza renale cronica; angina, ischemia o infarto del miocardio, scompenso cardiaco congestizio di classe 3 o superiore, cardiomiopatia o aritmie clinicamente significative). 12. Tumore maligno o trattamento per tumore maligno entro 2 anni dallo screening, con l’eccezione di tumori cutanei superficiali che richiedano solo un’escissione locale. 13. Presenza di emorragia o disturbo della coagulazione cronica/o che renda controindicato l’utilizzo di iniezioni IM o di fluidificanti ematici (per es. farmaci anticoagulanti o antipiastrinici) entro 2 settimane dal Giorno 0. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Proportion of subjects with no evidence of cervical HSIL on histology (i.e. biopsy or excisional treatment) and no evidence of HPV-16 and/or HPV-18 in cervical samples by type specific HPV testing at Week 36 visit |
Percentuale di soggetti con nessuna evidenza di HSIL della cervice all’esame istologico (ossia, biopsia o trattamento escissionale) e nessuna evidenza di HPV-16 e/o HPV-18 in campioni cervicali mediante test dell’HPV di tipo specifico alla visita della Settimana 36 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
At Week 36 visit |
Alla visita della Settimana 36 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1a. Incidence and severity of local and systemic events for 7 and 28 days following each investigational treatment and for the duration of the study 40 weeks 1b. Incidence and severity of all adverse events including Serious adverse events (SAEs) (e.g. Serious unexpected serious adverse reaction (SUSAR), Unexpected adverse device effect (UADE) and other unexpected AEs) for the duration of the study (through Week 40 visit); 2. Proportion of subjects with no evidence of cervical HSIL on histology (i.e. biopsies or excisional treatment) at Week 36 visit; 3. Proportion of subjects with no evidence of HPV-16 and/or HPV-18 in cervical samples by type specific HPV testing at Week 36 visit; 4. Proportion of subjects with no evidence of Low grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) or HSIL (i.e. no evidence of CIN1, CIN2 or CIN3) on histology (i.e. biopsies or excisional treatment) at Week 36 visit; 5. Proportion of subjects with no evidence of LSIL or HSIL (i.e. no evidence of CIN1, CIN2 or CIN3 on biopsies or excisional treatment) on histology (i.e. biopsies or excisional treatment) and no evidence of HPV-16 and/or HPV-18 by type specific HPV testing at Week 36 visit; 6. Proportion of subjects with no progression of cervical HSIL to cervical carcinoma from baseline on histology (i.e. biopsies or excisional treatment) at Week 36 visit; 7. Proportion of subjects who have cleared HPV-16 and/or HPV-18 on specimens from non-cervical anatomic locations (oropharynx, vagina and intra-anal) at Week 36 Visit; 8a. Levels of serum anti-HPV-16 and anti-HPV-18 antibody concentrations at Weeks 15 and 36 visits 8b. Interferon-y ELISpot response magnitudes at baseline, Weeks 15 and 36 visits 8c. Flow Cytometry response magnitudes at baseline and Week 15 visits |
1a. Incidenza e gravità di eventi locali e sistemici per 7 e 28 giorni successivi a ciascun trattamento sperimentale e per l’intera durata delle 40 settimane dello studio 1b. Incidenza e gravità di tutti gli eventi avversi, compresi eventi avversi seri (SAE) (per es. reazione avversa seria inattesa [SUSAR], effetti avversi inattesi del dispositivo [UADE] e altri EA inattesi) per l’intera durata dello studio (fino alla visita della Settimana 40); 2. Percentuale di soggetti con nessuna evidenza di HSIL della cervice all’esame istologico (ossia, biopsie o trattamento escissionale) alla visita della Settimana 36; 3. Percentuale di soggetti con nessuna evidenza di HPV-16 e/o HPV-18 in campioni cervicali mediante test dell’HPV di tipo specifico alla visita della Settimana 36; 4. Percentuale di soggetti con nessuna evidenza di lesione intraepiteliale squamosa di basso grado (LSIL) o HSIL (ossia, nessuna evidenza di CIN1, CIN2 o CIN3) all’esame istologico (ossia, biopsie o trattamento escissionale) alla visita della Settimana 36; 5. Percentuale di soggetti con nessuna evidenza di LSIL o HSIL (ossia, nessuna evidenza di CIN1, CIN2 o CIN3) all’esame istologico (ossia, biopsia o trattamento escissionale) e nessuna evidenza di HPV-16 e/o HPV-18 mediante test dell’HPV di tipo specifico alla visita della Settimana 36; 6. Percentuale di soggetti con nessuna progressione dal basale di HSIL della cervice a carcinoma cervicale all’esame istologico (ossia, biopsie o trattamento escissionale) alla visita della Settimana 36; 7. Percentuale di soggetti che hanno eliminato l’HPV-16 e/o HPV-18 su campioni da sedi anatomiche non cervicali (orofaringee, vaginali e intra-anali) alla visita della Settimana 36; 8a. Livelli sierici di concentrazioni anticorpali di anti-HPV-16 e anti-HPV-18 alle visite delle Settimane 15 e 36 8b. Ampiezze della risposta al test dell’interferone-¿ con metodo ELISpot alle visite del basale e delle Settimane 15 e 36 8c. Ampiezze della risposta alla citometria di flusso alle visite del basale e della Settimana 15 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1a. For 7 and 28 days following each investigational treatment and for the duration of the study 40 weeks 1b. Through Week 40 visit; 2. At Week 36 visit; 3. At Week 36 visit; 4. At Week 36 visit; 5. At Week 36 visit; 6. At Week 36 visit; 7. At Week 36 Visit; 8a. At Weeks 15 and 36 visits 8b. At Weeks 15 and 36 visits 8c. At baseline and Week 15 visits |
1a. Per 7 e 28 giorni successivi a ciascun trattamento sperimentale e per l’intera durata delle 40 settimane dello studio 1b. Fino alla visita della Settimana 40; 2. Alla visita della Settimana 36; 3. Alla visita della Settimana 36; 4. Alla visita della Settimana 36; 5. Alla visita della Settimana 36; 6. Alla visita della Settimana 36; 7. Alla visita della Settimana 36; 8a. Alle visite delle Settimane 15 e 36 8b. Alle visite delle Settimane 15 e 36 8c. Alle visite del basale e della Settimana 15 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Belgium |
Brazil |
Canada |
Estonia |
Finland |
Germany |
Italy |
Lithuania |
Mexico |
Peru |
Philippines |
Poland |
Portugal |
Puerto Rico |
Slovakia |
South Africa |
Spain |
Thailand |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |