| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Myeloma |
| Mieloma Multiplo |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Bone marrow cancer |
| Tumore del midollo osseo |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to compare the efficacy (rate of very good partial response [VGPR] or better as best response as defined by the International Myeloma Working Group [IMWG] criteria) of Dara-SC in combination with Kd with the efficacy of Kd in participants with relapsed refractory multiple myeloma who were previously exposed to daratumumab intravenous (Dara-IV) to evaluate daratumumab retreatment.
|
| L’obiettivo primario è confrontare l’efficacia (tasso di risposta parziale molto buona [VGPR] o migliore, come risposta migliore secondo la definizione dei criteri IMWG [International Myeloma Working Group]) di Dara-SC in associazione con Kd rispetto all’efficacia di Kd in soggetti con mieloma multiplo recidivante refrattario precedentemente esposti a daratumumab per via endovenosa (Dara-EV) per valutare il ritrattamento con daratumumab |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are:
• To further characterize the efficacy (progression-free survival [PFS], overall survival [OS], overall response rate [ORR], rate of complete response[CR]/stringent complete response [sCR]) of Dara-SC in combination with Kd
• To evaluate the minimal residual disease (MRD) negativity rate and durability of MRD negativity status
• To characterize the safety of Dara-SC in combination with Kd
• To determine time to next treatment
• To evaluate the pharmacokinetics (PK)of Dara-SC
• To determine the immunogenicity of daratumumab recombinant human hyaluronidase PH20 (rHuPH20)
|
Gli obiettivi secondari sono i seguenti:
• Descrivere ulteriormente l’efficacia (sopravvivenza libera da progressione [PFS], sopravvivenza globale [OS], tasso di risposta globale [ORR], tasso di risposta completa [CR] o risposta completa rigorosa [sCR]) di Dara-SC in associazione con Kd
• Valutare il tasso di negatività per la malattia minima residua (MRD) e la durata dello stato di negatività per la MRD
• Valutare il profilo di sicurezza di Dara-SC in associazione con Kd
• Stabilire il tempo che intercorre tra la fine del trattamento dello studio e l’inizio del trattamento successivo
• Valutare la farmacocinetica (PK) di Dara-SC
• Determinare l’immunogenicità di daratumumab e della ialuronidasi umana ricombinante PH20 (rHuPH20) |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Each potential participant must satisfy all of the following criteria to be enrolled in the study:
1. At least 18 years of age.
2. Documented multiple myeloma as defined by the criteria below:
Multiple myeloma diagnosis according to the International Myeloma Working Group (IMWG) diagnostic criteria.
Measurable disease at screening as defined by any of the following: Serum M-protein level >=1.0 g/dL in participants with immunoglobulin G (IgG) type, or serum M-protein level >=0.5 g/dL in participants with non- IgG type, or urine M-protein level >=200 mg/24 hours; or Light chain multiple myeloma without measurable disease in the serum or the urine: Serum immunoglobulin free light chain (FLC) >=10 mg/dL and abnormal serum immunoglobulin kappa lambda FLC ratio.
3. Evidence of a response (partial response or better based on investigator’s determination of response by IMWG criteria) to daratumumab-containing IV therapy with response duration of at least 4 months.
4.1 Participants must have progressed from or be refractory to their last line of treatment. Relapsed or refractory disease as defined below:
Relapsed disease is defined as an initial response to previous treatment, followed by confirmed PD by IMWG criteria >60 days after cessation of treatment.
Refractory disease is defined as <25% reduction in M-protein or confirmed PD by IMWG criteria during previous treatment or 60 days after cessation of treatment.
5. Received 1 or 2 prior line(s) of treatment of which one contained Dara-IV, and completed Dara-IV at least 3 months prior to randomization. A single line of therapy may consist of 1 or more agents, and may include induction, hematopoietic stem cell transplantation, and maintenance therapy. Radiotherapy, bisphosphonate, or a single short course of corticosteroids (no more than the equivalent of dexamethasone 40 mg/day for 4 days) would not be considered prior lines of therapy.
6. ECOG Performance Status score of 0, 1, or 2.
7. Pretreatment clinical laboratory values meeting the following criteria during the Screening Phase:
a) hemoglobin >=8 g/dL (>=5mmol/L) (without prior RBC transfusion within 7 days before the laboratory test; recombinant human erythropoietin use is permitted);
b) absolute neutrophil count (ANC) >=1.0 × 10^9/L (prior growth factor support is permitted but must be without support within the 7 days prior to the laboratory test);
c) platelet count >=75 ×10^9/L for participants in whom <50% of bone marrow nucleated cells are plasma cells; otherwise platelet count of >=50×10^9/L. Transfusions are not permitted within 7 days of testing to achieve this minimum platelet count.
d) aspartate aminotransferase (AST) <=2.5 × upper limit of normal (ULN);
e) alanine aminotransferase (ALT) <=2.5 × ULN;
f) total bilirubin <=1.5 × ULN; except in participants with congenital bilirubinemia, such as Gilbert syndrome (in which case direct bilirubin <=1.5× ULN is required);
g) estimated creatinine clearance (CrCl) >=20mL/min per 1.73m^2. CrCl to be calculated using estimated glomerular filtration rate Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula.
h) albumin-corrected serum calcium <=14 mg/dL (<=3.5 mmol/L) or free ionized calcium <=6.5 mg/dL (<=1.6mmol/L)
For full inclusion criteria modified (n. 8.1 and 10.1), refer page no: 33 to 35 of the protocol. |
Per essere arruolati nello studio, i potenziali soggetti devono soddisfare tutti i criteri elencati di seguito:
1. Essere di età non inferiore a 18 anni.
2. Presentare un mieloma multiplo documentato, secondo quanto definito dai seguenti criteri: Diagnosi di mieloma multiplo in base ai criteri diagnostici IMWG (Tabella 10). Malattia misurabile allo screening come definita da uno qualsiasi dei seguenti criteri: Livello di proteina M nel siero >=1,0 g/dL in soggetti con immunoglobuline di tipo G (IgG), oppure livello di proteina M nel siero >=0,5 g/dL in soggetti con immunoglobuline di tipo non-IgG, oppure livello di proteina M nelle urine >=200 mg/24 ore; oppure Mieloma multiplo a catene leggere senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: catene leggere libere di immunoglobuline nel siero (FLC) >=10 mg/dL e rapporto FLC di immunoglobuline kappa/lambda anomalo nel siero.
3. Presentare un'evidenza di risposta (risposta parziale o migliore sulla base della determinazione della risposta da parte dello sperimentatore secondo i criteri IMWG) a terapia EV contenente daratumumab e una durata della risposta non inferiore a quattro mesi.
4.1 I soggetti devono presentare una progressione o essere refrattari alla loro prima linea di trattamento. Presentare una malattia recidivante o refrattaria come di seguito definita: per malattia recidivante si intende una risposta iniziale a un trattamento precedente, seguita da progressione di malattia confermata secondo i criteri IMWG >60 giorni dopo il termine del trattamento. Per malattia refrattaria si intende una riduzione <25% della proteina M oppure una progressione di malattia confermata secondo i criteri IMWG durante un trattamento precedente o <=60 giorni dopo il termine del trattamento.
5. Aver ricevuto 1 o 2 linee di trattamento precedenti, una delle quali contenente daratumumab per via endovenosa (Dara-EV), e aver completato Dara-EV almeno 3 mesi prima della randomizzazione. Una singola linea terapeutica può essere composta da uno o più agenti e può includere l'induzione, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche e la terapia di mantenimento. La radioterapia, la terapia con bifosfonati o un singolo ciclo breve di corticosteroidi (non superiore all'equivalente di desametasone 40 mg/die per 4 giorni) non verranno considerati come linee di trattamento precedenti.
6. Punteggio del performance status ECOG pari a 0, 1 o 2.
7. I valori degli esami clinici di laboratorio pre-trattamento devono soddisfare i seguenti criteri durante la fase di screening:
a) emoglobina >=8 g/dL (>=5 mmol/L) (senza precedente trasfusione di RBC entro 7 giorni prima dell'esame di laboratorio; è consentito l'uso di eritropoietina umana ricombinante);
b) conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1,0 × 10^9/L (è consentito un supporto dei fattori di crescita precedente, ma non è consentito un supporto nei 7 giorni antecedenti l'esame di laboratorio);
c) conta piastrinica >=75 × 10^9/L in soggetti nei quali <50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono cellule plasmatiche; altrimenti conta piastrinica >=50 × 10^9/L. Le trasfusioni non sono consentite nei 7 giorni precedenti l'esame di laboratorio al fine di ottenere questo valore minimo di conta piastrinica;
d) aspartato aminotransferasi (AST) <=2,5 volte il limite superiore alla norma (ULN);
e) alanina aminotransferasi (ALT) <=2,5 × ULN;
f) bilirubina totale <=1,5 × ULN; eccetto in soggetti con bilirubinemia congenita, come la sindrome di Gilbert (in tal caso è richiesta bilirubina diretta <=1,5 × ULN);
g) clearance della creatinina stimata (CrCl) >=20 mL/min per 1,73 m^2. La CrCl deve essere calcolata attraverso la formula MDRD (“Modification of Diet in Renal Disease”) per la velocità di filtrazione glomerulare stimata;
h) calcio sierico corretto per l'albumina <=14 mg/dL (<=3,5 mmol/L) oppure calcio libero ionizzato <=6,5 mg/dL (<=1,6 mmol/L)
Per tutti i criteri di inclusione mod. (n. 8.1 e 10.1) vedere da pag. 33 a pag. 35 del protocollo. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Any potential participant who meets any of the following criteria will be excluded from participating in the study:
1. Previous treatment with Dara-SC.
2. Previous treatment with carfilzomib.
3. Previous treatment with daratumumab within the last 3 months prior to randomization.
4. Discontinuation of Dara-IV due to a daratumumab-related AE.
5. History of malignancy (other than multiple myeloma) unless all treatment of that malignancy was completed at least 2 years before consent and the patient has no evidence of disease. Further exceptions are squamous and basal cell carcinomas of the skin and carcinoma in situ of the cervix, or breast, or other non-invasive lesion, that in the opinion of the investigator, with concurrence with the sponsor's medical monitor, is considered cured with minimal risk of recurrence within 3 years.
6. Allergies, hypersensitivity, or intolerance to daratumumab, hyaluronidase, mAbs, human proteins, or their excipients (refer to the IB), or known sensitivity to mammalian derived products. Known history of allergy to Captisol (a cyclodextrin derivative used to solubilize carfilzomib).
7. Contraindications to the use of any components of the backbone treatment regimens, per local prescribing information.
8.1 Received an investigational intervention (including investigational vaccines) or used an invasive investigational medical device within 4 weeks before randomization (except for investigational anti-myeloma
treatments, which cannot be taken within 2 weeks or 5 PK half-lives of the treatment from the date of randomization, whichever is longer)
9. Pregnant, or breast-feeding, or planning to become pregnant while enrolled in this study or within 3 months after the last dose of study intervention.
10. Plans to father a child while enrolled in this study or within 3 months after the last dose of study intervention.
11. Any condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the participant (eg, compromise the well-being) or that could prevent, limit, or confound the protocol-specified assessments.
12.1. Received anti-myeloma treatment within 2 weeks or 5 PK half-lives of the treatment from the date of randomization, whichever is longer.
The only exception is emergency use of a short course of corticosteroids (equivalent of dexamethasone 40 mg/day for a maximum of 4 days; see Appendix 10) up to 21 days before treatment. A list of anti-myeloma
treatments with the corresponding PK half-lives is provided in the Site Investigational Product Procedures Manual.
13. Received autologous stem cell transplant within 12 weeks before the date of randomization, or the participant has previously received allogeneic stem cell transplant (regardless of timing).
14. Plans to undergo a stem cell transplant prior to progression of disease on this study.
For full exclusion criteria, refer page no: 35 to 38 of the protocol. |
I potenziali soggetti in possesso di uno qualsiasi dei criteri seguenti saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:
1. Precedente trattamento con daratumubab per via sottocutanea (Dara-SC).
2. Precedente trattamento con carfilzomib.
3. Precedente trattamento con daratumumab somministrato nei 3 mesi antecedenti alla randomizzazione.
4. Interruzione di Dara-EV dovuta ad evento avverso correlato a daratumumab.
5. Storia di tumore maligno (diverso dal mieloma multiplo), fatta eccezione per il caso in cui il trattamento del tumore maligno sia stato concluso almeno 2 anni prima del del consenso e il paziente non presenti evidenza della malattia. Costituiscono un'ulteriore eccezione i carcinomi della pelle a cellule squamose e basali e il carcinoma in situ della cervice o del seno o altre lesioni non invasive che, secondo lo sperimentatore, di concerto con il monitor medico dello sponsor, sono considerate curate con rischio minimo di ricorrenza entro 3 anni.
6. Allergie, ipersensibilità o intolleranza nota a daratumumab, alla ialuronidasi, agli mAb, alle proteine umane o ai relativi eccipienti (consultare il Dossier dello sperimentatore [IB]) oppure sensibilità nota a prodotti di derivazione mammifera. Storia nota di allergia a Captisol (un derivato della ciclodestrina impiegato per solubilizzare carfilzomib).
7. Controindicazioni all'uso di qualsiasi componente impiegato nei regimi di terapia di backbone, conformemente alle informazioni di prescrizione locali.
8.1 Aver ricevuto un trattamento sperimentale (inclusi i vaccini sperimentali) o aver utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione (fatta eccezione per i trattamenti anti-mieloma sperimentali, che non possono essere assunti entro 2 settimane o 5 emivite farmacocinetiche del trattamento dalla data della randomizzazione, a seconda del periodo più lungo).
9. Gravidanza o allattamento al seno in atto oppure intenzione di iniziare una gravidanza durante l'arruolamento nello studio o nei 3 mesi successivi all'assunzione dell'ultima dose di trattamento dello studio.
10. Intenzione di concepire un figlio durante l'arruolamento nello studio o nei 3 mesi successivi all'ultima dose di trattamento dello studio.
11. Presenza di qualsiasi condizione per cui, secondo il giudizio dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel miglior interesse del soggetto (ad es., ne comprometterebbe il benessere) o potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo.
12.1 Aver ricevuto un trattamento anti-mieloma entro 2 settimane o 5 emivite farmacocinetiche del trattamento dalla data della randomizzazione, a seconda del periodo più lungo. Fa eccezione solo l'uso in caso di emergenza di un ciclo breve di corticosteroidi (equivalente di desametasone 40 mg/die per un massimo di 4 giorni) fino a 21 giorni prima dell'inizio del trattamento. Un elenco dei trattamenti anti-mieloma con le corrispondenti emivite farmacocinetiche viene fornito nel Manuale sulle procedure per il prodotto sperimentale del centro.
13. Essere stato sottoposto a trapianto autologo di cellule staminali nelle 12 settimane precedenti la data di randomizzazione oppure aver ricevuto in precedenza un trapianto allogenico di cellule staminali (a prescindere da quando è avvenuto).
14. Prevedere di sottoporsi a trapianto di cellule staminali prima della progressione della malattia in studio.
Per tutti i criteri di esclusione, vedere da pag. 35 a pag. 38 del protocollo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The rate of very good partial response (VGPR) or better as defined by the IMWG criteria. |
| Tasso di risposta parziale molto buona (VGPR) o migliore, secondo la definizione dei criteri IMWG. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Randomization to death, disease progression (DP), or lack of VGPR after 16 cycles of treatment (approximately 1 year and 3 months) |
| Dalla randomizzazione alla morte, progressione di malattia (PD), o perdita di VGPR dopo 16 cicli di trattamento (approssimativamente 1 anno e 3 mesi) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall response rate (ORR) [rate of partial response (PR), very good partial response (VGPR), complete response (CR), stringent complete response (sCR)]
2. Rate of CR/sCR
3. Progression free survival (PFS)
4. Overall survival (OS)
5. Minimal residual disease (MRD) negativity rate
6. Time to next treatment
7. Serum daratumumab concentrations
8. Prevalence and incidence of anti-daratumumab antibodies and anti-rHuPH20 antibodies
|
1. tasso di risposta globale (ORR), tasso di risposta parziale (PR), risposta parziale molto buona (VGPR), tasso di risposta completa (CR), risposta completa rigorosa (sCR)
2. Tasso di CR/sCR
3. Sopravvivenza libera da progressione PFS
4. Sopravvivenza globale (OS)
5. Tasso di negatività per la malattia minima residua (MRD)
6. Tempo che intercorre tra la fine del trattamento dello studio e l’inizio del trattamento successivo
7. Concentrazioni sieriche di daratumumab
8. Prevalenza e incidenza degli anticorpi anti-daratumumab e degli anticorpi anti-rHuPH20 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1.Randomization (R) to death, DP or lack of VGPR/PR/CR/sCR after 16 cycles (C) of treatm.(about 1 yr and 3 mths)
2.R to death, DP or lack of CR/sCR after 16 C of treatment (about 1 yr and 3 months)
3.From R to PFS after about 18.7 mths
4.From R to end of study(defined as no later than 2 yrs after the last participant has received their initial dose of study intervention or when the sponsor decides to stop the study)
5.Bone marrow aspirates will be collected at time of suspected CR/sCR and for participants achieve CR,have not progressed, and remain on the study,additional bone marrow aspirate will be obtained at 12,18 and 24 mth post C1Day1
6.From R to next Myeloma treatm.(about 16 C)
7.Arm A: C1, C3; Arm B: C1,C3,C7 and Post-treatm. Wk8
8.Arm A: C1; Arm B: C1,C7 and Post-treatm. Wk8 |
| 1.Randomizazione(R)a morte,PD o mancanza di VGPR/PR/CR/sCR dopo 16 cicli(C)di trattamento (circa 1 anno(A) e 3 mesi(M));2.R a morte,PD o mancanza di CR/sCR dopo 16 C di trattamento(circa 1A e 3M);3.Da R a PFS dopo circa 18,7 mesi;4.Da R a fine studio(non più tardi di 2 anni dopo che l'ultimo soggetto ha ricevuto dose iniziale del trattamento di studio o quando lo sponsor decide di interrompere lo studio);5.Aspirati di midollo osseo verranno raccolti al momento di sospetta CR/sCR e per chi ha ottenuto CR,non è andato in progressione, e che rimane in studio,un aspirato midollare supplementare sarà ottenuto ai mesi 12,18,24 da C1G1;6.Da R a successivo trattamento per mieloma(circa 16C);7.Braccio A:C1,C3;Braccio B:C1,C3,C7 e Wk8 post-trattamento(P-T);8.Braccio A:C1; Braccio B:C1,C7 e Wk8(P-T) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity and Biomarker analyses |
| Immunogenicità e analisi dei biomarcatori |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| E.8.1.1. Randomizzato: SI - E.8.1.2. In aperto: SI |
| E.8.1.1. Randomized: YES - E.8.1.2. Open-label: YES |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 65 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| Russian Federation |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is no later than 2 years after the last participant has received their initial dose of study intervention or when the sponsor decides to stop the study. |
| La fine dello studio sarà non più tardi di 2 anni da quando l'ultimo soggetto ha ricevuto la sua prima dose di trattamento o quando lo sponsor decide di terminare lo studio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
