| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer |
| Carcinoma Prostatico metastatico Resistente alla Castrazione |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer |
| Carcinoma Prostatico metastatico Resistente alla Castrazione |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10036909 |
| E.1.2 | Term | Prostate cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10076506 |
| E.1.2 | Term | Castration-resistant prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To compare pembrolizumab plus enzalutamide versus placebo plus enzalutamide with respect to overall survival (OS)
2. To compare pembrolizumab plus enzalutamide versus placebo plus enzalutamide with respect to radiographic progression-free survival (rPFS) per Prostate Cancer Working Group (PCWG)-modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1) as assessed by blinded independent central review (BICR) |
1. Confrontare pembrolizumab più enzalutamide rispetto a placebo più enzalutamide in relazione alla sopravvivenza complessiva (OS)
2. Confrontare pembrolizumab più enzalutamide rispetto a placebo più enzalutamide in relazione alla sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS) secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi Versione 1.1 (RECIST 1.1) modificati dal Prostate Cancer Working Group (PCWG), come valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To compare pembrolizumab plus enzalutamide versus placebo plus enzalutamide with respect to the time to initiation of the first subsequent anti-cancer therapy or death
2. To compare pembrolizumab plus enzalutamide versus placebo plus enzalutamide with respect to the: prostate-specific antigen response rate; PSA undetectable rate; and the objective response rate and duration of response per PCWG-modified RECIST 1.1 as assessed by BICR
3. To compare pembrolizumab plus enzalutamide versus placebo plus enzalutamide with respect to the: time to PSA progression; time to first symptomatic skeletal-related event; time to radiographic soft tissue progression per soft tissue rules of PCWG-modified RECIST 1.1, as
assessed by BICR; and time to pain progression based on Brief Pain Inventory-Short Form Item 3 " worst pain in 24 hours" and opiate analgesic use Algorithm score
4. To evaluate the safety and tolerability of pembrolizumab plus enzalutamide versus placebo plus enzalutamide |
1.Confrontare pembrolizumab + enzalutamide rispetto a placebo + enzalutamide in relazione al tempo all’inizio prima terapia antitumorale successiva o a decesso
2.Confrontare pembrolizumab + enzalutamide rispetto a placebo + enzalutamide in relazione a: tasso risposta PSA; tasso non rilevabilità PSA; tasso risposta obiettiva e durata risposta secondo i criteri RECIST 1.1 modificati dal PCWG, come valutati mediante BICR
3.Confrontare pembrolizumab + enzalutamide rispetto a placebo + enzalutamide in relazione a: tempo progressione PSA; tempo progressione radiologica nei tessuti molli secondo regole per tessuti molli dei criteri RECIST 1.1 modificati dal PCWG, come valutato mediante BICR; tempo progressione dolore in base a voce 3 “dolore peggiore nelle 24 h” del Questionario breve per valutazione del dolore e al punteggio dell’algoritmo quantificazione relativo a uso analgesici oppioidi
4.Valutare sicurezza e tollerabilità di pembrolizumab + enzalutamide rispetto a placebo + enzalutamide |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A participant will be eligible for inclusion in the study if the participant:
1. Have histologically- or cytologically-confirmed (if acceptable according to local health authority regulations) adenocarcinoma of the prostate without small cell histology. Diagnosis must be stated in a pathology report and confirmed by the investigator.
2. Have prostate cancer progression while on ADT (or post bilateral orchiectomy) within 6 months prior to randomization, as determined by the
investigator, by means of one of the following:
a. PSA progression using local laboratory values as defined by a minimum of 2 consecutive rising PSA levels with an interval of >=1 week
between each assessment where the PSA value at screening should be >=1 ng/mL.
b. Radiographic disease progression in soft tissue based on RECIST 1.1 criteria with or without PSA progression.
c. Radiographic disease progression in bone based on PCWG defined as the appearance of 2 or more new bone lesions on bone scan with or without PSA progression.
3. Have progression under the following conditions if the participant received anti-androgen therapy prior to enrollment:
a. Evidence of progression >4 weeks since last flutamide treatment.
b. Evidence of progression >6 weeks since last bicalutamide or nilutamide treatment.
4. Have current evidence of metastatic disease documented by either bone lesions on bone scan and/or soft tissue disease by CT/MRI.
Participants whose disease spread is limited to regional pelvic lymph nodes are not eligible.
5. Have met one of the following criteria with regards to abiraterone acetate exposure:
a. not received prior abiraterone acetate (ie, abiraterone naïve)
b. received prior abiraterone acetate for the treatment of mHSPC, for a minimum of 4 weeks and must not have progressed while on treatment.
c. received prior abiraterone acetate for the treatment of mCRPC and either progressed on treatment after a minimum of 8 weeks treatment
(minimum 14 weeks for those with bone progression) or become intolerant of the drug after a minimum of 4 weeks treatment.
6. Have ongoing androgen deprivation with serum testosterone <50 ng/mL (<2.0 nM). If the participant is currently being treated with luteinizing hormone-releasing hormone agonists or antagonists (participants who have not undergone an orchiectomy) this therapy must have been initiated at least 4 weeks prior to randomization and treatment must be continued throughout the study.
7. Participants receiving bone resorptive therapy must have been on stable doses for >=4 weeks prior to randomization.
8. Demonstrate adequate organ function as defined in Protocol; all screening labs should be performed in central laboratory within 10 days
of the first dose of study intervention.
9. Participant is male.
10. Participant is >=18 years of age on day of signing the informed consent.
Refer to protocol for the rest of inclucion criteria. |
Per essere eleggibile all’inclusione in questo studio, il soggetto deve:
1. Presentare una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente (se consentito dalle normative delle autorità sanitarie locali) di adenocarcinoma prostatico senza istologia a piccole cellule. La diagnosi deve essere riportata in un referto patologico e confermata dallo sperimentatore.
2. Presentare progressione del carcinoma prostatico in corso di ADT (o post-orchiectomia bilaterale) entro 6 mesi prima della randomizzazione, come determinato dallo sperimentatore, sulla base di uno dei seguenti parametri:
a. Progressione del PSA in base ai valori del laboratorio locale, definita da un minimo di 2 aumenti consecutivi dei livelli di PSA con un intervallo >=1 settimana tra ciascuna valutazione, dove il PSA allo screening deve essere >=1 ng/ml.
b. Progressione radiologica della malattia nei tessuti molli secondo i criteri RECIST 1.1, con o senza progressione del PSA.
c. Progressione radiologia della malattia nel tessuto osseo secondo i criteri PCWG, definita come comparsa di 2 o più nuove lesioni ossee alla scintigrafia ossea con o senza progressione del PSA.
3. Se ha ricevuto una terapia anti-androgenica prima dell’arruolamento, presentare progressione secondo le seguenti condizioni:
a. Evidenza di progressione >4 settimane dall’ultimo trattamento con flutamide.
b. Evidenza di progressione >6 settimane dall’ultimo trattamento con bicalutamide o nilutamide.
4. Presentare attuale evidenza di malattia metastatica documentata dalla presenza di lesioni ossee alla scintigrafia ossea e/o di malattia dei tessuti molli alla TC/RM. I soggetti la cui diffusione della malattia è limitata ai linfonodi pelvici regionali non sono eleggibili.
5. Avere soddisfatto uno dei seguenti criteri in relazione all’esposizione ad abiraterone acetato:
a. Non avere ricevuto un precedente trattamento con abiraterone acetato (ovvero, essere naïve ad abiraterone).
b. Avere ricevuto un precedente trattamento con abiraterone acetato per mHSPC, per un minimo di 4 settimane, senza progressione durante il trattamento.
c. Avere ricevuto un precedente trattamento con abiraterone acetato per mCRPC e avere sviluppato progressione durante il trattamento, dopo un minimo di 8 settimane di somministrazione (minimo di 14 settimane in caso di progressione ossea), o essere diventato intollerante al farmaco dopo un minimo di 4 settimane di somministrazione.
6. Essere attualmente in terapia di deprivazione androgenica, con livelli di testosterone sierico <50 ng/ml (<2,0 nM). Se il soggetto è attualmente in trattamento con agonisti o antagonisti dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (soggetti non sottoposti a orchiectomia), tale terapia deve essere stata iniziata almeno 4 settimane prima della randomizzazione e il trattamento deve essere proseguito per tutta la durata dello studio.
7. I soggetti sottoposti a terapia di riassorbimento osseo (tra cui, in modo non limitativo, bifosfonati o denosumab) devono avere mantenuto dosi stabili per >=4 settimane prima della randomizzazione.
8. Dimostrare una funzionalità d’organo adeguata come definita nel protocollo; tutti gli esami di laboratorio di screening devono essere eseguiti presso il laboratorio centrale entro 10 giorni dalla prima dose di trattamento dello studio.
9. Il soggetto è di sesso maschile.
10. Il soggetto ha >=18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
Per i restanti criteri di inclusione fare riferimento al protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The participant must be excluded from the study if the participant:
1. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment in the last 3 years. Participants with basal cell
carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in situ that have undergone potentially curative therapy are not
excluded.
2. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (ie, with use of disease modifying agents,
corticosteroids, or immunosuppressive drugs). Replacement therapy (eg, thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency, etc.) is not considered a form of systemic treatment.
3. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study intervention.
4. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study,
interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in
the opinion of the treating investigator.
5. Has undergone major surgery including local prostate intervention (excluding prostate biopsy) within 28 days prior to randomization and
not recovered adequately from the toxicities and/or complications.
6. Has a gastrointestinal disorder affecting absorption (eg, gastrectomy, active peptic ulcer disease within last 3 months).
7. Is unable to swallow tablets/capsules.
8. Has an active infection (including tuberculosis) requiring systemic therapy.
9. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis.
10. Has known active human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus or hepatitis C virus (HCV) (eg, HCV RNA. Testing is not required unless mandated by local regulation.
11. Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Participants with previously treated brain
metastases may participate provided they are stable (without evidence of progression by imaging for at least 4 weeks prior to randomization
and any neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not using
steroids for at least 7 days prior to randomization. This exception does not include carcinomatous meningitis, which is excluded regardless of
clinical stability.
12. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the study.
13. Has a history of seizure or any condition that may predispose to seizure.
14. Has a history of loss of consciousness within 12 months of the Screening Visit.
15. Has had myocardial infarction or uncontrolled angina within 6 months prior to randomization.
16. Has a history of clinically significant ventricular arrhythmias.
17. Has a history of Mobitz II second degree or third degree heart block without a permanent pacemaker in place.
18. Has hypotension as indicated by systolic blood pressure <86 millimeters of mercury (mmHg) at the Screening Visit.
19. Has bradycardia as indicated by a heart rate of <50 beats per minute on the Screening electrocardiogram (ECG).
Refer to protocol for the rest of exclusion criteria. |
Il soggetto deve essere escluso dallo studio se:
1. Presenta un’ulteriore malignità nota che è in progressione o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Non saranno esclusi eventuali soggetti con carcinoma cutaneo basocellulare, carcinoma cutaneo squamocellulare o carcinoma in situ sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
2. Presenta una malattia autoimmune in fase attiva che ha richiesto un trattamento per via sistemica negli ultimi 2 anni (ovvero, con impiego di agenti modificanti il decorso della malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (per es., terapia sostitutiva con tiroxina, insulina o con dosi fisiologiche di corticosteroidi per insufficienza surrenalica o pituitaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
3. Presenta una diagnosi di immunodeficienza oppure sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica o ha ricevuto qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose di trattamento dello studio.
4. Presenta un’anamnesi o attuale evidenza di qualsiasi condizione, terapia o valore di laboratorio non normale che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per tutta la durata dello studio oppure far sì che la partecipazione, a giudizio dello sperimentatore curante, non sia nel miglior interesse del soggetto.
5. Ha subito un intervento chirurgico maggiore, compreso un intervento locale alla prostata (ad esclusione della biopsia della prostata), entro 28 giorni prima della randomizzazione e non si è ristabilito adeguatamente dalle tossicità e/o complicanze.
6. Presenta un disturbo gastrointestinale che influenza l’assorbimento (per es., gastrectomia, ulcera peptica in fase attiva negli ultimi 3 mesi).
7. È incapace di inghiottire le compresse/capsule.
8. Presenta un’infezione attiva (compresa la tubercolosi) con necessità di terapia sistemica.
9. Presenta un’anamnesi di polmonite (non infettiva) che ha richiesto l’uso di steroidi, oppure una polmonite in atto.
10. Presenta un’infezione attiva nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), virus dell’epatite B o virus dell’epatite C (per es., acido ribonucleico dell’HCV). Non è necessario eseguire il test salvo se imposto dalla normativa locale.
11. Presenta metastasi attive note al sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare purché siano stabili (senza evidenza di progressione agli esami di diagnostica per immagini per almeno 4 settimane prima della randomizzazione e con ritorno al basale di eventuali sintomi neurologici), non presentino alcuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrossate e non stiano assumendo steroidi da almeno 7 giorni prima della randomizzazione. Questa eccezione non comprende la meningite carcinomatosa, che è esclusa a prescindere dalla stabilità clinica.
12. Presenta disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con l’osservanza dei requisiti dello studio.
13. Presenta un’anamnesi di crisi convulsive o qualsiasi condizione che potrebbe predisporre alla loro insorgenza.
14. Presenta un’anamnesi di perdita di conoscenza entro 12 mesi dalla visita di screening.
15. Ha avuto un infarto del miocardio o angina non controllata entro 6 mesi prima della randomizzazione.
16. Presenta un’anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente significative.
17. Presenta un’anamnesi di blocco cardiaco di secondo grado tipo Mobitz II o di terzo grado senza pacemaker permanente in sede.
18. Presenta ipotensione, indicata da valori di pressione sanguigna sistolica <86 millimetri di mercurio (mmHg) alla visita di screening.
19. Presenta bradicardia, indicata da valori di frequenza cardiaca <50 battiti al minuto all’elettrocardiogramma (ECG) di screening.
Per i restanti criteri di esclusione fare riferimento alla sinossi. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Overall Survival (OS)
2. Radiographic Progression-free Survival (rPFS) per Prostate Cancer Working Group (PCWG)-modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as assessed by Blinded Independent Central Review (BICR) |
1. Sopravvivenza complessiva (OS)
2. Sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS) secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi Versione 1.1 (RECIST 1.1) modificati dal Prostate Cancer Working Group (PCWG), come valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 52 months
2. Up to approximately 52 months |
1. Fino a circa 52 mesi
2. Fino a circa 52 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time to Initiation of the First Subsequent Anti-Cancer Therapy or Death (TFST)
2. Prostate-specific Antigen (PSA) Response Rate
3. Prostate-specific Antigen (PSA) Undetectable Rate
4. Objective Response Rate (ORR) per Prostate Cancer Working Group (PCWG)-modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as assessed by Blinded Independent Central Review (BICR)
5. Duration of Response (DOR) per Prostate Cancer Working Group (PCWG)-modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as assessed by Blinded Independent Central Review (BICR)
6. Time to Prostate-specific Antigen (PSA) Progression
7. Time to Radiographic Soft Tissue Progression per Soft Tissue Rules of Prostate Cancer Working Group (PCWG)-modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as assessed by Blinded Independent Central Review (BICR)
8. Time to Pain Progression (TTPP)
9. Time to First Symptomatic Skeletal-Related Event (SSRE)
10. Number of Participants Who Experienced At Least One Adverse Event (AE)
11.Number of Participants Who Discontinued Study Treatment Due to an Adverse Event (AE); 1. Tempo all’inizio della prima terapia antitumorale successiva (TFST) o al decesso
2. Tasso di risposta dell’antigene prostatico specifico (PSA)
3. Tasso di non rilevabilità del PSA
4. Tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi Versione 1.1 (RECIST 1.1) modificati dal Prostate Cancer Working Group (PCWG), come valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR)
5. Durata della risposta (DOR) secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi Versione 1.1 (RECIST 1.1) modificati dal Prostate Cancer Working Group (PCWG), come valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR)
6. Tempo alla progressione del PSA
7. Tempo alla progressione radiologica nei tessuti molli secondo le regole per i tessuti molli dei criteri RECIST 1.1 modificati dal PCWG, come valutato mediante BICR
8. Tempo alla progressione del dolore (TTPP)
9. Tempo al primo evento scheletrico sintomatico (SSRE)
10. Numero di partecipanti che hanno manifestato almeno un Evento Avverso (AE)
11. Numero di partecipanti che interrompono il trattamento in studio a causa di un Evento Avverso (AE) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 52 months
2. Up to approximately 52 months
3. Up to approximately 52 months
4. Up to approximately 52 months
5. Up to approximately 52 months
6. Up to approximately 52 months
7. Up to approximately 52 months
8. Up to approximately 52 months
9. Up to approximately 52 months
10. Up to approximately 52 months
11. Up to approximately 52 months; 1. Fino a circa 52 mesi
2. Fino a circa 52 mesi
3. Fino a circa 52 mesi
4. Fino a circa 52 mesi
5. Fino a circa 52 mesi
6. Fino a circa 52 mesi
7. Fino a circa 52 mesi
8. Fino a circa 52 mesi
9. Fino a circa 52 mesi
10. Fino a circa 52 mesi
11. Fino a circa 52 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 109 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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