| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with HER2 negative, Locally Recurrent or Metastatic Breast Cancer |
| Pazienti con carcinoma mammario metastatico o con recidiva locale, negativo a HER2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with breast cells that do not have on their surface the HER2 protein (receptor for the Human epidermal growth factor receptor 2) and that have locally repeated or spread breast cancer |
| Pazienti con cellule mammarie che non hanno sulla loro superficie la proteina HER2 (recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano) e che hanno un tumore al seno diffuso o con recidiva locale |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006198 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027475 |
| E.1.2 | Term | Metastatic breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of balixafortide + eribulin versus eribulin monotherapy on (i) PFS in the Overall Population and (ii) PFS and objective response rate (ORR) in the 3rd line + population. |
| Valutare l'efficacia di balixafortide + eribulina rispetto a eribulina in monoterapia su (i) PFS nella Popolazione complessiva e (ii) PFS e tasso di risposta obiettiva (ORR) nella popolazione in = 3a linea. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the OS between patients in the balixafortide + eribulin treatment arm versus eribulin monotherapy treatment arm.
• To compare measures of tumor response between patients in the balixafortide + eribulin treatment arm versus eribulin monotherapy treatment arm.
• To evaluate the safety and tolerability of balixafortide + eribulin versus eribulin |
• Confrontare l'OS dei pazienti nel braccio di trattamento con balixafortide + eribulina rispetto al braccio di trattamento con eribulina in monoterapia.
• Confrontare le misure della risposta del tumore dei pazienti nel braccio di trattamento con balixafortide + eribulina rispetto al braccio di trattamento con eribulina in monoterapia.
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di balixafortide + eribulina rispetto a eribulina |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients at least 18 years of age (or according to local regulation).
2. Documented histologically confirmed BC.
3. Metastatic BC currently of stage IV disease by American Joint Committee on Cancer criteria or unresectable locoregionally recurrent BC.
4. Molecular status and prior therapies:
a) Molecular Status
Eligible patients are, by their patient records and prior therapy, HER2 negative with any ER or PgR status. If a previous record of the HR status is not available, the HR status should be tested locally.
HER2 negative (immunohistochemistry [IHC] 0,1 or fluorescence in situ hybridization [FISH] or chromogenic in situ hybridization [CISH] HER2:CEP17 ratio < 2.0); HER2 2+ patients should be ISH/CISH negative.
b) Prior Therapies Patients with locally recurrent or metastatic BC who have previously received 1-4 chemotherapeutic regimens for the treatment of locally recurrent or metastatic BC. Unless contra-indicated for safety reasons, prior therapy will have included an anthracycline and a taxane in either the adjuvant or metastatic setting.
Patients with HR positive status (ER+ and/or PgR+) must have been treated with at least one line of endocrine therapy and considered by the treating physician not to be a candidate for further endocrine therapy.
5. At least 14 days from the completion of any previous cytotoxic chemotherapy, biological therapy, or any other investigational agent at time of initiation of study medication. Resolution of chemotherapy and radiation therapy related toxicities to Grade 1 or lower severity, except for stable sensory neuropathy Grade 2 or lower and alopecia.
6. Patients must have proved refractory to the most recent chemotherapy, documented by progression on or within six (6) months of therapy.
7. Females of child bearing potential must be willing and able to use highly effective contraception (as described in the protocol) whilst they or their male partners are on this study from randomization until 3 months after the last dose of study medication (Section 5.4.5). Male
patients must commit to using an approved form of birth control (including double-barrier contraception [e.g. consistent and correct use of male condom with diaphragm or male condom with cervical cap] or sterilization method) whilst on treatment and for 3 months after the last dose of study medication (Section 5.4.5).
8. ECOG performance status of 0-2.
9. Life expectancy of 3 months or more as per Investigator assessment.
10. Adequate organ function defined at Screening as:
a) White blood cell (WBC) =3000/mm3.
b) Absolute neutrophil count (ANC) =1500/mm3.
c) Platelets =75000/mm3*
* =100000/mm3 in France
d) Creatinine Clearance =30 mL/minute as calculated by the Cockcroft-Gault equation
or serum creatinine <1.5x institutional upper limit of normal (ULN).
e) Total bilirubin =1.5x institutional ULN; aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) =3x institutional ULN (for patients with liver metastases, =5x ULN).
f) Hemoglobin =10 g/dL.
11. Patients who have central nervous system involvement if metastases have been treated and are stable for at least 4 weeks after completion of radiation therapy and/or surgery.
Stable is defined as the absence of the need for dexamethasone or other corticosteroid therapy, and radiographic confirmation of SD.
12. Patients may be receiving bone-modifying agents (BMA [bisphosphonates or denosumab]) if BMA was initiated at least 4 weeks prior to the start of study medication. |
1. Pazienti con almeno 18 anni di età (o secondo le normative locali).
2. BC documentato confermato istologicamente.
3. Carcinoma mammario metastatico, attualmente malattia in stadio IV secondo i criteri dell'American Joint Committee on Cancer o carcinoma mammario con recidiva locoregionale non resecabile.
4. Stato molecolare e terapie precedenti:
a) Stato molecolare
I pazienti eleggibili sono, in base alle cartelle dei pazienti e alla terapia precedente, HER2 negativi con qualsiasi stato ER o PgR. Se non è disponibile una registrazione precedente dello stato HR, negatività a HER2 (immunoistochimica [IHC] 0,1 o rapporto HER2:CEP17 mediante ibridazione in situ fluorescente [FISH] o ibridazione in situ cromogenica [CISH] < 2,0); i pazienti HER2 2+ devono risultare negativi con ISH/CISH.
b) Terapie precedenti: pazienti con BC con recidiva locale o metastatico che hanno ricevuto in precedenza 1-4 regimi chemioterapici per il trattamento del BC con recidiva locale o metastatico. Salvo se controindicato per motivi di sicurezza, la terapia precedente avrà incluso un'antraciclina e un taxano in contesto adiuvante o metastatico. I pazienti con stato HR positivo (ER+ e/o PgR+) devono essere stati trattati con almeno una linea di terapia endocrina ed essere considerati dal medico curante come non candidati per ulteriori terapie endocrine.
5. Almeno 14 giorni dal completamento di qualsiasi precedente chemioterapia citotossica, terapia biologica o terapia con qualsiasi altro agente sperimentale al momento dell'inizio dell'assunzione del farmaco in studio. Risoluzione delle tossicità correlate alla chemioterapia e
alla radioterapia al Grado 1 o gravità inferiore, eccetto per la neuropatia sensoriale stabile di Grado 2 o inferiore e l'alopecia.
6. I pazienti devono essere risultati refrattari alla chemioterapia più recente, come documentato dalla progressione entro sei (6) mesi dalla terapia.
7. Le donne in età fertile devono essere disposte e in grado di usare metodi contraccettivi altamente efficaci (come descritto nel protocollo) durante la loro partecipazione o la partecipazione dei partner di sesso maschile a questo studio, dalla randomizzazione fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di farmaco in studio (Sezione 5.4.5). I pazienti di sesso maschile devono impegnarsi a usare una forma di contraccezione approvata, inclusa contraccezione a doppia barriera [ad es. uso coerente e corretto di preservativo maschile associato a diaframma o preservativo maschile associato a cappuccio cervicale] o metodo di sterilizzazione) durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose di farmaco in studio (Sezione 5.4.5 del protocollo).
8. Stato di performance ECOG di 0-2.
9. Aspettativa di vita di 3 mesi o più secondo la valutazione dello Sperimentatore.
10. Funzione degli organi adeguata, definita allo Screening come:
a) Conta dei globuli bianchi (WBC) =3000/mm3.
b) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) =1500/mm3.
c) Piastrine =75000/mm3.
d) Clearance della creatinina =30 ml/minuto calcolata mediante
l'equazione di Cockcroft-Gault o creatinina sierica <1,5 x il limite superiore della norma (ULN) istituzionale.
e) Bilirubina totale =1,5x ULN istituzionale; aspartato aminotransferasi
(AST), alanina aminotransferasi (ALT) =3 x ULN istituzionale (per pazienti con metastasi epatiche, =5 x ULN).
f) Emoglobina =10 g/dl.
11. I pazienti che presentano coinvolgimento del sistema nervoso centrale se le metastasi sono state trattate e sono stabili per almeno 4 settimane dopo il completamento della radioterapia e/o la chirurgia. "Stabile" è definito come assenza di necessità di ricevere terapia con desametasone o altri corticosteroidi e conferma radiografica di SD.
12. I pazienti che ricevono agenti che modificano le ossa (BMA [bifosfonati o denosumab]) se la terapia con BMA è stata iniziata almeno 4 settimane prima dell’avvio del trattamento con il farmaco in studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previously received eribulin.
2. Peripheral neuropathy Grade =3.
3. Receipt of prior CXCR4 therapy.
4. Receipt of colony stimulating factors (CSFs) filgrastim, pegfilgrastim, or sargramostim within 14 days prior to time of initiation of study medication.
5. Radiation therapy within 14 days prior to time of initiation of study medication.
6. Severe concurrent illness or psycho-social situation that would limit compliance with study requirements or that, in the Investigator’s opinion, would preclude enrolment.
7. History of allergic reactions attributed to compounds of similar chemical or biologic composition to balixafortide or eribulin or known intolerance to balixafortide or eribulin.
8. Breast feeding or pregnant, as determined by a serum pregnancy test beta human chorionic gonadotrophin (ß-HCG) at Screening and prior to the administration of study medication.
9. Patients with congestive heart failure, electrolyte abnormalities, bradyarrhythmias, known congenital long QT syndrome, QT interval corrected with Fridericia's formula (QTcF) =470 msec at baseline in the absence of bundle branch block, or currently taking drugs at known risk of prolonging the QT interval or causing torsades de pointes (including Class Ia and III anti-arrhythmic drugs; see also Appendix 1 Prohibited Medications).
Patients with hypokalemia or hypomagnesemia should not be randomized until the hypokalemia or hypomagnesemia is corrected. |
1. Precedente trattamento con eribulina.
2. Neuropatia periferica di Grado =3.
3. Precedente terapia con CXCR4.
4. Trattamento con i fattori stimolanti le colonie (CSF) filgrastim, pegfilgrastim o sargramostim nei 14 giorni precedenti l’avvio del trattamento con il farmaco in studio.
5. Radioterapia entro 14 giorni prima dell’avvio del trattamento con il farmaco in studio.
6. Grave malattia concomitante o situazione psicosociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti dello studio o che, secondo il parere dello sperimentatore, precluderebbe l'arruolamento.
7. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a balixafortide o eribulina o nota intolleranza a balixafortide o eribulina.
8. Allattamento al seno o gravidanza, stabilita da un test di gravidanza sul siero per la gonadotropina corionica umana (ß-HCG) allo Screening e prima della somministrazione del farmaco in studio.
9. Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, anomalie elettrolitiche, bradiaritmie, sindrome congenita del QT lungo nota, intervallo QT corretto con formula di Fridericia (QTcF) = 470 msec alla baseline in assenza di blocco di branca o attuale terapia con farmaci con rischio noto di prolungamento dell'intervallo QT o che provocano torsione di punta (compresi i farmaci antiaritmici di Classe Ia e III, vedere anche Appendice 1 Farmaci vietati).
I pazienti con ipokaliemia o ipomagnesiemia non devono essere randomizzati fino a quando non viene corretta l'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS time (defined as the time from randomization to the first progression or death, as judged by an IRC) is the primary endpoint in the Overall Population. PFS will be analyzed via Cox regression modelling in the intent-to-treat (ITT) population. Patients free from progression and death will be censored at their last follow-up visit. The analysis will be stratified for randomization stratification factors and a fixed effect term will be included for randomized treatment. The hazard ratio will be estimated from the model along with the associated confidence interval (CI) and 2-sided p value. The data will also be displayed using Kaplan- Meier curves and median PFS times will be estimated. |
| Il tempo alla PFS (definito come il tempo dalla randomizzazione alla prima progressione o decesso, come giudicato da un IRC) è l'endpoint primario nella Popolazione complessiva. La PFS verrà analizzata tramite il modello di regressione di Cox nella popolazione intent-to-treat (ITT). I pazienti che non presentano progressione e decesso saranno censurati alla rispettiva ultima visita di follow-up. L'analisi sarà stratificata per i fattori di stratificazione della randomizzazione e verrà incluso un termine a effetto fisso per il trattamento randomizzato. Il rapporto di rischio verrà stimato dal modello insieme all'intervallo di confidenza (IC) e al valore p bilaterale associati. I dati saranno inoltre visualizzati usando le curve di Kaplan-Meier e saranno stimati i tempi della PFS mediana. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Every 6 weeks (±7 days) during the first year, and then every 12 weeks (±7 days), thereafter, until Progressed Disease (PD) is documented |
| Ogni 6 settimane (±7 giorni) durante il primo anno, e in seguito ogni 12 settimane (±7 giorni), successivamente, fino a documentazione di progressione della malattia (PD) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| OS will be the key secondary efficacy endpoint in the Overall Population. OS will be analyzed in a fashion similar to that described for PFS. |
| L'OS sarà l'endpoint di efficacia secondario principale nella Popolazione complessiva. L’OS sarà analizzata con una modalità simile a quella descritta per la PFS |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| every 6 weeks (±7 days) during the first year, and then every 12 weeks (±7 days), thereafter, until PD is documented |
| ogni 6 settimane (±7 giorni) durante il primo anno e in seguito ogni 12 settimane (±7 giorni), successivamente, fino a documentazione di PD |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarker testing in Blood, Plasma and tumor tissue |
| Analisi dei biomarcatori presenti nel sangue, plasma e tessuto tumorale |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study (study completion) is defined as the date on which all patients have completed the 30-day Safety Follow-up and when the final OS analysis is completed, this is expected to be 2 years after the last patient is enrolled on study. |
| La fine dello studio (completamento dello studio) è definita come la data in cui tutti i pazienti hanno completato il follow-up di sicurezza di 30 giorni e quando l'analisi finale dell’OS è completata; ci si aspetta che ciò accada 2 anni dopo l'arruolamento dell’ultimo paziente nello studio. Standard di cura Prelievo dei campioni del centro, conservazione temporanea e a lungo termine. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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