| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Systemic Lupus Erythematosus (SLE) |
| Lupus Eritematoso Sistémico (LES) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory disease |
| El lupus eritematoso diseminado (LED) es una enfermedad inflamatoria crónica. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10042945 |
| E.1.2 | Term | Systemic lupus erythematosus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of 3 once daily (QD) dose levels of PF-06700841 compared to placebo in participants with active SLE. |
| Evaluar la eficacia de tres dosis diferentes de PF-06700841 administradas una vez al día comparado con placebo en participantes con LED activo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess time to first severe flare in PF-06700841 treated participants relative to placebo.
- To assess attainment of low disease activity state of 3 QD dose levels of PF-06700841 compared to placebo in participants with active SLE.
- To compare the corticosteroid use (prednisone or equivalent) in PF-06700841 treated participants relative to placebo.
- To evaluate the efficacy of PF-06700841 compared to placebo in participants with active SLE and with sustained reduction of oral corticosteroids.
- To evaluate the Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index activity (CLASI-A) score in the subset of participants with baseline CLASI-A score >10 in PF-06700841 treated participants relative to placebo.
- To evaluate the effect on fatigue of PF-06700841 treated participants relative to placebo.
Please refer to protocol B7931028 section 3 for a full list of secondary objectives. |
Evaluar tiempo transcurrido hasta 1ª exacerbación grave en participantes tratados(ttdos)con PF-06700841 comparado con los ttdos con placebo(pbo)
Evaluar el logro de un estado de baja actividad de enfermedad conseguido con 3 dosis diferentes de PF-06700841 administradas 1 vez/día comparado con pbo en participantes con LED activo.
Comparar uso de corticoesteroides(prednisona o equivalente en participantes ttdos con PF-06700841 comparado con ttdos con pbo.
Evaluar eficacia de PF-06700841 comparado con pbo en participantes con LED activo y con reducción mantenida de corticoesteroides orales.
Evaluar puntuación de enfermedad según Índice de gravedad y área del LEC (CLASI-A)en subconjunto de participantes con una puntuación CLASI-A inicial>10 ttdos con PF-06700841 comparado con los ttdos con pbo.
Evaluar efecto sobre la fatiga de participantes ttdos con PF-06700841 comparado con los ttdos con pbo.
Ver ap 3 de Protocolo B7931028 para obtener lista completa de objetivos secundarios. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female participants between the ages of 18 (or the minimum country specific age of consent if >18) and 75 years, inclusive, at the time of signing the informed consent document (ICD).
o Refer to Appendix 4 for reproductive and contraceptive criteria for male and female participants.
• Have a clinical diagnosis of SLE according to the 1997 update on the 1982 revised American College of Rheumatology (ACR) Criteria for the Classification of SLE see Appendix 8 OR meet at least 4 of the 2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) classification criteria see Appendix 9, including at least 1 clinical criterion and 1 immunologic criterion, at least 6 months prior to dosing of study agent.
• Have serologically positive SLE at the screening visit based on 1 of the following test results from the central laboratory during the screening period:
o ANA titer ≥1:80, or
o Positive anti dsDNA.
Note: The ANA and/or anti double stranded DNA (anti-dsDNA) measurement may be repeated once at the central laboratory within approximately 2 weeks of the initial value, and the value resulting from repeat testing may be accepted for enrollment eligibility if it meets the eligibility criterion.
• All participants must be currently receiving a stable dose of methotrexate (MTX), azathioprine (AZA), leflunomide, mizorbine, mycophenolate/mycophenolic acid (MMF), anti-malarials (hydroxychloroquine or chloroquine) or corticosteroids (if monotherapy, ≥7.5 mg per day)
Note: Stable dose is defined as no new therapy or change in standard-of-care therapies as above within 12 weeks of Day 1. See Appendix 13 for allowable stable doses. Documented failure must be outlined in the participants medical notes or similar source document.
• Have active disease defined as:
o SLEDAI 2K score of ≥6 points at screening, and “Clinical” SLEDAI 2K score of ≥4 points at both screening and randomization
NOTE: "Clinical" SLEDAI 2K score (See Appendix 11) is the SLEDAI 2K score without the inclusion of points attributable to any urine or laboratory results including immunologic measures. For inclusion in the study, the Clinical SLEDAI-2K calculation for entry will exclude points for a) Lupus Headache, b) skin disease involving Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index (CLASI) Activity Erythema scores less than 2 and c) arthritis scores must involve a minimum of 3 joints with tenderness, swelling, or effusion (ie rather than 2).
AND
o BILAG Level A disease in ≥1 organ system (except renal or central nervous system [CNS]) or BILAG B disease in ≥2 organ systems if no level A disease is present at screening. In addition, 1A and/or 2B BILAG need to be the same clinical disease manifestation(s) at baseline (see Appendix 12).
Note: Data from the SLICC, SLEDAI and BILAG evaluations will be reviewed by the Sponsor and/or the Sponsor-selected independent reviewer(s). For participants to receive their first administration of study agent, approval must be received by the Sponsor and/or Sponsor-selected independent reviewers.
See section 5.1 of the Protocol for a full list of Inclusion Criteria |
• Participantes de sexo masculino o femenino de edad comprendida entre los 18 (o con la edad mínima de consentimiento específica del país si es >18 años) y los 75 años, ambas incluidas, en el momento de firmar el documento de consentimiento informado (DCI).
o Véase el anexo 4 para los criterios anticonceptivos y de capacidad para concebir para los participantes de sexo masculino o femenino.
• Tener un diagnóstico clínico de LED de acuerdo con la actualización de 1997 de los Criterios para la clasificación de LED del Colegio estadounidense de reumatología [American College of Rheumatology, ACR] de 1982 (véase el anexo 8) O cumplir al menos 4 de los Criterios de clasificación de las clínicas colaboradoras internacionales de lupus diseminado (SLICC) de 2012 (véase el anexo 9), incluyendo por lo menos 1 criterio clínico y 1 criterio inmunitario, al menos 6 meses antes de la administración del fármaco del estudio.
• Mostrar un resultado positivo en sangre para el LED en la visita de selección según uno de los siguientes resultados de pruebas del laboratorio central durante la fase de selección:
o Título de AAN ≥1:80, o
o Positivo para anticuerpos anti-ADN de doble cadena (anti-ADNdc).
Nota: La medición de AAN y/o anticuerpos anti-ADNdc puede repetirse una vez en el laboratorio central en un plazo aproximado de 2 semanas a partir del valor inicial, y los valores resultantes de la repetición de las pruebas puede aceptarse para la inclusión del participante si se cumplen los criterios de elegibilidad.
• Estar recibiendo actualmente una dosis estable de metotrexato (MTX), azatioprina (AZA), leflunomida, mizorbina, micofenolato/ácido micofenólico (MMF), antipalúdicos (hidroxicloroquina o cloroquina) o corticoesteroides (si se trata de monoterapia, ≥7,5 mg por día).
Nota: La dosis estable se define como un tratamiento que no sea nuevo o sin cambios respecto a la práctica clínica habitual como se mencionó anteriormente en las 12 semanas siguientes al día 1. Véase el anexo 13 para las dosis estables permitidas. La deficiencia documentada debe estar descrita en la historia clínica de los participantes o en un documento original de origen similar.
• Tener una enfermedad activa, definida como:
o Puntuación del SLEDAI-2K ≥6 en la selección y del SLEDAI-2K “clínico” ≥4 en la selección y en la aleatorización.
NOTA: La puntuación del SLEDAI-2K “clínico” (véase anexo 11) es la puntuación SLEDAI-2K sin incluir los puntos atribuibles a resultados de orina o de laboratorio (incluidas las mediciones inmunitarias). Para la participación en el estudio, el cálculo SLEDAI-2K “clínico” para la inclusión excluirá los puntos de a) cefalea por lupus, b) enfermedad de la piel, incluida la puntuación de la actividad del eritema según el Índice de gravedad y área del lupus eritematoso cutáneo (CLASI) menor de 2 y c) las puntuaciones de artritis que afecten a un mínimo de 3 articulaciones con sensibilidad, hinchazón o derrame (es decir, en lugar de 2).
Y
o Enfermedad de nivel A en el sistema de órganos según el BILAG (Grupo de evaluación de lupus de las Islas Británicas) ≥1 (excepto el sistema nervioso central [SNC] o renal) o enfermedad en los sistemas de órganos según el BILAG B ≥2 si no hay enfermedad de nivel A presente en la selección. Además, la enfermedad debe tener la misma manifestación clínica que al inicio del estudio (véase anexo 12) según el BILAG 1A y/o 2B.
Nota: Los datos de los indicadores SLICC, SLEDAI y BILAG los revisará el Promotor y/o el(los) revisor(es) independiente(s) seleccionado(s) por el Promotor. Para que los participantes reciban su primera administración del fármaco del estudio, el Promotor y/o el(los) revisor(es) independiente(s) seleccionado(s) por el Promotor deben recibir la aprobación.
Véase el apartado 5.1 del Protocolo para obtener una lista completa de los Criterios de inclusión. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Have active renal lupus as defined by the following: spot urine protein/creatinine ratio >3.0 mg/g (proteinuria >3.0 g/24 hours may also be used if available) or have BILAG A renal disease, or have required hemodialysis or active urinary sediment with red blood cell cast(s), or histological evidence (if available) of diffuse proliferative glomerulonephritis within the 12 weeks prior to screening.
o Note: The lab measurements related to lupus nephritis may be repeated once within approximately 2 weeks of the initial values, and the values resulting from repeat testing may be accepted for enrollment eligibility if they meet the eligibility criteria.
• Have severe active central nervous system (CNS) lupus (eg, BILAG A neurological disease and/or active, poorly controlled seizure disorder, acute confusional state, myelitis, stroke or stroke syndrome, cerebellar ataxia or dementia related to SLE, psychosis, organic brain syndrome, cerebrovascular accident [CVA], cerebritis or CNS vasculitis) requiring therapeutic intervention within 60 days of Day 1. Patients with BILAG B level neurologic disease are not excluded as long as they meet all other qualifying criteria for the study.
• Have cancer or a history of cancer within 5 years of screening (other than adequately resected cutaneous basal cell, squamous cell carcinoma, or carcinoma in situ of the uterine cervix with no evidence of recurrence within the previous 3 years).
• Have a history of thrombosis (venous or arterial) or other vascular complications within the last 6 months, or any history of either recurrent thrombosis or a pulmonary embolus.
o Note: Any participant being treated for recurrent antiphospholipid syndrome or anticardiolipin antibodies must be adequately anticoagulated according to current guidelines.
• Active bacterial, viral, fungal, mycobacterial or other infections (including but not limited to tuberculosis [TB] and atypical mycobacterial disease, allergic aspergillosis or cavitary lung lesions or granulomatous disease on chest x ray). History of recurrent bacterial, viral, fungal, mycobacterial or other infections (including but not limited to TB and atypical mycobacterial disease, granulomatous disease on chest x ray) that would substantially increase the risk to the participant if he or she participates in the study.
See section 5.2 of the Protocol for a full list of Exclusion Criteria |
• Tener lupus renal activo según la siguiente definición: proporción de proteína/creatinina en prueba rápida de orina >3,0 mg/g (también se podrá valorar la proteinuria >3,0 g/24 horas, si está disponible), o tener enfermedad renal según el BILAG A, o haber requerido hemodiálisis, o haber presentado sedimento urinario activo con cilindros de eritrocitos, o evidencia histológica (si está disponible) de glomerulonefritis proliferativa difusa en las 12 semanas anteriores a la selección.
o Nota: Las mediciones de laboratorio relacionadas con la nefritis lúpica pueden repetirse una vez dentro de un plazo aproximado de 2 semanas a partir de los valores iniciales, y los valores resultantes de la repetición de las pruebas pueden aceptarse para la inclusión del participante si se cumplen los criterios de elegibilidad.
• Tener lupus grave del SNC (p. ej., enfermedad neurológica y/o trastorno convulsivo activo y mal controlado, estado de confusión aguda, mielitis, accidente cerebrovascular (ACV), ataxia cerebelosa o demencia relacionada con LED, psicosis, síndrome cerebral orgánico, cerebritis o vasculitis del SNC, según el BILAG A) que requieren intervención terapéutica en los 60 días siguientes al día 1. Los pacientes con enfermedad neurológica según el BILAG B no están excluidos, siempre y cuando cumplan todos los demás criterios de elegibilidad para el estudio.
• Tener cáncer o antecedentes de cáncer en un plazo de 5 años respecto a la selección (que no sean carcinoma cutáneo basocelular, carcinoma escamocelular o carcinoma in situ del cuello uterino sin evidencia de recaída en los 3 años anteriores).
• Tener antecedentes de trombosis (venosa o arterial) u otras complicaciones vasculares en los últimos 6 meses, o cualquier antecedente de embolia pulmonar o trombosis recurrente.
o Nota: Cualquier participante que reciba tratamiento para el síndrome antifosfolípido recurrente o anticuerpos anticardiolipina debe recibir anticoagulante de acuerdo con las directrices actuales.
• Infecciones activas bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas u otras infecciones (incluyendo, entre otras, tuberculosis [TB] y enfermedad micobacteriana atípica, aspergilosis alérgica o lesiones pulmonares cavitarias o enfermedad granulomatosa en una radiografía de tórax). Antecedentes de infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas u otras infecciones recurrentes (incluyendo, entre otras, TB y enfermedad micobacteriana atípica, enfermedad granulomatosa en una radiografía de tórax) que aumentarían sustancialmente el riesgo para el participante si participa en el estudio.
Véase el apartado 5.2 del Protocolo para obtener una lista completa de los Criterios de exclusión. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of participants achieving the Systemic Lupus Erythematosus Responder Index (SRI) change of 4 (SRI 4) at Week 52. |
| Proporción de participantes que logran una puntuación en el Índice de respuesta del LED (SRI) de 4 (SRI-4) en la semana 52. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Time to first severe flare as measured by the modified Safety of Estrogen in Lupus: National Assessment (SELENA) Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) SLE Flare Index (SELENA SLEDAI SFI).
• Proportion of participants achieving the Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) at Week 52.
• Proportion of participants achieving a reduction in prednisone (or equivalent) dose to ≤ 7.5 mg/day and sustained for 12 weeks at Week 52, in the subset of participants on prednisone >7.5 mg/day (or equivalent) at baseline.
• Proportion of participants achieving SRI-4 response with dose of prednisone (or equivalent) reduced to ≤7.5 mg/day and sustained for 12 weeks at Week 24 and Week 52, in the subset of participants with prednisone dose >7.5 mg/day (or equivalent) at baseline.
• Proportion of Participants with Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index (CLASI-A) Total Activity Score ≥10 at Baseline with ≥50% Reduction in CLASI-A Total Activity Score.
• Change from baseline in the total scores of Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue (FACIT F) at Week 52.
• Change from baseline in the total scores of the Lupus Quality of Life (LupusQoL) at Week 52.
• Incidence of treatment-emergent adverse events (AE’s)
• Incidence of serious AE’s (SAEs) and AE’s leading to discontinuation.
• The incidence of clinically significant abnormalities in vital signs and ECGs.
• The incidence of clinically significant abnormalities in clinical laboratory values. |
• Tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación grave medida por el Índice modificado de seguridad de estrógenos en el lupus: evaluación nacional (SELENA), Índice de actividad del LED (SLEDAI), Índice de exacerbaciones del LED (SELENA SLEDAI SFI).
• Proporción de participantes que lograron el estado de baja actividad de la enfermedad por lupus (LLDAS) en la semana 52.
• Proporción de participantes que lograron una reducción en la dosis de prednisona (o equivalente) a ≤7,5 mg/día y se mantuvieron durante 12 semanas en la semana 52, en el subconjunto de participantes con prednisona >7,5 mg/día (o equivalente) al inicio del estudio.
• Proporción de participantes que lograron respuesta SRI-4 con dosis de prednisona (o equivalente) reducida a ≤7,5 mg/día y mantenida durante 12 semanas en la semana 24 y la semana 52, en el subconjunto de participantes con dosis de prednisona >7,5 mg/día (o equivalente) al inicio del estudio.
• Proporción de participantes con puntuación CLASI-A total inicial ≥10 con ≥50 % de reducción en la puntuación CLASI-A total.
• Cambio desde el inicio en la puntuación total de la fatiga en la Evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónicas (FACIT F) en la semana 52.
• Cambio desde el inicio en la puntuación total de la calidad de vida del lupus (LupusQoL) en la semana 52.
• Incidencia de acontecimientos adversos (AA) durante el tratamiento.
• Incidencia de AA graves (AAG) y AA que provocan la interrupción del tratamiento.
• Incidencia de anomalías clínicamente significativas en los constantes vitales y ECG.
• Incidencia de anomalías clínicamente significativas en los valores clínicos de laboratorio. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Individual timepoints are included in each secondary endpoint bullet point above. |
| Los puntos temporales individuales se incluyen en cada uno de los apartados anteriores de los criterios de valoración secundarios. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hong Kong |
| Hungary |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Serbia |
| Spain |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 20 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 20 |
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