| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Lupus Nephritis |
| Nefritis lúpica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Kidney inflammation caused by lupus (lupus nephritis) |
| Inflamación del riñón causada por nefritis lúpica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025140 |
| E.1.2 | Term | Lupus nephritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety: To assess the safety and tolerability of BMS-986165 in LN
Efficacy: To evaluate the efficacy of BMS-986165 compared with placebo with regard to proteinuria |
Seguridad: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de BMS 986165 en la NL
Eficacia: Evaluar la eficacia de BMS 986165 en comparación con placebo con respecto a la proteinuria |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Efficacy – To evaluate the efficacy of BMS-986165 with regard to measures of renal function and SLE activity |
| Eficacia: evaluar la eficacia de BMS 986165 con respecto a las medidas de la función renal y la actividad del LES |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Signed Written Informed Consent
a. Willing to participate in the study and have the ability to give informed consent
b. Willing and able to complete all study-specific procedures and visits
SLE Disease Characteristics
a. Meets the Systemic Lupus Erythematosus International Collaborating Clinics (SLICC) criteria for SLE
b. Renal biopsy confirming a histologic diagnosis of active LN ISN/RPS Classes III (A or A/C), IV-S (A or A/C), or IV-G (A or A/C); or Class V (in combination with Class III or IV)
c. UPCR ≥ 1.5 mg/mg assessed with a 24-hour urine specimen
Medications for SLE/Concomitant Medications
a. Prospective subjects may have been taking MMF for up to 12 weeks (but not more than 12 weeks) at the time of screening, with a suggested target dose of 1.5 to 2.0 g/day (maximum 3.0 g/day) unless limited by toxicity or intolerance; eligible subjects not taking MMF at screening will begin treatment with MMF in Part A
b. If subjects are taking an angiotensin converting enzyme inhibitor, angiotensin receptor blocker, or antimalarial drug, the dose must be stable for at least 4 weeks before randomization with no anticipated changes in dosage during the study
c. Required discontinuation periods for other immunomodulatory drugs or biologic drugs must be met as outlined in APPENDIX 7. If a specific drug is not listed, consult the PRA medical monitor for guidance; usual discontinuation periods are 4 weeks or 5 half-lives, whichever is longer
Age and Reproductive Status
a. Men and women aged 18 to 75 years inclusive at the time of screening
b. Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of beta-human chorionic gonadotropin) at screening, within 24 hours before the first dose of MMF in Part A, and before the first dose of blinded study treatment in Part B.
c. Women must not be breastfeeding
d. The contraception requirements for MMF are stricter than those for BMS-986165; therefore the requirements for MMF (see APPENDIX 4) must be followed throughout study participation and for a period of time after the final dose of MMF or blinded study treatment
1. WOCBP:
a. Per the MMF prescribing information, subjects taking MMF must use acceptable contraception throughout the study and continue for at least 6 weeks after the final dose of MMF
b. Subjects must be counseled that MMF may reduce the effectiveness of oral contraceptives, and use of additional barrier contraceptive methods is required
2. Men who are sexually active with WOCBP:
a. Subjects must inform any and all partners of their participation in the study and the need to use contraception during the man’s study participation and for at least 90 days after his last dose of MMF
b. Per the MMF prescribing information, male subjects taking MMF must continue to use effective contraception and should not donate sperm for at least 90 days after the final dose of MMF |
Consentimiento informado por escrito y firmado
a. Estar dispuesto a participar en el estudio y tener capacidad para firmar el consentimiento
informado.
b. Estar dispuesto y tener capacidad para completar todos los procedimientos y visitas correspondientes al estudio.
Características de la enfermedad de LES
a. Cumplir con los criterios de Systemic Lupus Erythematosus International Collaborating Clinics
(SLICC) para el LES.
b. Biopsia renal que confirma un diagnóstico histológico de LN ISN/RPS activo
Clases III (A o A/C), IV-S (A o A/C) o IV-G (A o A/C); o Clase V (en
combinación con Clase III o IV).
c. UPCR ≥ 1,5 mg/mg evaluado con una muestra de orina de 24 horas.
Medicamentos para el LES/medicamentos concomitantes
a. Los sujetos prospectivos pueden haber estado tomando MMF durante un máximo de 12 semanas
(pero no más de 12 semanas) en el momento de la selección, con una dosis objetivo
sugerida de 1,5 a 2,0 g/día (máximo 3,0 g/día), a menos que esté limitada por
toxicidad o intolerancia; los sujetos aptos que no tomen MMF en la selección empezarán
el tratamiento con MMF en la Parte A.
b. Si los sujetos están tomando un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina,
un bloqueador del receptor de angiotensina o un medicamento antipalúdico, la dosis debe mantenerse
estable durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización y sin cambios
previstos en la dosis durante el estudio.
c. Los períodos de interrupción requeridos para otros medicamentos inmunomoduladores
o medicamentos biológicos deben cumplirse como se describe en el ANEXO 7. Si un determinado medicamento
no está en la lista, consúltelo con el monitor médico de PRA para que le oriente; los períodos
de interrupción habituales son de 4 semanas o 5 semividas, cualquiera que sea el período más largo.
Edad y estado reproductivo
a. Hombres y mujeres de 18 a 75 años inclusive en el momento de la selección.
b. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben dar
negativo en la prueba de embarazo en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 UI/l o
unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana beta) en la selección,
realizada durante las 24 horas anteriores a la primera dosis de MMF en la Parte A y antes de la
primera dosis de tratamiento del estudio ciego en la Parte B.
c. Las mujeres tampoco deben estar en periodo de lactancia.
d. Los requisitos de anticoncepción para MMF son más estrictos que
los de BMS-986165; por tanto, los requisitos para el MMF (ver ANEXO 4)
deben cumplirse durante el período de participación en el estudio y durante un período de tiempo
posterior a la dosis final de MMF o el tratamiento del estudio ciego.
1. WOCBP:
a. De acuerdo con la información de prescripción del MMF, los sujetos que tomen MMF
deben usar un método anticonceptivo aceptable durante todo el estudio y continuar durante al menos
6 semanas después de la dosis final.
b. Es preciso avisar a los sujetos de que el MMF puede reducir la efectividad de
los anticonceptivos orales y de que el uso de métodos anticonceptivos de barrera adicionales
es necesario.
2. Hombres que son sexualmente activos con WOCBP:
a. Los sujetos deben informar a todas y cada una de sus parejas
de su participación en el estudio de la necesidad de usar anticonceptivos durante la participación del hombre
en el estudio y durante al menos 90 días después de su última dosis de MMF.
b. Según la información de prescripción de MMF, los sujetos masculinos que tomen MMF deben
continuar utilizando un método anticonceptivo eficaz y no deben donar esperma durante
al menos 90 días después de la dosis final de MMF |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Target Disease
a. Pure ISN/RPS Class V membranous LN
b. Screening estimated glomerular filtration rate (eGFR; calculated using the MDRD equation) ≤ 30 mL/minute/1.73 m2
c. Dialysis within 12 months before screening or plans for dialysis within 6 months after enrollment
d. History of kidney transplantation or planned transplantation during the study
e. End-stage renal disease
f. Autoimmune diseases other than SLE, with the exception of secondary Sjögren’s syndrome, celiac disease, and stable Hashimoto’s thyroiditis
g. SLE overlap syndromes such as mixed connective tissue disease or coexisting scleroderma or rheumatoid arthritis
h. Antiphospholipid Syndrome (APS):
i. Active or unstable lupus neuropsychiatric manifestations, including but not limited to any condition defined by British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A criteria, with the exception of subjects with mononeuritis multiplex and polyneuropathy, which are allowed with the approval of CRS.
j. Subjects currently on hydroxychloroquine or chloroquine with evidence of retinopathy within 6 months of screening or who have had no ophthalmologic evaluation within one year of screening and will not have this examination done or who are unwilling or unable to have regular ophthalmologic examinations while participating in the study.
Other Medical Conditions and History
a. Women who are pregnant or breastfeeding
b. Screening systolic blood pressure > 150 and/or diastolic blood pressure > 90 mmHg
c. BMI ≥ 40 kg/m2 at screening
d. Any major illness/condition, evidence of an unstable clinical condition, or symptoms of a severe, progressive, or uncontrolled condition or local active infection/infectious illness that might place the subject at unacceptable risk for participation in this study
e. Any major surgery within 30 days before the first dose of study treatment or any surgery planned during the course of the study
f. Cancer or history of cancer or lymphoproliferative disease within 5 years before screening
g. New York Heart Association (NYHA) Class III or IV congestive heart failure or any recent onset of heart failure resulting in NYHA Class III/IV symptoms
h. Acute coronary syndrome and/or any history of significant cerebrovascular disease within 24 weeks before screening
i. Serious thrombotic event(s) within 1 year before the screening visit
j. Current or recent gastrointestinal disease, including gastrointestinal surgery, that could impact the absorption of oral study treatment
k. Non-SLE concomitant illness that is likely to require additional systemic glucocorticosteroid therapy during the study
l. Severe, progressive, or uncontrolled kidney, liver, blood, stomach, lung, heart, or brain disease not due to active SLE
m. Comorbid conditions requiring systemic corticosteroid use in the 52 weeks before screening
n. Poorly controlled or advanced diabetes mellitus, as evidenced by a hemoglobin A1c of ≥ 8.0% at screening, or by active diabetic complications such as diabetic nephropathy
o. Evidence of a degree of tubulointerstitial changes that suggest a significant and irreversible decrease in renal function
p. Renal disease unrelated to SLE including persistent, non-SLE-related pyuria or hematuria
q. Significant blood loss (> 500 mL) or blood transfusion within 4 weeks before randomization
r. Inability to tolerate oral medication
s. Inability to tolerate venipuncture and/or inadequate venous access
t. Recent substance dependence or abus
u. Any disease or medical condition that would make the subject unsuitable for this study, would interfere with the interpretation of subject safety or study results, or considered unsuitable by the investigator for any other reason
Findings Related to Possible Infection
a. Evidence of active or latent tuberculosis (TB)
b. Any of the following hepatitis B (HBV), hepatitis C virus (HCV), or human immunodeficiency virus (HIV) serology results at screening
c. Currently receiving therapy for chronic infection
d. History of congenital or acquired immunodeficiency
e. Known active infection, or any major episode of infection
Please see protocol paragraph 5.2 "Exclusion criteria" for the full list |
Enfermedad objeto del estudio: a. ISN puro/RPS Clase V LN membranoso. b. Índice de filtración glomerular estimada de selección (FGe; usando la fórmula MDRD) ≤ 30 ml/minuto/1,73 m2. c. Diálisis durante los 12 meses anteriores a la selección o previsión de diálisis durante los 6 meses posteriores a la inclusión en el estudio. d. Historial de trasplante renal o trasplante planificado durante el estudio. e. Enfermedad renal en fase terminal.
f. Enfermedades autoinmunes distintas del LES, con la excepción del síndrome de Sjögren
secundario, la enfermedad celíaca y la tiroiditis de Hashimoto estable. g. Síndromes de superposición de LES, como la enfermedad mixta del tejido conectivo o esclerodermia o artritis reumatoide coexistentes. h. Síndrome antifosfolipídico (APS). i. Manifestaciones neuropsiquiátricas activas o inestables de lupus, que incluyen, entre otras, cualquier condición definida por los criterios A del British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) (grupo de evaluación de lupus de las Islas Británicas) (BILAG), con la excepción de los sujetos con mononeuritis múltiple y polineuropatía, los cuales se permiten con la aprobación de CRS. j. Sujetos que actualmente estén tomando hidroxicloroquina o cloroquina y presenten síntomas de retinopatía los 6 meses posteriores a la selección, o bien que no hayan tenido ninguna evaluación oftalmológica dentro del año posterior a la selección y que no se les realizará este examen, o bien que no estén dispuestos o no puedan someterse a exámenes oftalmológicos regulares mientras participen en el estudio.
Otros problemas médicos e historial a. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.
b. Tensión arterial sistólica en la selección > 150 y/o tensión arterial diastólica > 90 mmHg.
c. IMC ≥ 40 kg/m2 en la selección. d. Cualquier enfermedad/afección importante o signos de una afección clínica inestable, o bien síntomas de una afección grave, progresiva o incontrolada o infección local activa/enfermedad infecciosa que podría poner al sujeto en un riesgo inaceptable por participar en este estudio. e. Cualquier cirugía mayor durante los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o cualquier cirugía prevista durante el estudio. f. Cáncer o antecedentes de cáncer o de enfermedad linfoproliferativa en los 5 años anteriores a la selección. g. Según la New York Heart Association (NYHA) insuficiencia cardíaca congestiva de Clase III o IV o cualquier aparición reciente de insuficiencia cardíaca que resulte en síntomas de la Clase III/IV de la NYHA. h. Síndrome coronario agudo y/o antecedentes de enfermedad cerebrovascular significativa durante las 24 semanas previas a la selección. i. Episodios trombóticos graves durante 1 año antes de la visita de selección. j. Enfermedad gastrointestinal actual o reciente, incluida la cirugía
gastrointestinal, que podría interferir en la absorción del tratamiento por vía oral del estudio. k. Enfermedad concomitante distinta al LES que probablemente requiera un tratamiento sistémico adicional con glucocorticosteroides durante el estudio. l. Enfermedad grave, progresiva o no controlada de los riñones, el hígado, la sangre, el estómago, los pulmones, el corazón o el cerebro que no se deba al LES activo. m. Afecciones comórbidas que requieran el uso de corticosteroides sistémicos en las 52 semanas antes de la selección.
n. Diabetes mellitus poco controlada o avanzada, constatada por una hemoglobina A1c de ≥ 8,0 % en la selección o por complicaciones diabéticas activas como la nefropatía diabética.
o. Evidencias de una serie de cambios tubulointersticiales que sugieren una disminución significativa e irreversible de la función renal. p. Enfermedad renal no relacionada con LES que incluye piuria o hematuria no relacionada con LES persistentes. q. Hemorragia grave (> 500 ml) o transfusión de sangre en las 4 semanas antes de la aleatorización. r. Incapacidad para tolerar la medicación por vía oral. s. Incapacidad para tolerar venopunciones y/o accesos venosos inadecuados. t. Abuso reciente o dependencia de sustancias. u. Cualquier otra afección o trastorno médico que haga al sujeto no apto para el estudio o que pudiera interferir en la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio, o bien que pudiera considerarse inadecuado por parte del investigador, a causa de cualquier otro motivo.
Hallazgos relacionados con una posible infección: a. Indicios de tuberculosis activa o latente. b. Cualquiera de los siguientes resultados de serología de la hepatitis B (VHB), del virus de la hepatitis C (VHC) o del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el momento de la selección. c. Estar recibiendo actualmente un tratamiento contra la infección crónica. d. Antecedentes de inmunodeficiencia congénita o adquirida. e. Infección activa conocida o cualquier episodio importante de infección.
Veanse el parágrafo 5.2 del protocolo "Exclusion criteria" para el listado completo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
AEs and laboratory abnormalities
PRR at Week 24, defined as ≥ 50% reduction from baseline in 24-hour UPCR |
AA y anomalías de laboratorio
PRR en la semana 24, definido como ≥ 50 % de reducción desde el inicio en UPCR
de 24 horas |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Continuous follow up of AEs and laboratory abnormalities
PRR at Week 24 |
Seguimiento continuo de los AA y anomalías de laboratorio
PRR en la semana 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
* CRR at Week 24, defined as both of the following:
- 24-hour UPCR ≤ 0.7 mg/mg
- eGFR ≥ 60 mL/min or ≤ 20% decrease from baseline
* CRR at Week 52
* CRR + successful CS taper to ≤ 7.5 mg/day at Week 24
* CRR + successful CS taper to ≤ 7.5 mg/day at Week 52
* PRR at Week 52 |
* CRR en la semana 24, definido como los dos siguientes:
- UPCR de 24 horas ≤ 0,7 mg/mg
- RFCE ≥ 60 ml/min o ≤ 20 % de disminución desde el inicio
* CRR en la semana 52
* CRR + reducción exitosa clínicamente significativa a ≤ 7,5 mg/día en la semana 24
* CRR + reducción exitosa clínicamente significativa a ≤ 7,5 mg/día en la semana 52
* PRR en la semana 52 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
* CRR at Week 24
* CRR at Week 52
* CRR + successful CS taper to ≤ 7.5 mg/day at Week 24
* CRR + successful CS taper to ≤ 7.5 mg/day at Week 52
* PRR at Week 52 |
* CRR en la semana 24
* CRR en la semana 52
* CRR + reducción exitosa clínicamente significativa a ≤ 7,5 mg/día en la semana 24
* CRR + reducción exitosa clínicamente significativa a ≤ 7,5 mg/día en la semana 52
* PRR en la semana 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| China |
| Czech Republic |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| UPUV (último paciente última visita) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 28 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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