| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Lupus Nephritis |
| Nefrite lupica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Kidney inflammation caused by lupus (lupus nephritis) |
| Infiammazione renale causata da lupus (nefrite lupica) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10025140 |
| E.1.2 | Term | Lupus nephritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038359 - Renal and urinary disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Safety: To assess the safety and tolerability of BMS-986165 in LN
Efficacy: To evaluate the efficacy of BMS-986165 compared with placebo with regard to proteinuria |
Sicurezza: valutare la sicurezza e la tollerabilità di BMS-986165 nella nefrite lupica
Efficacia: valutare l'efficacia di BMS-986165 rispetto al placebo in merito alla proteinuria |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Efficacy – To evaluate the efficacy of BMS-986165 with regard to measures of renal function and SLE activity |
| Efficacia - valutare l'efficacia di BMS-986165 rispetto ai valori della funzionalità renale e all'attività del LES |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Signed Written Informed Consent
a. Willing to participate in the study and have the ability to give informed consent
b. Willing and able to complete all study-specific procedures and visits
SLE Disease Characteristics
a. Meets the Systemic Lupus Erythematosus International Collaborating Clinics (SLICC) criteria for SLE
b. Renal biopsy confirming a histologic diagnosis of active LN ISN/RPS Classes III (A or A/C), IV-S (A or A/C), or IV-G (A or A/C); or Class V (in combination with Class III or IV)
c. UPCR >= 1.5 mg/mg assessed with a 24-hour urine specimen
Medications for SLE/Concomitant Medications
a. Prospective subjects may have been taking MMF for up to 12 weeks (but not more than 12 weeks) at the time of screening, with a suggested target dose of 1.5 to 2.0 g/day (maximum 3.0 g/day) unless limited by toxicity or intolerance; eligible subjects not taking MMF at screening will begin treatment with MMF in Part A
b. If subjects are taking an angiotensin converting enzyme inhibitor, angiotensin receptor blocker, or antimalarial drug, the dose must be stable for at least 4 weeks before randomization with no anticipated changes in dosage during the study
c. Required discontinuation periods for other immunomodulatory drugs or biologic drugs must be met as outlined in APPENDIX 7. If a specific drug is not listed, consult the PRA medical monitor for guidance; usual discontinuation periods are 4 weeks or 5 half-lives, whichever is longer
Age and Reproductive Status
a. Men and women aged 18 to 75 years inclusive at the time of screening
b. Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of beta-human chorionic gonadotropin) at screening, within 24 hours before the first dose of MMF in Part A, and before the first dose of blinded study treatment in Part B.
c. Women must not be breastfeeding
d. The contraception requirements for MMF are stricter than those for BMS-986165; therefore the requirements for MMF (see APPENDIX 4) must be followed throughout study participation and for a period of time after the final dose of MMF or blinded study treatment
1. WOCBP:
a. Per the MMF prescribing information, subjects taking MMF must use acceptable contraception throughout the study and continue for at least 6 weeks after the final dose of MMF
b. Subjects must be counseled that MMF may reduce the effectiveness of oral contraceptives, and use of additional barrier contraceptive methods is required
2. Men who are sexually active with WOCBP:
a. Subjects must inform any and all partners of their participation in the study and the need to use contraception during the man's study participation and for at least 90 days after his last dose of MMF
b. Per the MMF prescribing information, male subjects taking MMF must continue to use effective contraception and should not donate sperm for at least 90 days after the final dose of MMF |
Consenso informato scritto firmato
a. Essere disposti a partecipare allo studio e in grado di fornire il consenso informato
b. Essere disposti e in grado di completare tutte le procedure e le visite specifiche dello studio
Caratteristiche della malattia LES
a. Conforme ai criteri SLICC (Systemic Lupus Erythematosus International Collaborating Clinics) per SLE
b. Biopsia renale che conferma una diagnosi istologica di nefrite lupica in fase attiva ISN/RPS Classi III (A o A/C), IV-S (A o A/C) o IV-G (A o A/C); o Classe V (in combinazione con la Classe III o IV)
c. UPCR >=1,5 mg/mg valutato con un campione di urina delle 24 ore
Farmaci per LES/farmaci concomitanti
a. I soggetti candidati potrebbero aver assunto MMF fino a 12 settimane (ma per non oltre 12 settimane) al momento dello screening, con una dose target raccomandata compresa tra 1,5 e 2,0 g/die (massimo 3,0 g/die) eccetto limitazioni dovute a tossicità o intolleranza; i soggetti eleggibili che non assumono MMF allo screening inizieranno il trattamento con MMF nella Parte A
b. Se i soggetti stanno assumendo un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina, un antagonista dei recettori dell'angiotensina o un farmaco antimalarico, la dose deve essere stabile per almeno 4 settimane prima della randomizzazione, senza cambiamenti previsti nel dosaggio durante lo studio
c. I periodi di interruzione richiesti per altri farmaci immunomodulatori o farmaci biologici devono essere rispettati come descritto nell'APPENDICE 7. Se un farmaco specifico non è elencato, consultare il medico che svolge funzioni di monitor di PRA per informazioni; i periodi di interruzione consueti sono di 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo
Età e stato riproduttivo
a. Uomini e donne dai 18 ai 75 anni inclusi al momento dello screening
b. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di beta-gonadotropina corionica umana) allo screening, entro 24 ore prima della prima dose dell'MMF nella Parte A, e prima della prima dose di trattamento in studio cieco nella parte B.
c. Le donne non devono allattare al seno
d. I requisiti di contraccezione per MMF sono più severi di quelli per BMS-986165; pertanto i requisiti per MMF (vedere APPENDICE 4) devono essere seguiti durante la partecipazione allo studio e per un periodo di tempo successivo alla dose finale di MMF o trattamento in cieco dello studio
1. Donne in età fertile:
a. Secondo le informazioni di prescrizione di MMF, i soggetti che assumono MMF devono usare metodi di contraccezione accettabili per tutto il periodo dello studio e continuare per almeno 6 settimane dopo la dose finale di MMF
b. I soggetti devono essere informati che MMF può ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali e che è richiesto l'uso di ulteriori metodi contraccettivi barriera
2. Uomini che sono sessualmente attivi con donne in età fertile:
a. I soggetti devono informare tutti i partner della loro partecipazione allo studio e della necessità di utilizzare metodi contraccettivi durante la partecipazione dell'uomo allo studio per almeno 90 giorni dopo la sua ultima dose di MMF
b. Secondo le informazioni di prescrizione di MMF, i soggetti di sesso maschile che assumono MMF devono continuare a utilizzare metodi contraccettivi efficaci e non devono donare sperma per almeno 90 giorni dopo la dose finale di MMF |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Target Disease
a. Pure ISN/RPS Class V membranous LN
b. Screening estimated glomerular filtration rate (eGFR; calculated using the MDRD equation) <= 30 mL/minute/1.73 m2
c. Dialysis within 12 months before screening or plans for dialysis within 6 months after enrollment
d. History of kidney transplantation or planned transplantation during the study
e. End-stage renal disease
f. Autoimmune diseases other than SLE, with the exception of secondary Sjögren's syndrome, celiac disease, and stable Hashimoto's thyroiditis
g. SLE overlap syndromes such as mixed connective tissue disease or coexisting scleroderma or rheumatoid arthritis
h. Antiphospholipid Syndrome (APS):
i. Active or unstable lupus neuropsychiatric manifestations, including but not limited to any condition defined by British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A criteria, with the exception of subjects with
mononeuritis multiplex and polyneuropathy, which are allowed with the approval of CRS.
j. Subjects currently on hydroxychloroquine or chloroquine with evidence of retinopathy within 6 months of screening or who have had no ophthalmologic evaluation within one year of screening and will not have this examination done or who are unwilling or unable to have regular ophthalmologic examinations while participating in the study.
Other Medical Conditions and History
a. Women who are pregnant or breastfeeding
b. Screening systolic blood pressure > 150 and/or diastolic blood pressure > 90 mmHg
c. BMI >= 40 kg/m2 at screening
d. Any major illness/condition, evidence of an unstable clinical condition, or symptoms of a severe, progressive, or uncontrolled condition or local active infection/infectious illness that might place the subject at unacceptable risk for participation in this study
e. Any major surgery within 30 days before the first dose of study treatment or any surgery planned during the course of the study
f. Cancer or history of cancer or lymphoproliferative disease within 5 years before screening
g. New York Heart Association (NYHA) Class III or IV congestive heart failure or any recent onset of heart failure resulting in NYHA Class III/IV symptoms
h. Acute coronary syndrome and/or any history of significant cerebrovascular disease within 24 weeks before screening
i. Serious thrombotic event(s) within 1 year before the screening visit
j. Current or recent gastrointestinal disease, including gastrointestinal surgery, that could impact the absorption of oral study treatment
k. Non-SLE concomitant illness that is likely to require additional systemic glucocorticosteroid therapy during the study
l. Severe, progressive, or uncontrolled kidney, liver, blood, stomach, lung, heart, or brain disease not due to active SLE
m. Comorbid conditions requiring systemic corticosteroid use in the 52 weeks before screening
n. Poorly controlled or advanced diabetes mellitus, as evidenced by a hemoglobin A1c of >= 8.0% at screening, or by active diabetic complications such as diabetic nephropathy
o. Evidence of a degree of tubulointerstitial changes that suggest a significant and irreversible decrease in renal function
p. Renal disease unrelated to SLE including persistent, non-SLE-related pyuria or hematuria
q. Significant blood loss (> 500 mL) or blood transfusion within 4 weeks before randomization
r. Inability to tolerate oral medication
s. Inability to tolerate venipuncture and/or inadequate venous access
t. Recent substance dependence or abus
u. Any disease or medical condition that would make the subject unsuitable for this study |
Malattia target
a. Nefrite lupica membranosa pura di classe V ISN/RPS
b. Velocità di filtrazione glomerulare stimata allo screening (eGFR, calcolata utilizzando l'equazione MDRD) <=30 ml/minuto/1,73 m2
c. Dialisi entro 12 mesi prima dello screening o dialisi programmata entro 6 mesi dall'arruolamento
d. Storia di trapianto di rene o trapianto pianificato durante lo studio
e. Nefropatia allo stadio terminale
f. Malattie autoimmuni diverse dal LES, ad eccezione della sindrome di Sjogren secondaria, celiachia e tiroidite di Hashimoto stabile
g. Sindromi da sovrapposizione con LES come malattia del tessuto connettivo mista oppure sclerodermia o artrite reumatoide concomitanti
h. Sindrome da antifosfolipidi (APS):
i. Manifestazioni neuropsichiatriche lupiche attive o instabili, incluse ma non limitate a qualsiasi condizione definita dai criteri del British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) A, ad eccezione dei soggetti con mononeuropatia multipla e con polineuropatia, che sono consentite con l'approvazione del CRS.
j. I soggetti attualmente in terapia con idrossiclorochina o clorochina con evidenza di retinopatia entro 6 mesi dallo screening, che non sono stati valutati oftalmologicamente entro un anno dallo screening, che non effettueranno tale valutazione o che non sono disposti o in grado di sottoporsi a esami oftalmologici regolari durante la partecipazione allo studio.
Altre condizioni mediche e altre anamnesi
a. Donne in gravidanza o che allattano al seno
b. Pressione arteriosa sistolica >150 e/o pressione diastolica >90 mmHg allo screening
c. IMC >=40 kg/m2 allo screening
d. Qualsiasi malattia/condizione maggiore, evidenza di una condizione clinica instabile o sintomi di una condizione grave, progressiva o incontrollata o di infezione attiva locale/malattia infettiva che possa esporre il soggetto a un rischio inaccettabile durante la partecipazione a questo studio
e. Qualsiasi intervento chirurgico maggiore entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di studio o qualsiasi intervento chirurgico pianificato nel corso dello studio
f. Cancro o precedenti di cancro o di malattia linfoproliferativa entro 5 anni prima dello screening
g. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV in base al New York Heart Association (NYHA) o insorgenza recente di insufficienza cardiaca con conseguenti sintomi di classe III/IV in base a NYHA
h. Sindrome coronarica acuta e/o qualsiasi precedente di malattia cerebrovascolare significativa entro 24 settimane prima dello screening
i. Evento/i trombotico/i grave/i entro 1 anno prima della visita di screening
j. Malattie gastrointestinali in corso o recenti, compresi interventi di chirurgia gastrointestinale, che potrebbero influire sull'assorbimento del trattamento orale dello studio
k. Malattia non LES concomitante che potrebbe richiede una terapia aggiuntiva con glucocorticosteroidi sistemici durante lo studio
l. Malattia del rene, del fegato, del sangue, dello stomaco, del polmone, del cuore o del cervello grave, progressiva o non controllata non causata da LES attivo
m. Comorbidità che richiedano l'uso sistemico di corticosteroidi nelle 52 settimane prima dello screening
n. Diabete mellito non opportunamente controllato o avanzato, come evidenziato da livelli di emoglobina pari a >=8,0% allo screening o da complicanze diabetiche attive quali la nefropatia diabetica
o. Evidenza di un grado di variazioni tubulointerstiziali che suggerisce una diminuzione significativa e irreversibile della funzione renale
p. Malattia renale non associata a LES tra cui piuria o ematuria persistente non associate a LES
q. Perdita ematica significativa (>=500 ml) o trasfusione di sangue entro 4 settimane prima della randomizzazione
r. Incapacità di tollerare farmaci orali
s. Incapacità di tollerare una puntura venosa e/o accesso venoso non idoneo
t. Recente dipendenza o abuso da sostanze
u. Qualsiasi malattia o condizione medica che renderebbe il soggetto inadatto al presente studio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
AEs and laboratory abnormalities
PRR at Week 24, defined as >= 50% reduction from baseline in 24-hour UPCR |
Effetti avversi e anomalie di laboratorio
PRR alla Settimana 24, definita come riduzione dal basale >= 50 % nella UPCR nelle 24 ore |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
continuous follow up of AEs and laboratory abnormalities
PRR at Week 24 |
Follow up continuo di effetti avversi e anomalie di laboratorio
PRR alla Settimana 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
* CRR at Week 24, defined as both of the following:
- 24-hour UPCR <= 0.7 mg/mg
- eGFR >= 60 mL/min or <= 20% decrease from baseline
* CRR at Week 52
* CRR + successful CS taper to <= 7.5 mg/day at Week 24
* CRR + successful CS taper to <= 7.5 mg/day at Week 52
* PRR at Week 52 |
* CRR alla Settimana 24, definita da entrambe le seguenti condizioni:
- UPCR nelle 24 ore <= 0,7 mg/mg
- eGFR >= 60 ml/min oppure decremento <= 20 % dal basale
* CRR in Settimana 52
* CRR + riuscita riduzione graduale del CS a <= 7,5 mg/die in Settimana 24
* CRR + riuscita riduzione graduale del CS a <= 7,5 mg/die in Settimana 52
* PRR alla Settimana 52 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
* CRR at Week 24
* CRR at Week 52
* CRR + successful CS taper to <= 7.5 mg/day at Week 24
* CRR + successful CS taper to <= 7.5 mg/day at Week 52
* PRR at Week 52 |
* CRR alla Settimana 24
* CRR in Settimana 52
* CRR + riuscita riduzione graduale del CS a <= 7,5 mg/die in Settimana 24
* CRR + riuscita riduzione graduale del CS a <= 7,5 mg/die in Settimana 52
* PRR alla Settimana 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| Czechia |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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