| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Parkinson's disease |
| Malattia di Parkinson |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Parkinson's disease |
| Malattia di Parkinson |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061536 |
| E.1.2 | Term | Parkinson's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to determine the effect of ND0612 on daily "ON" time without troublesome dyskinesia (defined as the sum of "ON" time without dyskinesia and "ON" time with non-troublesome dyskinesia) using subject-completed "ON/OFF" diary assessments of motor function in subjects with Parkinson's disease (PD) experiencing motor fluctuations. |
| L’obiettivo primario dello studio è determinare l’effetto di ND0612 sul periodo “ON” giornaliero senza discinesia problematica (definito come la somma di periodo “ON” senza discinesia e periodo “ON” con discinesia non problematica) in soggetti con malattia di Parkinson (PD) che presentano fluttuazioni motorie utilizzando le valutazioni della funzione motoria nel diario. “ON/OFF” compilato dai soggetti. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Key secondary objective of the study is to determine the effect of ND0612 on daily "OFF" time in subjects with PD experiencing motor fluctuations using subject-completed "ON/OFF" diary assessments of motor function. |
| L’obiettivo secondario principale dello studio è determinare l’effetto di ND0612 sul periodo “OFF” giornaliero in soggetti con PD che presentano fluttuazioni motorie utilizzando le valutazioni della funzione motoria nel diario “ON/OFF” compilato dai soggetti. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetics
Version: 1.0
Date: 12/04/2019
Title: There is an optional pharmacogenetics sub study
Objectives: To analyze the correlation of potential genetic variations and clinical treatment responses to study drug
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Farmacogenetica
Versione: 1.0
Data: 12/04/2019
Titolo: sottostudio di farmacogenetica facoltativo
Obiettivi: Analizzare la correlazione tra le potenziali variazioni genetiche e le risposte del trattamento clinico al farmaco dello studio
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female subjects with PD of any race at least 30 years of age who sign an Institutional Review Board/Ethics Committee–approved informed consent form (ICF).
2. Parkinson's disease diagnosis consistent with the UK Brain Bank Criteria.
3. Modified Hoehn and Yahr scale in "ON" stage = 3.
4. Subjects must experience motor fluctuations and experience an average of at least 2.5 hours daily (with a minimum of 2 hours every day) in the "OFF" state during the waking hours as confirmed by an adequately completed "ON/OFF" diary over 3 days.
5. Subject treatment should be at least 4 doses/day of LD/ Dopa Decarboxylase Inhibition (DDI) (or at least 3 doses/day of extended release LD/DDI, e.g., Rytary) and at least 400 mg/day of LD, or equivalent according to the conversion table, and, according to the Investigator's judgement, the subject experiences motor fluctuations that cannot be further improved by adjusting anti-PD medications.
6. Subjects and/or study partners have no impediment that may prevent them from operating the pump system.
7. Subjects and/or study partners must demonstrate ability to keep accurate diary entries of PD symptoms ("ON/OFF" diaries) with at least 75% concordance with the Blinded Efficacy Rater by the end of the diary training session during the Screening Period, including at least 1 "OFF" assessment.
8. Mini Mental State Examination (MMSE) score = 24.
9. Female subjects must be surgically sterile (hysterectomy, bilateral
oophorectomy, or tubal ligation); postmenopausal (defined as cessation
of menses for at least 1 year); or willing to practice a highly effective
method of contraception. All female subjects must be non-lactating and
not pregnant and have a negative urine pregnancy test at Screening and
at Enrollment (IR D1/ V2). Female subjects of childbearing potential
must practice a highly effective method of contraception (such methods
include combined [estrogen and progestogen containing] hormonal
contraception associated with inhibition of ovulation: oral / intravaginal;
transdermal / progestogen-only hormonal contraception associated with
inhibition of ovulation: oral / injectable; implantable / intrauterine
device [IUD] / intrauterine hormone-releasing system [IUS]/ bilateral
tubal occlusion / vasectomized partner/ sexual abstinence) from 1
month before Enrollment (IR D1/V2) until 1 month after the last dose of
study treatment. Alternatively, true abstinence is acceptable when it is
in line with the subject's preferred and usual lifestyle. If a subject is
usually not sexually active but becomes active, the subject and sexual
partner must comply with the contraceptive requirements detailed
above.
10. Willingness and ability to comply with study requirements.
11. Subjects must have a named study partner that signed the ICF.
12. Approval for entry into the study by an independent EAC. |
1. Soggetti di sesso maschile e femminile con PD di qualsiasi razza, di almeno 30 anni d’età, che firmano un modulo di consenso informato (ICF) approvato dal comitato etico.
2. Diagnosi di malattia di Parkinson coerente con i criteri della Brain Bank del Regno Unito.
3. Scala modificata di Hoehn e Yahr in fase “ON” = 3.
4. I soggetti devono manifestare fluttuazioni motorie con una media di almeno 2,5 ore al giorno (con un minimo di 2 ore ogni giorno) nello stato “OFF” durante le ore di veglia, come confermato da un diario “ON/OFF” adeguatamente compilato per 3 giorni.
5. Il trattamento del soggetto deve consistere in almeno 4 dosi/giorno di LD/ Inibitore di dopa decarbossilasi (DDI) (o almeno 3 dosi/giorno di esteso rilascio LD/DDI, e.s., Rytary) e almeno 400 mg/giorno di LD, o equivalente secondo la tabella di conversione, e, secondo il parere dello sperimentatore, il soggetto manifesta fluttuazioni motorie, che non possono essere ulteriormente migliorate regolando i farmaci anti-PD.
6. I soggetti e/o partner dello studio senza alcun impedimento a far funzionare il sistema a pompa.
7. I soggetti e/o partner dello studio devono dimostrare la capacità di mantenere un accurato inserimento delle voci del diario sui sintomi della PD (diari “ON/OFF”) con almeno il 75% di concordanza con il valutatore di efficacia in cieco entro la fine della sessione formativa sul diario, durante il periodo di screening, inclusa almeno 1 valutazione “OFF”.
8. Punteggio del Mini esame dello stato mentale (MMSE) = 24.
9. I soggetti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili (isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube); in post-menopausa (definita come cessazione del ciclo mestruale da almeno 1 anno); o disposte ad adottare un metodo di contraccezione altamente efficace. Tutti i soggetti di sesso femminile non devono essere in fase di allattamento e incinte e devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening e all’arruolamento (IR1 G1). I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo altamente efficace (per es., tali metodi
includono ormonali combinati [contenenti estrogeni e progestinici]
contraccezione associata all'inibizione dell'ovulazione: orale / intravaginale;
contraccezione ormonale transdermica / solo progestinica associata a
inibizione dell'ovulazione: orale / iniettabile; impiantabile / intrauterino
dispositivo [IUD] / sistema di rilascio dell'ormone intrauterino [IUS] / bilaterale
occlusione tubarica / partner vasectomizzato / astinenza sessuale), da 1 mese prima dell’arruolamento (IR1 G1) fino a 1 mese dopo l’ultima dose di trattamento dello studio. In alternativa, è accettabile l’astinenza totale se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. Se un soggetto di solito non è sessualmente attivo ma diventa attivo, il soggetto e il/la Suo/a partner sessuale deve attenersi ai requisiti contraccettivi di cui sopra.
10. Disponibilità e capacità di attenersi ai requisiti dello studio.
11. I soggetti devono avere un partner dello studio indicato che ha firmato l’ICF.
12. Approvazione per l’ingresso nello studio da parte di un Comitato EAC. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Atypical or secondary Parkinsonism.
2. Acute psychosis or troublesome hallucinations in the past 6 months.
3. Subjects with clinically significant or unstable medical, surgical, or psychiatric condition or laboratory abnormalities which, in the opinion of the Investigator or the EAC, represents a safety risk, makes the subject unsuitable for study entry, or potentially unable to complete all aspects of the study.
4. Clinically significant ECG abnormalities.
5. Renal or liver dysfunction that may alter drug metabolism including Screening Visit serum levels of creatinine > 1.5 mg/dL, aspartate aminotransferase (AST) or alanine aminotransferase (ALT) > 2 × upper limit of normal, and total bilirubin > 2.5 mg/dL.
6. Any malignancy in the 5 years before enrollment, excluding basal cell carcinoma of the skin or cervical carcinoma in situ that have been successfully treated.
7. Use of subcutaneous (SC) apomorphine injections, sublingual apomorphine, or inhaled LD within 4 weeks before the enrollment.
8. Concomitant therapy or within 28 days before enrollment with: metoclopramide, reserpine, methylphenidate, or amphetamines, well as neuroleptics; exception in case of Quetiapine and Pimavanserin use: (1) allowed only in case it had been used for a period of at least 3 months before enrollment, (2) subject is on stable therapy for at least 3 months (3) underlying psychosis to be under control and anticipating no changes to the dosage of the medication throughout the study.
9. Subjects with a history of alcohol or substance abuse within the past 12 months.
10. Subjects who have taken experimental medications within 30 days before enrollment.
11. Subjects who have previously participated in studies ND0612H-006 and/or ND0612H-012.
12. Subjects who have previously undergone treatment for PD with a surgical intervention (e.g., pallidotomy, thalamotomy, transplantation, deep brain stimulation procedures), Duodopa®/Duopa®, or continuous dopaminergic or apomorphine infusion. Subjects who have discontinued Duodopa®/Duopa® treatment at least 6 months before enrollment and
have undergone stoma closure surgery at least 6 months before enrollment, may be included in this study. Subjects who are planning to undergo treatment for PD with a surgical intervention will be enrolled at the Investigator's discretion.
13. Subjects with severe disabling dyskinesias, based on Investigator's
discretion.
14. History of significant skin conditions or disorders (e.g., psoriasis, atopic dermatitis, etc.) or evidence of different lesions (e.g., sunburn, acne, scar tissue, tattoo, open wound, branding, or pigmentation) that, in the Investigator's opinion, would interfere with the infusion of the study drug or could interfere with study assessments.
15. Subjects who do not have sufficient SC tissue for SC infusion treatment.
16. Use of non-selective monoamine oxidase inhibitors (e.g., phenelzine, isocarboxazid, tranylcypromine) within 4 weeks before enrollment.
17. Use of monoamine-depleting agents (e.g., reserpine, tetrabenazine, deutetrabenazine, valbenazine, xenazine) within 4 weeks before enrollment.
18. Current or previous diagnosis of Dopamine Dysregulation Syndrome or Impulse Control Disorder.
19. Current Impulse Control Disorder in the last 5 years.
20. Subjects who answered "yes" to questions 4 or 5 of the C-SSRS
within the last 5 years.
21. Known allergy to the study drug or placebo or any of their excipients.
22. History of narrow angle glaucoma |
1. Parkinsonismo secondario o atipico.
2. Psicosi acuta o allucinazioni problematiche negli ultimi 6 mesi.
3. Soggetti con condizione medica, chirurgica o psichiatrica clinicamente significativa o instabile, oppure con anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore o dell’EAC, rappresenta un rischio di sicurezza, rende il soggetto inadatto all’ingresso nello studio o potenzialmente non in grado di completare tutti gli aspetti dello studio.
4. Anomalie all’ECG clinicamente significative.
5. Insufficienza renale o disfunzione epatica che possono alterare il metabolismo del farmaco tra cui, alla visita di screening, livelli sierici di creatinina > 1,5 mg/dl, aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) > 2 × limite superiore della norma e bilirubina totale > 2,5 mg/dl.
6. Qualsiasi tumore maligno nei 5 anni precedenti l’arruolamento, escluso il carcinoma cutaneo basocellulare o il carcinoma cervicale in situ che sono stati trattati con successo.
7. Uso di iniezioni sottocutanee (SC) di apomorfina, apomorfina sublinguale o LD inalata nelle 4 settimane precedenti l’arruolamento.
8. Terapia concomitante o nei 28 giorni precedenti l’arruolamento con: metoclopramide, reserpina, metilfenidato, o anfetamine, nonché i neurolettici; eccetto nel caso di uso di quetiapina e pimavanserina: (1) consentito solo nel caso in cui sia stato utilizzato per un periodo di almeno 3 mesi prima dell’arruolamento, (2) il soggetto è sotto terapia stabile da almeno 3 mesi (3) psicosi sottostante da tenere sotto controllo e anticipando l’assenza di modifiche al dosaggio del farmaco per tutta la durata dello studio.
9. Soggetti con un passato di abuso di stupefacenti o alcool nei 12 mesi precedenti.
10. Soggetti che hanno assunto farmaci sperimentali nei 30 giorni precedenti all’arruolamento.
11. Soggetti che in precedenza hanno partecipato a studi con ND0612H-006 e/o ND0612H-012.
12. Soggetti che sono stati precedentemente sottoposti a trattamento per PD con un intervento chirurgico (per es., pallidotomia, talamotomia, trapianto, procedure di stimolazione cerebrale profonda); Duodopa®/Duopa®; oppure infusione continua di dopaminergici o apomorfina. Possono essere inclusi in questo studio i soggetti che hanno interrotto il trattamento con Duodopa/Duopa almeno 6 mesi prima dell’arruolamento e sono stati sottoposti a intervento chirurgico per chiusura della stomia almeno 6 mesi prima dell’arruolamento in questo studio. I soggetti che stanno programmando di sottoporsi al trattamento per PD con un intervento chirurgico saranno arruolati a discrezione dello Sperimentatore.
13. Soggetti con gravi discinesie invalidanti, a discrezione dello sperimentatore
14. Anamnesi di patologie o disturbi cutanei significativi (per es., la psoriasi, la dermatite atopica, ecc.) o evidenza di lesioni diverse (per es., scottature, acne, tessuto cicatriziale, tatuaggi, ferite aperte, marcature o pigmentazione) che, a parere dello Sperimentatore, interferirebbe con l’infusione del farmaco dello studio o che potrebbe interferire con le valutazioni dello studio.
15. Soggetti che non dispongono di una quantità sufficiente di tessuto SC per il trattamento con infusione SC.
16. Uso di inibitori delle monoamino ossidasi non selettivi, (ad esempio, fenelzina, isocarbossazide, tranilcipromina) nelle 4 settimane prima dell’arruolamento.
17. Uso di agenti di deplezione-monoaminici (per es., reserpina, tetrabenazina, deutetrabenazina, valbenazina, xenazina) nelle 4 settimane prima dell’arruolamento.
18. Diagnosi attuale o precedente di Sindrome da alterata regolazione della dopamina o Disturbi del controllo degli impulsi.
19. Attuale disturbo del controllo degli impulsi negli ultimi 5 anni.
20. Soggetti che hanno risposto "sì" alle domande 4 o 5 del C-SSRS
negli ultimi 5 anni.
21. Nota allergia al farmaco dello studio o al placebo o a qualsiasi loro eccipiente.
22. Storia di glaucoma ad angolo stretto |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the change from Baseline to the end of the DBDD Maintenance Period (DB W12) in the mean duration of "ON" time without troublesome dyskinesia adjusted to subject's waking hours and normalized to 16 waking hours, based on subject's "ON/OFF" diary assessments on the 3 consecutive days before the visit. "ON" time without troublesome dyskinesia is defined as the sum of "ON" time without dyskinesia and "ON" time with non-troublesome dyskinesia. |
| L’endpoint primario è la variazione rispetto al basale alla fine del periodo di mantenimento DBDD (DB S12) nella durata media del periodo “ON” senza discinesia problematica regolata in funzione delle ore di veglia del soggetto e normalizzata a 16 ore di veglia, in base alle valutazioni nel diario “ON/OFF” del soggetto nei 3 giorni consecutivi prima della visita. Il periodo “ON” senza discinesia problematica viene definito come il totale di periodo “ON” senza discinesia e periodo “ON” con discinesia non problematica. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of the DBDD Maintenance Period (DB W12) |
| La fine del periodo di mantenimento DBDD (DB S12) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The key secondary efficacy endpoint is the change from Baseline to the end of the DBDD Maintenance Period (DB W12) in the mean duration (hours) of "OFF" time adjusted to subject's waking hours and normalized to 16 waking hours, based on subject's "ON/OFF" diary assessments on the 3 consecutive days before the visits. |
| Il principale endpoint secondario di efficacia è la variazione rispetto al basale alla fine del periodo di mantenimento DBDD (DB S12) nella durata media (ore) di periodo “OFF” regolata in funzione delle ore di veglia del soggetto e normalizzata a 16 ore di veglia, in base alle valutazioni nel diario “ON/OFF” del soggetto nei 3 giorni consecutivi prima delle visite. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| End of the DBDD Maintenance Period (DB W12) |
| La fine del periodo di mantenimento DBDD (DB S12) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 66 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Slovakia |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 13 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 13 |
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