| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Systemic Lupus Erythematosus (SLE) |
| Lupus Eritematoso Sistemico (LES) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a chronic inflammatory disease |
| Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) è una patologia cronica infiammatoria |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10042945 |
| E.1.2 | Term | Systemic lupus erythematosus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of 3 once daily (QD) dose levels of PF-06700841 compared to placebo in participants with active SLE. |
| Valutare l’efficacia di 3 livelli di dose una volta al giorno di PF-06700841 rispetto al placebo nei partecipanti con LES attivo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess time to first severe flare in PF-06700841 treated participants relative to placebo.
- To assess attainment of low disease activity state of 3 QD dose levels of PF-06700841 compared to placebo in participants with active SLE.
- To compare the corticosteroid use (prednisone or equivalent) in PF-06700841 treated participants relative to placebo.
- To evaluate the efficacy of PF-06700841 compared to placebo in participants with active SLE and with sustained reduction of oral corticosteroids.
- To evaluate the Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index activity (CLASI-A) score in the subset of participants with baseline CLASI-A score =10 in PF-06700841 treated participants relative to placebo.
Please refer to protocol B7931028 section 3 for a full list of secondary objectives. |
- Valutare il tempo alla prima riacutizzazione grave nei partecipanti trattati con PF-06700841 rispetto a quelli trattati
con placebo.
- Valutare l’efficacia del Lupus Low Disease Activity State (LLDAS, stato di ridotta attività di malattia del lupus) di
3 livelli di dose una volta al giorno di PF-06700841 rispetto al placebo nei partecipanti con LES attivo.
- Confrontare l’uso di corticosteroidi (prednisone o equivalente) nei partecipanti trattati con PF-06700841 rispetto al placebo.
- Valutare l’efficacia di PF-06700841 rispetto al placebo nei partecipanti con LES attivo e riduzione prolungata dei corticosteroidi orali.
- Valutare il punteggio di Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index activity (CLASI-A) nel sottogruppo di partecipanti con punteggio CLASI-A al basale = 10 nei partecipanti trattati con PF-06700841 rispetto al placebo.
Si prega di fare riferimento al protocollo B7931028 sez.3 per l'elenco completo degli obiettivi secondari |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Male or female participants between the ages of 18 (or the minimum country specific age of consent if >18) and 75 years, inclusive, at the time of signing the informed consent document (ICD). Refer to Appendix 4 for reproductive and contraceptive criteria for male and female participants.
• Have a clinical diagnosis of SLE according to the 1997 update on the 1982 revised American College of Rheumatology (ACR) Criteria for the Classification of SLE see Appendix 8 OR meet at least 4 of the 2012
Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) classification criteria see Appendix 9, including at least 1 clinical criterion and 1 immunologic criterion, at least 6 months prior to dosing of study agent.
• Have serologically positive SLE at the screening visit based on 1 of the following test results from the central laboratory during the screening period:
o ANA titer =1:80, or
o Positive anti dsDNA.
Note: The ANA and/or anti double stranded DNA (anti-dsDNA) measurement may be repeated once at the central laboratory within approximately 2 weeks of the initial value, and the value resulting from repeat testing may be accepted for enrollment eligibility if it meets the eligibility criterion.
• All participants must be currently receiving EITHER a stable dose of an immunosuppressant [methotrexate (MTX), azathioprine(AZA)/6-mercaptopurine (6-MP), leflunomide, mizoribine, mycophenolate/mycophenolic acid(MMF)] with or without antimalarials and/or corticosteroids, OR anti-malarials(hydroxychloroquine or
chloroquine) in combination with corticosteroids. Antimalarial or steroid monontherapy is not permitted. If receiving antimalarials in combination with corticosteroids, the minimum dose of corticosteroids permitted as part of this combination is 5 mg prednisone daily or an equivalent dose and steroids must have been started at least 8 weeks prior to Day 1. Participants may not be receiving combinations of 2 or more immunosuppressants.
Note: Stable dose is defined as no new therapy or change in standard-ofcare therapies as above within 12 weeks of Day 1 for immunosuppressives or within 2 weeks of Day 1 for corticosteroids, however brief fluctuations in therapy for toxicity are permitted (eg, holding a dose (=7 days) or temporary reduction in corticosteroids of less than 3 mg/day. See Appendix 13 for allowable stable doses.
• Have active disease defined as: SLEDAI-2K score of =8 points at screening and at randomization and
"Clinical" SLEDAI-2K score of =6 points at both screening and at randomization.
For full list of Inclusion Criteria please see Protocol Section 5.1. |
• Partecipanti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 18 anni (o l’età minima specifica del Paese per fornire il consenso se >18 anni) e 75 anni, inclusi, al momento della firma del documento di consenso informato (ICD). Fare riferimento all’Appendice 4 per i criteri relativi alla riproduzione e ai contraccettivi per i partecipanti di sesso maschile e femminile.
• Presentare una diagnosi clinica di LES secondo l’aggiornamento del 1997 dei criteri revisionati dell’American College of Rheumatology (ACR) del 1982 per la classificazione del LES (vedere l’Appendice 8) O soddisfacimento di almeno 4 dei criteri di classificazione del Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) del 2012 (vedere l’Appendice 9), comprendenti almeno 1 criterio clinico e 1 criterio immunologico, almeno 6 mesi prima della somministrazione dell’agente in studio.
• Essere affetti da LES sierologicamente positivo alla visita di screening sulla base di 1 dei seguenti risultati del test del laboratorio centrale durante il periodo di screening:
o Titolo ANA = 1:80 o
o anti-dsDNA positivo.
Nota: la misurazione di ANA e/o DNA a doppio filamento (anti-dsDNA) può essere ripetuta una volta presso il laboratorio centrale entro circa 2 settimane dal valore iniziale e il valore risultante dalla ripetizione del test può essere accettato ai fini dell’idoneità all’arruolamento se soddisfa il criterio di idoneità.
• Tutti i partecipanti devono ricevere al momento una dose stabile di un immunosoppressore [metotrexato (MTX), azatioprina (AZA)/6-mercaptopurina (6-MP), leflunomide, mizoribina, micofenolato/acido micofenolico (MMF)] con o senza antimalarici e/o corticosteroidi OPPURE antimalarici (idrossiclorochina o clorochina) in combinazione con corticosteroidi. La monoterapia antimalarica o steroidea non è consentita. In caso di assunzione di antimalarici in combinazione con corticosteroidi, la dose minima di corticosteroidi consentita come parte di questa combinazione è pari a 5 mg di prednisone al giorno o una dose equivalente e gli steroidi devono essere iniziati almeno 8 settimane prima del Giorno 1. I partecipanti possono non ricevere combinazioni di 2 o più immunosoppressori.
Nota: la dose stabile è definita in termini di nessuna nuova terapia o cambiamento delle terapie standard di cura, come indicato in precedenza, entro 12 settimane precedenti il Giorno 1 per gli immunosoppressori o entro 2 settimane precedenti il Giorno 1 per i corticosteroidi; tuttavia sono consentite brevi fluttuazioni della terapia
in ragione della tossicità, ad es., mantenimento di una dose (= 7 giorni) o riduzione temporanea di corticosteroidi inferiore a 3 mg/die. Vedere l’Appendice 13 per le dosi stabili ammissibili.
Per l'elenco completo dei criteri di inclusione si prega di fare riferimento al Protocollo di studio, Sezione 5.1. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Active, severe lupus nephritis (World Health Organization Class III, IV) that requires or may require treatment with cytotoxic agents or high-dose CS are excluded. Participants with prior, controlled, renal disease that has been treated with an ACE or ARB inhibitor and immunosuppressive therapy (cyclophosphamide or mycophenolate mofetil) with serum creatinine = 2× upper limit of normal (ULN) and either residual proteinuria up to =3 g/day or a urine protein/creatinine ratio (UPCR) of = 3 mg/mg or339 mg/mmol are allowed if prior
treatment has been demonstrated. Control of renal disease must be documented with at least 2 measurements of proteinuria or UPCR over the past 6 months. Participants with pure Type V membranous nephropathy must be biopsy confirmed if immunosuppressive therapy was not administered. Pfizer clinical and adjudicators will make the final decision regarding this exclusion criteria. If at all possible, biopsy results confirming the diagnosis should be available in the participant chart. Note: The lab measurements related to lupus nephritis may be repeated once within approximately 2 weeks of the initial values, and the values resulting from repeat testing may be accepted for enrollment eligibility if they meet the eligibility criteria.
• Have severe active central nervous system (CNS) lupus (eg, BILAG A neurological disease and/or active, poorly controlled seizure disorder, acute confusional state, myelitis, stroke or stroke syndrome, cerebellar
ataxia or dementia related to SLE, active psychosis, organic brain syndrome, cerebrovascular accident [CVA], cerebritis or CNS vasculitis) requiring therapeutic intervention within 60 days of Day 1. Participants with BILAG B level neurologic disease are not excluded as long as they meet all other qualifying criteria for the study.
• Have cancer or a history of cancer within 5 years of screening (other than adequately resected cutaneous basal cell, squamous cell carcinoma, or carcinoma in situ of the uterine cervix with no evidence of recurrence
within the previous 3 years). If a participant is followed for a history of cancer that is considered to be treated and cured, a note from the oncologist, or specialist following the participant for recurrence noting they are aware of and agree with potential participation should be available in the source document. Potential participants who have an unacceptably high risk of tumor recurrence may be rejected by the Sponsor or their delegate. Additionally, the participant is required to comply with recommended follow up testing with their specialist of record while participating in the study.
• The following is exclusionary;
- Any history of thrombosis (venous or arterial) or cerebrovascular ischemic event (stroke or transient ischemic attack [TIA]) within the last 6 months.
- A history of an ischemic cerebrovascular event (stroke, TIA) within the past 12 months unless these were caused by known antiphospholipid syndrome and the patients has been adequately anticoagulated (and will continue on anticoagulation per guidelines) according to current guidelines for at least 6 months without a recurrence of any thrombotic event.
- Any history of a pulmonary embolus, unless these were caused by known antiphospholipid syndrome and the participant has been adequately anticoagulated (and will continue on anticoagulation per guidelines) according to current guidelines for at least 6 months without a recurrence of any thrombotic event.
For full list of Exclusion Criteria please see Protocol Section 5.2. |
• Sono escluse le nefriti lupiche attive e gravi (classi III e IV dell’Organizzazione Mondiale della Sanità) che richiedono o possono richiedere un trattamento con agenti citotossici o corticosteroidi a dosi elevate. Sono ammessi partecipanti con precedente malattia renale controllata, trattati con un ACE o un inibitore ARB e terapia immunosoppressiva (ciclofosfamide o micofenolato mofetile) con creatinina sierica = 2 × limite superiore della norma (ULN) e proteinuria residua fino a = 3 g/die o un rapporto proteine-creatinina nelle urine (UPCR) di = 3 mg/mg o 339 mg/mmol sono consentiti se è stato dimostrato un trattamento precedente. Il controllo della malattia renale deve essere documentato con almeno 2 misurazioni di proteinuria o UPCR negli ultimi 6 mesi. I partecipanti con nefropatia membranosa di tipo V pura devono ricevere conferma tramite biopsia se la terapia immunosoppressiva non è stata somministrata. L’équipe clinica Pfizer e i membri della commissione giudicatrice
adotteranno la decisione finale in merito a tali criteri di esclusione. Ove possibile, i risultati della biopsia confermativi della diagnosi devono essere resi disponibili nella cartella clinica del partecipante.
Nota: le misurazioni di laboratorio relative alla nefrite lupica possono essere ripetute una volta entro circa 2 settimane dai valori iniziali e i valori risultanti dalla ripetizione dei test possono essere accettati per l’idoneità all’arruolamento se soddisfano i criteri di idoneità.
• Presentare lupus del sistema nervoso centrale (SNC) attivo e di grado severo (ad es., malattia neurologica BILAG A e/o disturbo convulsivo attivo scarsamente controllato, stato confusionale acuto, mielite, ictus o sindrome da ictus, atassia cerebellare o demenza correlata a LES, psicosi attiva, sindrome organica cerebrale,
accidente cerebrovascolare [CVA], cerebrite o vasculite del SNC) che richiedono un intervento terapeutico entro i 60 giorni antecedenti il Giorno 1. I partecipanti con malattia neurologica di livello BILAG B non sono esclusi a condizione che soddisfino tutti gli altri criteri di idoneità allo studio.
• Presentare malattia oncologica o anamnesi oncologica entro 5 anni dallo screening (ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare, carcinoma a cellule squamose o carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente resecato senza evidenza di recidiva nei 3 anni precedenti). Nel caso in cui un partecipante venga seguito per un’anamnesi oncologica considerata trattata e guarita, una nota dell’oncologo o dello
specialista che si occupa del partecipante, relativamente alla recidività e indicante che egli è al corrente e d’accordo con la potenziale partecipazione, deve essere disponibile nel documento di origine. I potenziali partecipanti che presentano un rischio inaccettabilmente alto di recidiva tumorale possono essere rifiutati dallo
Sponsor o da un suo delegato. Inoltre, il partecipante è tenuto a sottoporsi agli esami di follow-up raccomandati con il proprio specialista registrato durante la partecipazione allo studio.
• Quanto segue ha effetto di esclusione:
- Anamnesi di trombosi (venosa o arteriosa) o evento ischemico cerebrovascolare (ictus o attacco ischemico transitorio [TIA]) negli ultimi 6 mesi.
- Anamnesi di evento cerebrovascolare ischemico (ictus e TIA) negli ultimi 12 mesi a meno che questo non sia stato causato da sindrome da antifosfolipidi nota e il paziente non sia stato adeguatamente sottoposto a terapia anticoagulante (che proseguirà secondo le linee guida) nel rispetto delle linee guida attuali per almeno 6 mesi senza il ripetersi di alcun evento trombotico.
- Anamnesi di embolia polmonare a meno che non sia stata causata da sindrome da antifosfolipidi nota e il partecipante non sia stato adeguatamente sottoposto a terapia anticoagulante (che proseguirà secondo le linee guida) nel rispetto delle linee guida attuali per almeno 6 mesi senza il ripetersi di alcun evento trombotico.
Si veda il Protocollo di studio, Sezione 5.2 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Proportion of participants achieving the Systemic Lupus Erythematosus Responder Index (SRI) change of 4 (SRI-4) at Week 52. |
| Percentuale dei partecipanti che ottengono la variazione dell’indice Systemic Lupus Erythematosus Responder (SRI) pari a 4 (SRI-4) alla Settimana 52. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Time to first severe flare as measured by the modified Safety of Estrogen in Lupus: National Assessment (SELENA) Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) Flare Index (mS-SFI).
• Proportion of participants achieving the Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) at Week 52.
• Proportion of participants achieving a reduction in prednisone (or equivalent) dose to = 7.5 mg/day at week 52 and sustained for 12 weeks prior to Week 52, in the subset of participants on prednisone >7.5 mg/day (or equivalent) at baseline.
• Proportion of participants achieving SRI-4 response with dose of prednisone (or equivalent) reduced to =7.5 mg/day and sustained for 12 weeks at Week 24 and Week 52, in the subset of
participants with prednisone dose >7.5 mg/day (or equivalent) at baseline.
• Proportion of Participants with Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index (CLASI-A) Total Activity Score =10 at Baseline with =50% Reduction in CLASI-A Total Activity Score
• Change from baseline in the total scores of Functional Assessment of Chronic Illness Therapy Fatigue (FACIT F) at Week 52.
• Change from baseline in the individual domain scores of the Lupus Quality of Life (LupusQoL) at Week 52.
• Incidence of treatment-emergent adverse events (AEs)
• Incidence of serious AEs (SAEs) and AEs leading to discontinuation.
• The incidence of clinically significant abnormalities in vital signs and ECGs.
• The incidence of clinically significant abnormalities in clinical laboratory values.
Separate blinded adjudication committees consisting of independent external experts who will be responsible for the ongoing review of the following efficacy and safety endpoints: 1) BILAG, SLEDAI and associated data; 2) Severe Flare; 3) Cardiovascular and thromboembolic events; 4) Malignancy; and 5) Opportunistic infections. |
• Tempo alla prima riacutizzazione grave misurato mediante l’indice di riacutizzazione modificato Safety of Estrogen in Lupus: National Assessment (SELENA)-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) (mSSFI).
• Percentuale dei partecipanti che raggiungono il Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) alla Settimana 52.
• Percentuale di partecipanti che raggiunge una riduzione della dose di prednisone (o farmaco equivalente) = 7,5 mg/die alla Settimana 52 e mantenuta per 12 settimane antecedenti alla suddetta Settimana 52 nel sottogruppo di partecipanti in trattamento con prednisone >7,5 mg/die (o farmaco equivalente) al basale.
• Percentuale di partecipanti che raggiunge una risposta SRI-4 con la dose di prednisone (o farmaco equivalente) ridotta a = 7,5 mg/die e mantenuta per 12 settimane alla Settimana 24 e alla Settimana 52, nel sottogruppo di partecipanti in trattamento con prednisone > 7,5 mg/die (o farmaco equivalente) al basale.
• Percentuale di partecipanti con punteggio dell’attività totale Cutaneous Lupus Erythematosus
Disease Area and Severity Index (CLASI-A) = 10 al basale con riduzione = 50% di tale punteggio
dell’attività totale CLASI-A.
• Variazione rispetto al basale nei punteggi totali del sistema di misurazione Functional Assessment
of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F) alla Settimana 52.
• Variazione rispetto al basale nei punteggi dei singoli domini del questionario Lupus Quality of Life
(LupusQoL) alla Settimana 52.
• Incidenza di eventi avversi (EA) emergenti dal trattamento
• Incidenza di eventi avversi gravi (SAE) e di EA che comportano l’interruzione del trattamento.
• Incidenza di anomalie clinicamente significative nei parametri vitali e negli ECG.
• Incidenza di anomalie clinicamente significative nei valori di laboratorio clinici. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Individual timepoints are included in each secondary endpoint bullet point above. |
| I singoli tempi di rilevazione sono inclusi in ciascun enpoint secondario sopra. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 69 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| China |
| Colombia |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Serbia |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
| Greece |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita dell'ultimo paziente in studio |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 19 |
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