Clinical Trial Results:
Original: An Open-Label, Long-Term Safety and Efficacy Evaluation of Diazoxide Choline Extended-Release Tablets in Participants with Prader-Willi Syndrome
Amendment 3: An Open-Label, Long-Term Safety and Efficacy Evaluation of Diazoxide Choline Controlled-Release Tablet in Patients with Prader-Willi Syndrome
Amendment 7: An Open-Label, Long-Term Safety and Efficacy Evaluation of Diazoxide Choline Extended-Release Tablets in Participants with Prader-Willi Syndrome with a Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Withdrawal Period
Summary
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EudraCT number |
2018-004216-22 |
Trial protocol |
GB |
Global end of trial date |
28 Feb 2024
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
02 Sep 2024
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First version publication date |
02 Sep 2024
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
C602
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03714373 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Soleno Therapeutics UK Limited
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Sponsor organisation address |
Garden Cottage, Badgemore Park, Henley-on Thames, United Kingdom, RG9 4NR
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Public contact |
Clinical Trial Information, Soleno Therapeutics UK Limited, +44 1628876432, soleno-uk@soleno.life
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Scientific contact |
Clinical Trial Information, Soleno Therapeutics UK Limited, +44 16288756023, C602ProjectManager@soleno.life
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
28 Feb 2024
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
28 Feb 2024
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
28 Feb 2024
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Open Label Extension (OLE) Period: to evaluate the long-term safety of DCCR (diazoxide choline) extended-release tablets in participants with Prader-Willi syndrome (PWS) previously enrolled in clinical study C601.
Randomized Withdrawal (RW) Period: to evaluate the effects of discontinuation of treatment with DCCR (diazoxide choline) extended-release tablets and initiation of placebo compared to continued treatment with DCCR in participants with Prader-Willi syndrome (PWS) on hyperphagia as assessed by change in the hyperphagia questionnaire for clinical trials (HQ-CT) Total Score from RW Period Baseline at RW Week 16.
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Protection of trial subjects |
IDMC (Independent Data Monitoring Committee) met 3 times during the RW Period to review unblinded safety data.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
01 Oct 2018
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Safety | ||
Long term follow-up duration |
5 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 91
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 24
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Worldwide total number of subjects |
115
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EEA total number of subjects |
0
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
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Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
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Children (2-11 years) |
55
|
||
Adolescents (12-17 years) |
39
|
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Adults (18-64 years) |
21
|
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From 65 to 84 years |
0
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85 years and over |
0
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
C602 OLE (Period 1): People who completed C601 were given the option to enrol. The first subject was screened in the US on 17May18 & in the UK on 26Jun19; all sites were either hospitals or academic medical centres. C602 RW (Period 2): People who participated in C602 OLE & completed the OLE EOT Visit procedures were given the option to enrol. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
C602 OLE (Period 1): 120 participants were eligible and 115 participants enrolled and took any amount of study drug. C602 RW (Period 2): 83 participants were eligible and 77 participants enrolled and took any amount of study drug. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Open-Label Extension Period
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
To maintain the blinded treatment assignment in clinical study C601, dosing remained blinded during the titration period of clinical study C602.
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Arms
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Arm title
|
DCCR (Open-Label) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Once daily oral administration of open-label study medication. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Open-Label | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
DCCR
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Diazoxide choline controlled release, Diazoxide choline extended-release
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Pharmaceutical forms |
Prolonged-release tablet
|
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Participants with PWS were dosed dependent on their weight; 25mg, 75mg or 150mg DCCR tablets could be taken; DCCR was taken once daily. Tablets were to be swallowed whole and not be broken, crushed or chewed.
The target doses by weight(kg) were as follows:
Subjects weighing 20 to <30 kg took 100 mg DCCR/day
Subjects weighing equal to or greater than 30 to <40 kg took 150 mg DCCR/day
Subjects weighing equal to or greater than 40 to <65 kg took 225 mg DCCR/day
Subjects weighing equal to or greater than 65 to <100 kg took 375mg DCCR/day
Subjects weighing equal to or greater than 100 to <135 kg took 450 mg DCCR/day
Subjects were titrated every 2 weeks until the target dose was achieved.
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Period 2
|
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Period 2 title |
Randomised Withdrawal Period
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst, Carer, Assessor | ||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding implementation details |
Study team members were blinded to the randomised assignment. Study drug was also blinded. Placebo tablets matching the size, shape and colour of the respective DCCR tablet strengths were used.
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Arms
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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DCCR (Double-blind) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Once daily oral administration of double-blind study medication. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
DCCR
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Diazoxide choline controlled release, Diazoxide choline extended-release
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Pharmaceutical forms |
Prolonged-release tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Participants with PWS were dosed dependent on their weight; 25mg, 75mg or 150mg DCCR tablets could be taken; DCCR was taken once daily. Tablets were to be swallowed whole and not be broken, crushed or chewed.
The target doses by weight(kg) were as follows:
Subjects weighing 20 to <30 kg took 100 mg DCCR/day
Subjects weighing equal to or greater than 30 to <40 kg took 150 mg DCCR/day
Subjects weighing equal to or greater than 40 to <65 kg took 225 mg DCCR/day
Subjects weighing equal to or greater than 65 to <100 kg took 375 mg DCCR/day
Subjects weighing equal to or greater than 100 to <135 kg took 450 mg DCCR/day
Subjects were titrated every 2 weeks until the target dose was achieved.
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Arm title
|
Placebo for DCCR (Double-blind) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Once daily oral administration of double-blind study medication. | ||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo for DCCR (Double-blind)
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Tablet
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Routes of administration |
Oral use
|
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Dosage and administration details |
Participants with PWS were dosed dependent on their weight; 25mg, 75mg or 150mg placebo tablets could be taken; Placebo was taken once daily. Tablets were to be swallowed whole and not be broken, crushed or chewed.
The target doses by weight(kg) were as follows:
Subjects weighing 20 to <30 kg took 100 mg placebo/day
Subjects weighing equal to or greater than 30 to <40 kg took 150 mg placebo/day
Subjects weighing equal to or greater than 40 to <65 kg took 225 mg placebo/day
Subjects weighing equal to or greater than 65 to <100 kg took 375 mg placebo/day
Subjects weighing equal to or greater than 100 to <135 kg took 450 mg placebo/day
Subjects randomised to the placebo group were titrated on placebo, similar to the DCCR group.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Open-Label Extension Period
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Reporting group description |
The reporting group included 115 subjects who were all being treated with DCCR. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
RW Intent-to-Treat (RWITT)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The RW Intent-to-Treat Population analysis set includes all participants who were randomised to DCCR or Placebo during the RW Period.
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Subject analysis set title |
RW Safety Population
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The RW Safety Population consists of participants who received any amount of study drug during the RW Period.
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Subject analysis set title |
C602 Safety Population
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
The C602 Safety Population included all participants who received ≥1 dose of DCCR in Study C602 OLE Period.
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End points reporting groups
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Reporting group title |
DCCR (Open-Label)
|
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Reporting group description |
Once daily oral administration of open-label study medication. | ||
Reporting group title |
DCCR (Double-blind)
|
||
Reporting group description |
Once daily oral administration of double-blind study medication. | ||
Reporting group title |
Placebo for DCCR (Double-blind)
|
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Reporting group description |
Once daily oral administration of double-blind study medication. | ||
Subject analysis set title |
RW Intent-to-Treat (RWITT)
|
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
The RW Intent-to-Treat Population analysis set includes all participants who were randomised to DCCR or Placebo during the RW Period.
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Subject analysis set title |
RW Safety Population
|
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Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The RW Safety Population consists of participants who received any amount of study drug during the RW Period.
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Subject analysis set title |
C602 Safety Population
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
The C602 Safety Population included all participants who received ≥1 dose of DCCR in Study C602 OLE Period.
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End point title |
Hyperphagia Questionnaire (HQ-CT) Change from Randomised Withdrawal (RW) Period Baseline at Week 16 | ||||||||||||
End point description |
Hyperphagia-related behaviours were assessed by the validated hyperphagia questionnaire for clinical trials (HQ-CT), an instrument designed to measure symptoms of food related preoccupations and behaviours that was completed by the caregiver. The HQ-CT consists of nine items with responses ranging from 0–4 units each (possible total score range: 0−36). The HQ-CT was assessed at Baseline and at Week 4, Week 8, Week 12, and Week 16. A decrease in score from baseline represented improvement.
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End point type |
Primary
|
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End point timeframe |
RW Period Baseline to Week 16
|
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|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Primary endpoint – Hyperphagia Questionnaire HQ-CT | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The primary endpoint (change from RW Baseline at Week 16 in the HQ-CT score) was analyzed using a linear mixed model for repeated measurements in the RWITT Population. Missing values were not imputed, and data collected after treatment discontinuation were included. LS mean values were based on a mixed model for repeated measures adjusting for RW Baseline HQ-CT score, treatment, visit (RW Weeks 4, 8, 12, and 16), and treatment by visit interaction, using an unstructured covariance matrix.
|
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Comparison groups |
DCCR (Double-blind) v Placebo for DCCR (Double-blind)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
77
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0022 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Median difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-5
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-8.1 | ||||||||||||
upper limit |
-1.8 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
1.57
|
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End point title |
Clinical Global Impression of Severity (CGI-S) Score Change from Randomised Withdrawal (RW) Period Baseline at Week 16 | ||||||||||||
End point description |
The CGI-S (1-7) was a single statement designed to assess the Investigator’s overall perception of the severity of the participant’s illness across the course of the clinical trial. The Investigator provided a response to “Considering your total clinical experience with this particular population, how ill is this patient at this time:” by rating the participant’s illness severity using a 7-point response scale: 1=“Normal, not at all ill”, 2=“Borderline ill”, 3=“Mildly ill”, 4=“Moderately ill”, 5=“Markedly ill”, 6=“Severely ill”, and 7=“Among the most extremely ill participants”.
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End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
RW Period Baseline to Week 16
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Secondary endpoint - CGI-S Score | ||||||||||||
Statistical analysis description |
The secondary endpoint (change from RW Baseline at Week 16 in CGI-S Score) was analysed using a compound symmetry matrix in the repeated measures models. LS mean values are based on a mixed model for repeated measures adjusting for RW Baseline CGI-S score as a continuous covariate, RW Baseline HQ-CT Total Score category (<13 vs. 13-36), treatment, visit (RW Week 4, 8, 12, and 16), and treatment by visit interaction, using an unstructured covariance matrix.
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||||||||||||
Comparison groups |
DCCR (Double-blind) v Placebo for DCCR (Double-blind)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
77
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0794 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Median difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.4
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.9 | ||||||||||||
upper limit |
0.1 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.24
|
|
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End point title |
Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) Change from Randomised Withdrawal (RW) Period Baseline at Week 16 | |||||||||||||||
End point description |
The Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) for Improvement is a single statement designed to assess the Investigator’s overall perception of change in the subject’s condition across the course of the clinical trial. The Investigator provided a response to “Compared to the subject’s condition at enrollment, the subject’s condition is:” by rating the subject’s behavior using a 7-point response scale: 1=“Very much improved”, 2=“Much improved”, 3=“Minimally improved”, 4=“No change”, 5=“Minimally worse”, 6=“Much worse”, and 7=“Very much worse”. Thirty-six of 38 participants in the DCCR group and 39 of 39 in the Placebo group contributed data at Week 16.
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|||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
|||||||||||||||
End point timeframe |
RW Period Baseline to Week 16
|
|||||||||||||||
|
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Statistical analysis title |
Secondary endpoint – CGI-I Score | |||||||||||||||
Statistical analysis description |
Reported common odds ratio (OR) is from a logistic regression proportional-odds model including fixed effects for treatment and adjusted for RW Baseline HQ-CT Total Score category (<13 vs. 13-36), with OR > 1 corresponding to values favouring DCCR. The OR (for Placebo/DCCR) is for the odds of having a higher value for the ordinal category. At Week 16, tail categories 1, 2, 3 and 4 were consolidated, as well as categories 6 and 7, to ensure ≥5 responses in each treatment group and visit/category.
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|||||||||||||||
Comparison groups |
DCCR (Double-blind) v Placebo for DCCR (Double-blind)
|
|||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
75
|
|||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
|||||||||||||||
Analysis type |
superiority | |||||||||||||||
P-value |
= 0.0918 | |||||||||||||||
Method |
Cochran-Mantel-Haenszel | |||||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | |||||||||||||||
Point estimate |
2.091
|
|||||||||||||||
Confidence interval |
||||||||||||||||
level |
95% | |||||||||||||||
sides |
2-sided
|
|||||||||||||||
lower limit |
0.887 | |||||||||||||||
upper limit |
4.929 |
|
|||||||||||||
End point title |
Body Weight Change from Randomised Withdrawal (RW) Period Baseline at Week 16 | ||||||||||||
End point description |
Weight (kg) was collected at RW Baseline and at RW Week 16.
|
||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
RW Period Baseline to Week 16.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Additional endpoint - Weight | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Missing values were not imputed, and data collected after treatment discontinuation are included. LS Means are based on an ANCOVA model adjusting for RW baseline weight and RW Baseline HQ-CT Total Score category (<13 versus 13-36).
|
||||||||||||
Comparison groups |
DCCR (Double-blind) v Placebo for DCCR (Double-blind)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
77
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0353 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Median difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-1.6
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-3.1 | ||||||||||||
upper limit |
-0.1 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.75
|
|
|||||||||||||
End point title |
Body Mass Index (BMI) Change from Randomised Withdrawal (RW) Period Baseline at Week 16 | ||||||||||||
End point description |
BMI was calculated based on weight and height and was collected at RW Baseline and at RW Week 16 or EOT.
|
||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
RW Period Baseline to Week 16.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Additional endpoint - Body Mass Index (BMI) | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Missing values are not imputed, and data collected after treatment discontinuation are included. LS Means are based on an ANCOVA model adjusting for RW baseline BMI and RW Baseline HQ-CT Total Score category (<13 versus 13-36).
|
||||||||||||
Comparison groups |
DCCR (Double-blind) v Placebo for DCCR (Double-blind)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
77
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0336 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Median difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.6
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-1.2 | ||||||||||||
upper limit |
0 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.29
|
|
|||||||||||||
End point title |
Body Mass Index (BMI) Z-Score Change from Randomised Withdrawal (RW) Period Baseline at Week 16 | ||||||||||||
End point description |
BMI Z-Scores were calculated using the Lambda, Mu, and Sigma Method (LMS) method as:
Z = [((BMI / M)**L) – 1] / (S * L). LMS parameters were obtained using BMI for age charts provided by the Centers for Disease Control and Prevention (CDC). The participants age at the time of the assessment was used for calculating the Z-score. BMI Z-scores for adults was calculated using the oldest available age (20 years) from the CDC growth charts.
|
||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||
End point timeframe |
RW Period Baseline to Week 16.
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Additional endpoint - BMI Z-score | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Missing values were not imputed, and data collected after treatment discontinuation are included. LS Means are based on an ANCOVA model adjusting for RW Baseline BMI Z-score and RW Baseline HQ-CT Total Score category (<13 versus 13-36).
|
||||||||||||
Comparison groups |
DCCR (Double-blind) v Placebo for DCCR (Double-blind)
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
77
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0233 | ||||||||||||
Method |
ANCOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Median difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
-0.09
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-0.17 | ||||||||||||
upper limit |
-0.01 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
0.04
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From first dose of study medication in C602 study period through end of study period + 2 weeks.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
DCCR (Open-label)
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Reporting group description |
Once daily oral administration of open-label study medication. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
DCCR (Double-blind)
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Reporting group description |
Once daily oral administration of double-blind study medication. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo for DCCR (Double-blind)
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Reporting group description |
Once daily oral administration of double-blind study medication. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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25 May 2019 |
(Amendment 1) Extended study duration from 40 weeks to 54 weeks. Added fasting glucose measurement by glucometer on telephone call visit days and recording of levels in a paper diary. Added identification of used study medication cards as a source document since this is the first point of entry of the date and time the study medication was taken. Added Weight Band 0, for participants weighing 20 to <30 kg. Dose adjustments: 1) clarified that dose may be adjusted if the participant either loses or gains a significant amount of weight; 2) moved the option to adjust dose to Visit 6 (Week 13) and Visit 7 (Week 17). |
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18 Jun 2019 |
(Amendment 1a) Modified exclusion criterion 5 related to a new history in participant’s first degree relative or change in participant’s physical examination that may significantly increase the participant’s risk for thromboembolic event. Added an ECG to be performed 18‒24 hours after first dose of study medication (i.e., Visit 1) but prior to the second dose, for participants taking concomitant citalopram or escitalopram. This additional ECG is required only for participants who are currently taking citalopram or escitalopram. Removed reference to non-fasting blood tests as all blood tests will now be completed fasting. Clarified that fasting blood tests will be completed at Visit 1–6, inclusive. |
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26 Sep 2019 |
(Amendment 2) Added details pertaining to the C602 Extension. Updated the reason for possible study discontinuation. Clarified dose adjustment criteria for subjects participating in the C602 Extension. Updated assessments for subjects taking specific concomitant medications. |
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01 Oct 2020 |
(Amendment 3) Updated study duration to 5 years and changed the requirement for certain visits to be conducted via telephone versus In-Clinic. Removed the optional Home Health Nurse Visits. Revised Schedule of Events accordingly. Re-organised the Efficacy Endpoints and Exploratory Endpoints and added additional Endpoints. Clarified study early discontinuation and subject withdrawal criteria. Updated study assessments. Updated definition of baseline for the purposes of analyses. |
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07 Oct 2020 |
(Amendment 4) Added “Efficacy” to the title and applicable sections because the efficacy data in this study may be used to support the benefits of DCCR. Generalized description of packaging of study drug as packaging transitioned from study medication cards to bottles during this study; added details to Dose Description to support this change. Updated secondary and additional study objectives. Modified safety, efficacy, and exploratory endpoints and specified timepoints for endpoint evaluation to support changes in trial objectives. Modified requirements for subject withdrawal. Specified conditions for End of Study Visit. Updated criteria for dose adjustments and added a section on dose adjustments due to adverse events. Added section on contingency measures to the conduct of the study as a result of the COVID-19 Pandemic. Updated the statistical analysis section. |
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18 May 2022 |
(Amendment 5) Added randomized withdrawal period (RW Period) to obtain additional controlled data by comparing participants who are randomized to continue DCCR treatment versus those randomized to placebo. As a result, the protocol title was revised, and text was provided, or new sections were added for the following: Dose Selection Rationale, Study Duration Rationale, Population, Trial Objectives, Study Endpoints, Study Design, Randomization, Blinding, Additional Steps taken to Minimize/Avoid Bias, Packaging and Labeling, Duration of Study Participation, Discontinuation of Study, RW Period Eligibility Assessments, Participant Withdrawal, Treatments to be Administered, Dose Maintenance, Dose Adjustments, Medications, Informed Consent/Assent, Randomization into RW Period, Monitoring of Lab Results, Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I), Hyperphagia Questionnaire for Clinical Trials (HQ-CT), PWS Profile (PWSP) Questionnaire, Individual Participant Experience Through Semi-Structured Caregiver Interviews, RW Period End of Study, and Schedule of Events. Furthermore, the Statistical Plan sections for Introduction, Sample Size Considerations, Analysis Populations, Safety Analyses, Efficacy Analyses, Subgroup Analyses, Pharmacokinetic Analysis, Termination Criteria, Interim Analyses and Handling of Missing Data were added or updated to describe aspects of the OLE Period and RW Period. |
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26 Aug 2022 |
(Amendment 6) Updated primary and secondary objectives, efficacy endpoints, efficacy analysis descriptions, randomisation stratification, exclusion criteria, sample size and the control of type 1 error and risk/benefit section. Clarifications were made to clearly indicate that the Sponsor is discontinuing the Open-Label Extension (OLE) Period. Updated to study assessments, visit schedule, Schedule of Events, and duration of participants in the RW Period.
Added to guidance on the caregiver’s responsibilities prior to study visits. Updated the description of the Randomised Withdrawal Intent-to-Treat (RWITT) Population and subgroup analyses. |
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11 Nov 2022 |
(Amendment 7) Added CGI-S to the secondary objectives and 5 domain-specific CGI-S scales to the exploratory objectives. Clarified the definition of the Randomised Withdrawal Intent-to-Treat (RWITT) Population. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported | |||
Online references |
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37919617 |