| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic Castration resistant Prostate Cancer (mCRPC) |
| Carcinoma Prostatico metastatico Resistente alla Castrazione (mCRPC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer |
| Carcinoma Prostatico metastatico Resistente alla Castrazione |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10076506 |
| E.1.2 | Term | Castration-resistant prostate cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
-To compare pembrolizumab plus olaparib to abiraterone acetate or enzalutamide with respect to overall survival (OS)
-To compare pembrolizumab plus olaparib to abiraterone acetate or enzalutamide with respect to radiographic progression-free survival (rPFS) per Prostate Cancer Working Group (PCWG)-modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as assessed by blinded independent central review (BICR) |
- Confrontare pembrolizumab più olaparib con abiraterone acetato o enzalutamide in relazione alla sopravvivenza globale (Overall Survival, OS)
- Confrontare pembrolizumab più olaparib con abiraterone acetato o enzalutamide in relazione alla sopravvivenza libera da progressione radiografica (radiographic Progression-Free Survival, rPFS) in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi Versione 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1) modificati del Gruppo di lavoro sul carcinoma della prostata (Prostate Cancer Working Group, PCWG), come valutato mediante BICR |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To compare pembrolizumab + olaparib to abiraterone acetate or enzalutamide with
respect to time to initiation of the first subsequent anticancer therapy
-To evaluate pembrolizumab + olaparib vs abiraterone acetate or enzalutamide with
respect to the objective response rate and duration of response per Prostate Cancer
Working Group-modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 as
assessed by blinded independent central review
-To compare pembrolizumab + olaparib to abiraterone acetate or enzalutamide with
respect to time to PSA progression; time to first symptomatic skeletal related event;
time to radiographic soft tissue progression per soft tissue rules of PCWG- RECIST 1.1
as assessed by BICR and time to pain progression as determined by Item 3 of the Brief
Pain Inventory-Short Form and by the Analgesic Quantification Algorithm score
-To evaluate the safety and tolerability of pembrolizumab + olaparib vs abiraterone
acetate or enzalutamide |
- Confrontare pembrolizumab + olaparib con abiraterone acetato o enzalutamide in
relazione al tempo all’inizio della prima terapia antitumorale successiva
- Valutare pembrolizumab + olaparib rispetto ad abiraterone acetato o enzalutamide in
relazione al tasso di risposta obiettiva (ORR) e alla durata della risposta (DOR) in
base ai criteri RECIST 1.1 modificati del PCWG, come valutato mediante BICR
- Confrontare pembrolizumab + olaparib con abiraterone acetato o enzalutamide in
relazione a: Tempo alla progressione dell’antigene prostatico specifico (PSA); Tempo
al primo evento scheletrico sintomatico (SSRE); Tempo alla progressione radiografica
nei tessuti molli in base alle regole dei tessuti molli dei criteri RECIST 1.1
modificati del PCWB, come valutato mediante BICR; Tempo alla progressione del dolore
(TTPP)
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità di pembrolizumab + olaparib rispetto ad
abiraterone acetato o enzalutamide |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Exploratory Biomarker Research, Genetic (DNA) analyses from tumor, Tumor and blood RNA analyses, Proteomics and immunohistochemistry (IHC) using blood or tumor, Other biomarkers, Future Biomedical Research.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Ricerca esplorativa sui biomarcatori, analisi genetica (DNA) da campioni tumorali, analisi RNA da campioni tumorali e da sangue, proteomica e immunoistochimica (IHC) utilizzando sangue o campioni tumorali, altri biomarker, ricerca biomedica futura
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Have histologically or cytologically confirmed adenocarcinoma of the prostate without small cell histology. The diagnosis must be stated in a pathology report and confirmed by the investigator
2. Have prostate cancer progression while receiving androgen deprivation therapy (or post bilateral orchiectomy) within 6 months prior to screening, as determined by the investigator through 1 of the following:
-PSA progression shown by local laboratory values, as defined by a minimum of 2 consecutive rising PSA levels with an interval of >=1 week between each assessment, where PSA at screening should be >=1 ng/mL.
-Radiographic disease progression in soft tissue based on RECIST 1.1, with or without PSA progression.
-Radiographic disease progression in bone per PCWG, defined as the appearance of 2 or more new bone lesions on bone scan with or without PSA progression
3. Have disease progression under the following conditions if the participant received anti-androgen therapy prior to screening:
-Evidence of progression >4 weeks since the last flutamide treatment.
-Evidence of progression >6 weeks since the last bicalutamide or nilutamide treatment.
4.Have current evidence of metastatic disease documented by bone lesions on bone scan and/or soft tissue disease shown by CT/MRI.
5.Have received prior treatment with abiraterone acetate OR enzalutamide, but not both
-Have disease that progressed during of after treatment with abiraterone acetate for either mHSPC or mCRPC or enzalutamide for mCRPC for at least 8 weeks (at least 14 weeks for participants with bone progression).
6.Have received docetaxel chemotherapy regimen for mCRPC and have had PD during or after treatment with docetaxel. If docetaxel chemotherapy has been used more than once, it will be considered as 1 therapy. Prior docetaxel for mCRPC is allowed if >=4 weeks have
elapsed from the last dose of docetaxel prior to Day 1 of Cycle 1.
7.Have ongoing androgen deprivation with serum testosterone <50 ng/dL (<2.0 nM). If the participant is currently being treated with luteinizing hormone-releasing hormone agonists or antagonists (in participants who have not undergone orchiectomy), this therapy must have been initiated at least 4 weeks prior to the date of randomization, and treatment must be continued hroughout the study.
8.If receiving bone resorptive therapy, including but not limited to bisphosphonates or denosumab, have been receiving stable doses for >=4 weeks prior to the date of randomization.
9.Have adequate organ function per central laboratory; all screening laboratory tests should be performed by the central laboratory within 10 days of the first dose of study intervention
10.Be male
11.Be >=18 years of age on the day of signing the informed consent.Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies
12.Agree to the following during the intervention period and for at least 180 days,corresponding to the time needed to eliminate study intervention:
-Refrain from donating sperm.
PLUS either:
-Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle(abstinent on a long-term and persistent basis) and agree to remain abstinent
OR:
-Agree to use contraception unless confirmed to be azoospermic or
-Secondary to medical cause as detailed: Agree to use a male condom plus partner use of an additional contraceptive method when having penile-vaginal intercourse with a woman of childbearing potential (WOCBP) who is not currently pregnant. Note: Men with a
pregnant or breastfeeding partner must agree to remain abstinent from penilevaginal intercourse or use a male condom during each episode of penilevaginal penetration.
13.Also agree to use a male condom when engaging in any activity that allows passage of ejaculate to another person of any sex.
For inclusion criteria #14, #15 and #16 refer to the protocol |
1. Presentare una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di adenocarcinoma prostatico senza istologia a piccole cellule. La diagnosi deve essere dichiarata in un referto istopatologico e confermata dallo sperimentatore.
2. Presentare progressione del carcinoma prostatico durante il trattamento con terapia di deprivazione androgenica (o post-orchiectomia bilaterale) entro i 6 mesi precedenti allo screening, come determinato dallo sperimentatore, mediante uno dei seguenti
parametri:
• Progressione del PSA dimostrata dai valori del laboratorio locale, definita da un minimo di 2 livelli consecutivi del PSA crescenti, con un intervallo >=1 settimana tra ciascuna valutazione, dove il PSA allo screening deve essere >=1 ng/ml.
• Progressione radiografica della malattia nei tessuti molli in base a RECIST 1.1 con o senza progressione del PSA.
• Progressione radiografica della malattia nel tessuto osseo in base a PCWG, definita come comparsa di 2 o più nuove lesioni ossee alla scintigrafia ossea con o senza progressione del PSA.
3. Presentare progressione della malattia secondo le condizioni seguenti se il partecipante ha ricevuto terapia anti-androgenica prima dello screening:
• Evidenza di progressione >4 settimane dall’ultimo trattamento con flutamide.
• Evidenza di progressione >6 settimane dall’ultimo trattamento con bicalutamide o nilutamide.
4. Evidenza attuale di malattia metastatica documentata da lesioni ossee alla scintigrafia ossea e/o malattia dei tessuti molli alla TC/RM.
5. Trattamento precedente con abiraterone acetato o enzalutamide, ma non entrambi.
• Presentare progressione della malattia durante o dopo il trattamento con abiraterone acetato per mHSPC o mCRPC o enzalutamide per mCRPC per almeno 8 settimane (almeno 14 settimane per i partecipanti con progressione ossea).
6. Aver ricevuto un trattamento chemioterapico con docetaxel per mCRPC ed aver avuto un PD durante o dopo il trattamento con docetaxel. Se la chemioterapia con docetaxel è stata usata più di una volta, sarà considerata come 1 terapia. Un trattamento precedente con docetaxel per mCRPC è consentito se sono trascorse >=4 settimane dall’ultima dose di docetaxel prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
7. Presentare una deprivazione androgenica in corso con testosterone sierico <50 ng/dl (<2,0 nM). Se il partecipante è attualmente in trattamento con agonisti o antagonisti dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH) (partecipanti che non si sono sottoposti a orchiectomia), questa terapia deve essere iniziata almeno 4 settimane prima della data della randomizzazione e il trattamento deve essere proseguito per tutta la durata dello studio.
8. I partecipanti che ricevono una terapia ossea riassorbitiva inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, gli inibitori con bifosfonati o denosumab, devono essersi mantenuti a dosi stabili per >=4 settimane prima della data della randomizzazione.
9. Presentare una funzionalità organica per il laboratorio centale; tutti gli esami di laboratorio di screening devono essere eseguiti dal laboratorio centrale entro 10 giorni prima della prima dose di trattamento dello studio.
10. Sesso maschile.
11. Età >=18 anni alla data di firma del consenso informato. L’uso di contraccettivi da parte degli uomini deve essere in linea con le normative locali riguardanti i metodi di contraccezione per coloro che partecipano agli studi clinici.
Per i criteri di inclusione dal #12 al #16 fare riferimento alla sinossi |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment in the last 3 years
- Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in the past 2 years
- Has a history of (noninfectious) pneumonitis requiring steroids, or has current pneumonitis
- Has known active human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (e.g.,hepatitis B surface antigen reactive) or hepatitis C virus (HCV) infection (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected)
- Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis
- Has a history of seizure or any condition that may predispose to seizure
- Has a history of loss of consciousness within 12 months of screening
- Has myelodysplastic syndrome (MDS)/acute myeloid leukemia (AML) or has features suggestive of MDS/AML
- Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy
- Has (Grade >=3) hypersensitivity to pembrolizumab and/or any of its excipients
- Has known hypersensitivity to the components or excipients in olaparib, abiraterone acetate, prednisone or prednisolone, or enzalutamide
- Has symptomatic congestive heart failure (New York Heart Association Class III or IV heart disease)
- Has received an anticancer monoclonal antibody (mAb) prior to randomization
- Has received prior treatment with olaparib or any other PARP inhibitor
- Has received prior treatment with apalutamide or darolutamide
- Has used herbal products that may have hormonal anti-prostate cancer activity and/or are known to decrease PSA (e.g., saw palmetto) prior to the date of randomization
- Has received prior treatment with radium or other therapeutic radiopharmaceuticals for prostate cancer
- Has received prior treatment with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PDL2 agent, or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitory T-cell receptor(e.g.,CTLA-4, OX-40, or CD137)
- Is currently receiving either strong or moderate inhibitors of cytochrome P450 [CYP] (CYP3A4) that cannot be discontinued for the duration of the study
- Has received a previous allogenic bone marrow transplant or double umbilical cord transplantation (dUCBT) or a solid organ transplant
- Has received a live vaccine within 30 days prior to the date of randomization
- Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent, or has used an investigational device, within 4 weeks prior to the date of randomization
- Has a bone "superscan"
- Is expecting to father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 180 days after the last dose of study intervention |
- Ha un’ulteriore malignità nota che è progredita o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni
- Presenta malattia autoimmune in fase attiva che abbia richiesto un trattamento per via sistemica negli ultimi 2 anni
- Ha un’anamnesi di polmonite (non infettiva) che richiede l’uso di steroidi oppure polmonite in corso
- Presenta virus dell’immunodeficienza umana (HIV), virus dell’epatite B (ad es.,antigene reattivo di superficie dell’epatite B) o infezione da virus dell’epatite C (HCV) (ad es., determinazione [qualitativa] dell’HVC-RNA) attiva nota
- Presenta metastasi attive note al sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa
- Ha una storia di convulsioni o presenta qualsiasi condizione che possa predisporre alle convulsioni
- Presenta un’anamnesi di perdita di conoscenza entro 12 mesi dalla visita di screening
- Ha sindrome mielodisplastica (SMD)/leucemia acuta mieloide (LAM) o caratteristiche che suggeriscono la presenza di SMD/LAM
- Presenta una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo un trattamento in corso con terapia steroidea sistemica cronica
- Presenta ipersensibilità (grado >=3) a pembrolizumab e/o a uno qualunque dei suoi eccipienti
- Presenta ipersensibilità nota ai componenti o agli eccipienti di olaparib, abiraterone acetato, prednisone o prednisolone o enzalutamide
- Presenta insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (cardiopatia di Classe III o IV secondo la New York Heart Association)
- Ha ricevuto un mAb antitumorale entro le 4 settimane precedenti alla data di randomizzazione
- Ha ricevuto un precedente trattamento con olaparib o con qualsiasi altro inibitore di PARP
- Ha ricevuto un precedente trattamento con apalutamide o darolutamide
- Ha utilizzato prodotti erboristici che possono avere un’attività ormonale anticarcinoma prostatico e/o che riducono notoriamente il PSA (ad es., palmetto seghettato) precedenti alla data di randomizzazione
- Ha ricevuto un precedente trattamento con radio o altri radiofarmaci terapeutici per il carcinoma prostatico
- Ha ricevuto un trattamento precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o antiPD-L2 o con un agente diretto contro un altro recettore stimolante o co-inibitorio dei linfociti T (ad es., CTLA-4, OX-40 o CD137)
- Attualmente sta ricevendo inibitori forti o moderati del citocromo P450 [CYP] (CYP3A4) che non possono essere interrotti per la durata dello studio
- Ha ricevuto un precedente trapianto di midollo osseo allogenico o un doppio trapianto di cordone ombelicale (dUCBT) o un trapianto di organi solidi
- Ha ricevuto un vaccino vivo nei 30 giorni precedenti alla data di randomizzazione
- Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio condotto su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti alla data di randomizzazione
- Presenta una scintigrafia “superscan"
- Prevede di generare figli nell’arco della durata stimata dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 180 giorni dopo l’ultima dose del trattamento dello studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Overall survival (OS)
2. Radiographic progression-free survival (rPFS) per Prostate Cancer Working Group (PCWG)-modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as assessed by blinded independent central review (BICR) |
1. Sopravvivenza complessiva (OS)
2. Sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi Versione 1.1 modificati del Gruppo di lavoro sul carcinoma della prostata (PCWG) come valutato dalla revisione centrale indipendente in cieco (BICR) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 29 months
1. Up to approximately 29 months |
1. Fino a circa 29 mesi
2. Fino a circa 29 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1.Time to initiation of the first subsequent anticancer therapy or death (TFST)
2.Objective response per Prostate Cancer Working Group (PCWG)-modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as assessed by blinded independent central review (BICR)
3.Duration of response (DOR) per Prostate Cancer Working Group (PCWG)-modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as assessed by blinded independent central review (BICR)
4.Time to prostate-specific antigen (PSA)progression
5.Time to first symptomatic skeletal-related event (SSRE)
6.Time to radiographic soft tissue progression per soft tissue rules of Prostate Cancer Working Group (PCWG)-modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST 1.1) as assessed by blinded independent central review (BICR)
7.Time to pain progression (TTPP)
8.Number of Participants with One or More Adverse Events (AEs)
9.Number of Participants with Study Discontinuations Due to Adverse Events (AEs) |
1. Tempo all’inizio della prima terapia antitumorale successiva (TFST) o decesso
2. Risoluzione obiettiva in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi Versione 1.1 modificati del Gruppo di lavoro sul carcinoma della prostata (PCWG) come valutato mediante BICR
3. Durata della risposta in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi Versione 1.1 modificati del Gruppo di lavoro sul carcinoma della prostata (PCWG) come valutato mediante BICR
4. Tempo alla progressione del PSA
5. Tempo al primo evento scheletrico sintomatico (SSRE)
6. Tempo alla progressione radiografica nei tessuti molli in base ai i criteri RECIST 1.1 modificati del PCWB, come valutato mediante BICR
7. Tempo alla progressione del dolore (TTPP)
8. Numero di partecipanti che manifestano un evento avverso (AE)
9. Numero di partecipanti che interrompono il trattamento dello studio a causa di un evento avverso (AE) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.Up to approximately 29 months
2.Up to approximately 29 months
3.Up to approximately 29 months
4.Up to approximately 29 months
5.Up to approximately 29 months
6.Up to approximately 29 months
7.Up to approximately 29 months
8.Up to approximately 29 months
9.Up to approximately 29 months |
1. Fino a circa 29 mesi
2. Fino a circa 29 mesi
3. Fino a circa 29 mesi
4. Fino a circa 29 mesi
5. Fino a circa 29 mesi
6. Fino a circa 29 mesi
7. Fino a circa 29 mesi
8. Fino a circa 29 mesi
9. Fino a circa 29 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 83 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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