| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Follicular Lymphoma |
| Linfoma follicolare |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Follicular lymphoma is a type of blood cancer. It is the most common of the indolent (slow-growing) non-Hodgkin's lymphomas, and the second-most-common form of non-Hodgkin's lymphomas overall. |
| Il linfoma follicolare è un tipo di cancro del sangue. È il più comune dei linfomi non di Hodgking indolenti (crescono lentamente), e in generale la seconda forma di linfoma non di Hodgkin più comune. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10016910 |
| E.1.2 | Term | Follicle centre lymphoma, follicular grade I, II, III stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the current study is to demonstrate the equivalent efficacy of DRL_RI and MabThera® in subjects with cluster of differentiation (CD)20-positive, low tumour burden follicular lymphoma (LTB-FL) in the first-line treatment setting, as measured by overall response rate (ORR). |
| L'obiettivo principale della presente sperimentazione clinica è quello di dimostrare l’efficacia equivalente di DRL_RI e MabThera® in soggetti con linfoma follicolare a basso carico tumorale (LTB-FL) positivo al cluster di differenziazione (CD)20 nel trattamento di prima linea, come misurata dal tasso di risposta complessiva (ORR). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
·To compare the ORR at Week 12, CR at Week 28 and duration of response (DOR), PFS and OS of DRL_RI with MabThera® in subjects with CD20- positive, LTB-FL.
·To compare the safety, tolerability, and immunogenic ity of DRL_RI with MabThera® in subjects with CD20-positive, LTB-FL. |
• Confrontare l’ORR alla Settimana 12, la CR alla Settimana 28, la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza complessiva (OS) di DRL_RI con MabThera®in soggetti con LTB-FL positivo al CD20.
• Confrontare la sicurezza, la tollerabilità, e l’immunogenicità di DRL_RI con MabThera® in soggetti con LTB-FL positivo al CD20. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: English Date and version: please be referred to section A.
Approximately 90 patients will be enrolled to a PK/pharmacodynamic subset.
Exploratory Objectives
• To explore the PK parameters of DRL_RI and MabThera®, using a population-PK modelling approach.
• To explore the pharmacodynamic parameters of DRL_RI and MabThera®.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Per la data e la versione si prega di far riferimento alla sezione A.
Circa 90 pazienti saranno inclusi nel sottostudio PK/ farmacodinamica.
Obiettivi esplorativi:
- Esplorare i parametri PK di DRL_RI e MabThera® utilizzando un approccio al modellizzazione PK della popolazione
- Esplorare parametri farmacodinamici di DRL_RI e MabThera®
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed written informed consent.
2. Male or female subjects aged =18 years of age.
3. Histologically confirmed, Grade 1-3a, previously untreated, CD20- positive, LTB-FL as per Groupe D'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) criteria. Subjects must have sufficient tissue samples available for the central pathology review, ( Section 8.1.1) and a centrally-confirmed diagnosis prior to being randomised. Should a subject be eligible as per the central imaging review but not as per the Study Centre Review the subject will be considered eligible if confirmed both by the Investigator and the Medical Monitor. For any other disagreement in eligibility the subject will be considered ineligible.
4. Ann Arbor Stage II to IV.
6. Low tumour burden follicular lymphoma defined as:
· As per central radiological assessment, nodal or extranodal mass involvement with diameter measuring <7 cm
· As per central radiological assessment, involvement of < = 3 nodal sites with diameter measuring =3 cm
· Absence of systemic symptoms or B-symptoms* (asymptomatic) *B-symptoms defined as weight loss >10% within last 6 months,recurrent or continuous night sweats, intermittent or continuous fever recorded as axillary or oral temperature >38°C for at least 3 days
· As per central radiological assessment, absence of splenomegaly (defined as spleen size higher than 16 cm by computed tomography [CT] scan)
· Absence of risk of vital organ compression based on clinical finding
· Absence of leukemic phase (leukemic phase defined as a count >5,000/µL of circulating tumour cells)
· Absence of clinically significant cytopenias (defined as a platelet count of <100,000/µL, haemoglobin <10 g/dL, or absolute neutrophil count <1,500/µL)
· Absence of clinically significant serous effusion based on clinical examination and CT scan
· Serum LDH not higher than the upper limit of normal (ULN) by local laboratory.
7. Subject has at least 1 measurable tumour mass in 2 dimensions as per central radiological assessment, and the mass must be:
· Nodal lesion >15 mm in the longest dimension; or
· Nodal lesion >10 mm to =15 mm in the longest dimension and >10 mm in the shortest dimension; or
· Extranodal lesion with both long and short dimensions =10 mm.
8. Creatinine clearance =45 mL/min as calculated by the Cockcroft-Gault method.
9. Aspartate transaminase, alanine transaminase, alkaline phosphatase values =3 × ULN, total or conjugated bilirubin values =1.5 × ULN.
10. Life expectancy =3 months.
11. Able to comply with the study protocol.
12. If female subject, then subject should be non-pregnant, non- lactating. Adequate contraception or post-menopausal/non-childbearing status. Women of childbearing potential must practice effective birth control for the duration of the study and for 12 months after the last study drug dose. For this same duration, male subjects participating in the study should avoid passing the semen to female partners during sexual intercourse. |
1. abbia firmato il consenso informato.
2. Soggetti di sesso maschile o femminile di età = 18 anni.
3. Diagnosi istologicamente confermata di LTB-FL di Grado 1-3a, non trattato in precedenza, positivo al CD20 in base ai criteri del Groupe D’Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF). I soggetti devono avere sufficienti campioni di tessuto disponibile per l’esame centrale della patologia ( Sezione 8.1.1) e una diagnosi confermata a livello centrale, prima di essere randomizzati Se un soggetto risulta idoneo in base all’esame della diagnostica per immagini centrale, ma non in base all’esame del Centro dello studio, il soggetto sarà considerato idoneo se ciò è confermato sia dallo sperimentatore che dal responsabile del monitoraggio medico. In caso di altri eventuali disaccordi riguardo all’idoneità, il soggetto verrà ritenuto non idoneo.
4. Stadio di Ann Arbor da II a IV.
5. Stato ECOG da 0 a 1.
6. Linfoma follicolare a basso carico tumorale, definito come:
• in base alla valutazione radiologica centrale, coinvolgimento della massa nodale o extranodale di diametro < 7 cm.
• In base alla valutazione radiologica centrale, coinvolgimento di minore = 3 siti nodali con diametro = 3 cm.
• Assenza di sintomi sistemici o sintomi B* (asintomatico). *Sintomi B definiti come perdita di peso > 10% negli ultimi 6 mesi, sudorazioni notturne ricorrenti o continue, febbre intermittente o continua rilevata come temperatura ascellare od orale > 38°C per almeno 3 giorni.
• In base alla valutazione radiologica centrale, assenza di splenomegalia (definita come dimensioni della milza superiori a 16 cm rilevabili mediante scansione tomografica computerizzata [TC]).
• Assenza di rischio di compressione degli organi vitali in base al rilevamento clinico.
• Assenza di fase leucemica (fase leucemica definita come una conta > 5.000/µl di cellule tumorali circolanti).
• Assenza di citopenie clinicamente significative (definite come conta piastrinica < 100.000/µl, emoglobina < 10 g/dl, o conta assoluta dei neutrofili < 1.500/µl).
• Assenza di effusione sierosa clinicamente significativa in base all’esame clinico e all’esame TC.
• LDH sierico che non supera il limite superiore alla norma (ULN) secondo il laboratorio locale.
7. Il soggetto ha almeno 1 massa tumorale misurabile in 2 dimensioni secondo la valutazione radiologica centrale, e la massa deve essere:
• lesione nodale > 15 mm nella dimensione più lunga; o
• lesione nodale da > 10 mm a = 15 mm nella dimensione più lunga e > 10 mm nella dimensione più corta; o
• lesione extranodale con le dimensioni sia lunga che corta = 10 mm.
8. Clearance della creatinina = 45 ml/min calcolata con il metodo di Cockcroft-Gault.
9. Valori di aspartato transaminasi, alanina transaminasi e fosfatasi alcalina = 3 x ULN, valori di bilirubina totale o coniugata = 1,5 × ULN.
10. Aspettativa di vita = 3 mesi.
11. In grado di attenersi al protocollo dello studio.
12. Se il soggetto è di sesso femminile, allora il soggetto non deve essere incinta e non deve allattare al seno. Contraccezione adeguata o stato post-menopausale/non in età fertile. Le donne in età fertile devono adottare un metodo contraccettivo efficace per tutta la durata dello studio e per 12 mesi dopo l’ultima dose di farmaco dello studio. Per questa stessa durata, i soggetti di sesso maschile che partecipano allo studio devono evitare di trasmettere il liquido seminale a partner di sesso femminile durante i rapporti sessuali. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior use of rituximab or any CD20 monoclonal antibody for any reason.
2. Any contraindication to the use of rituximab.
3. Any prior therapy for follicular lymphoma (including but not limited to chemotherapy, radiotherapy).
4. Subjects who, in the opinion of the Investigator, require additional concomitant treatment for lymphoma.
5. Evidence of histologic transformation to high grade lymphoma or diffuse large B-cell lymphoma.
6. Known Central Nervous System (CNS) involvement by lymphoma. (Note: CNS imaging is not required unless clinically indicated).
7. Subjects on chronic supra-substitutive doses (defined as doses in excess of 7.5 mg per day of prednis one or prednis one equivalent for a period longer than 3 weeks) of systemic glucocorticoids.
8. Prior malignancy, (including recurrence) within 5 years of screening,other than non-melanoma skin cancer or intraepithelial cervical neoplasia, which should have been successfully treated more than 1 year before study inclusion.
9. Subjects with any of the following: known seropositivity for or history of active viral infection with human immunodeficiency virus (HIV),.
10. Subjects with positive serological test for hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis B core antibody (HBcAb) or hepatitis C virus (HCV) antibody can only be included in the study if any of the following is fulfilled.
· Subjects with a negative HBsAg and positive total HBcAb must have a HBV deoxyribonucleic acid (DNA) level <20 IU/mL (or 112 copies/mL) by polymerase chain reaction (PCR) to participate in the study. In addition, it is required for these subjects to follow consultation with a hepatologist / relevant expert regarding initiation, monitoring, and use of HBV antiviral therapy and the subject must be willing to undergo PCR HBV DNA testing during treatment and agree to receive treatment as indicated. HBV DNA re-test will be performed as per the schedule of assessments (ref. table no. 1-1) and further as needed, at the discretion of the Investigator.
· Subjects with a positive test because of HBV vaccination may be included (i.e., HbsAg negative, anti-HBs+, HBcAb–).
· Subjects positive for HCV antibody are eligible only if the PCR test for HCV ribonucleic acid (RNA) is negative.
11. Subjects with active tuberculosis (TB). Subjects with evidence of latent TB or a history of TB must have completed treatment or have initiated treatment for at least 1 month before the first dose of study drug (Day 1).If latent TB is suspected based on clinical or epidemiological grounds, it should be further investigated using the tuberculosis testing as appropriate following local practice or investigator judgment.
12. Subjects who have received a live vaccine within last 3 months of the first administration of study drug.
13. Subjects with an active uncontrolled infection requiring systemic treatment at Screening or history of documented recurrent clinically significant infection within 6 months of study inclusion (e.g., 2 or more viral, bacterial or fungal infections requiring in-patient treatment).
14. Subjects with New York Heart Association (NYHA) class III or IV congestive heart failure or relevant arrhythmia or angina based on ECG with clinical judgment.
15. Subjects with known hypersensitivity to rituximab or its excipients, or to proteins of murine or other foreign origin.
Please refer to Protocol for the other criteria |
1. precedente uso di rituximab o qualsiasi anticorpo monoclonale CD20 per qualsiasi motivo.
2. Qualsiasi controindicazione all’uso di rituximab.
3. Qualsiasi precedente terapia per il linfoma follicolare (incluse ma non limitate a chemioterapia, radioterapia).
4. Soggetti che, a giudizio dello sperimentatore, richiedono un ulteriore trattamento concomitante per il linfoma.
5. Evidenza di trasformazione istologica in linfoma di alto grado o linfoma diffuso a grandi cellule B.
6. Coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma. (Nota: la diagnostica per immagini del SNC non è necessaria a meno che non sia clinicamente indicata).
7. Soggetti che assumono dosi sopra sostitutive croniche (definite come dosi in eccesso di 7,5 mg al giorno di prednisone o un equivalente del prednisone per un periodo superiore a 3 settimane) di glucocorticoidi per via sistemica.
8. Pregresso tumore maligno (comprese le recidive) entro 5 anni dallo screening, diverso dal tumore cutaneo non-melanoma oppure neoplasia cervicale intraepiteliale, trattato con successo più di un anno prima dell’inclusione nello studio.
9. Soggetti con una qualsiasi delle seguenti condizioni: sieropositività nota per o anamnesi di infezione virale attiva da virus dell’immunodeficienza umana (HIV),
10. I soggetti con positività all’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) o positività all’anticorpo core dell’epatite B, positività all’anticorpo del virus dell’epatite C (HCV) possono essere inclusi nello studio solo se viene soddisfatto uno dei criteri seguenti
-I soggetti con HBsAg negativo e HBcAb totale positivo devono avere un livello di acido desossiribonucleico dell’HBV (DNA) <20 UI/ml (o 112 copie/ml) mediante reazione a catena della polimerasi (polymerase chain reaction, PCR) per partecipare allo studio. Inoltre, è necessario che questi soggetti seguano il consulto di un epatologo/esperto pertinente per quanto riguarda l’inizio, il monitoraggio e l’uso della terapia antivirale anti-HBV e il soggetto deve essere disposto a sottoporsi al test PCR del DNA dell’HBV durante il trattamento e accettare di ricevere il trattamento come indicato. Il test del DNA dell’HBV sarà eseguito secondo il calendario delle valutazioni (si veda Tabella 1–1) e in seguito, se necessario, a discrezione dello Sperimentatore.
- I soggetti con un test positivo a causa della vaccinazione contro l’HBV (ovvero, HBsAg negativo, anti-HBs+, HBcAb-) possono essere inclusi.
- I soggetti positivi agli ll'anticorpi anti-(HCV) sono idonei solo se il test PCR per l’acido ribonucleico dell’HCV (RNA) è negativo
11. Soggetti con tubercolosi attiva (TBC). I soggetti con evidenza di TBC latente o un’anamnesi di TBC devono aver completato il trattamento o aver iniziato il trattamento almeno 1 mese prima della prima dose di farmaco dello studio (Giorno 1). Qualora si sospetti la presenza di TBC latente su basi cliniche o epidemiologiche, ciò dovrà essere ulteriormente e opportunamente valutato tramite test per la tubercolosi conformemente alla prassi locale o secondo il parere dello sperimentatore.
12. Soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo nei 3 mesi precedenti la prima somministrazione del farmaco dello studio.
13. Soggetti con un’infezione non controllata attiva che richiede un trattamento sistemico allo screening o anamnesi documentata di infezione clinicamente significativa, ricorrente nei 6 mesi precedenti l’inclusione nello studio (ad es., 2 o più infezioni virali, batteriche o micotiche che richiedono il trattamento in regime di ricovero).
14. Soggetti con insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA) o aritmia rilevante o angina in base all’ECG con giudizio clinico.
15. Soggetti con nota ipersensibilità a rituximab o ai suoi eccipienti, o a proteine murine o di altra origine estranea.
SI faccia riferimento al Protocollo per i restanti criteri |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is ORR, defined as the proportion of subjects in each treatment group that achieve CR, CRu or PR at Month 7 (Week 28) based on central radiology review in accordance with the response criteria for malignant lymphoma (Cheson BD et al., 1999) |
| L’endpoint primario è l’ORR, definito come la percentuale di soggetti in ciascun braccio di trattamento che raggiungono una risposta completa (CR), una risposta completa non confermata (CRu) o una risposta parziale (PR) al Mese 7 (Settimana 28) in base alla revisione radiologica centrale, in conformità con i criteri di risposta per il linfoma maligno (Cheson BD et al., 1999). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the whole study. |
| Durante l'intero studio. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
· Overall response rate at Week 12 based on central radiology review in accordance with published response criteria for malignant lymphoma (Cheson BD et al., 1999).
· Complete Response (CR) rate at Month 7 (Week 28).
· Duration of response defined as the time from date of the first documentation of tumour response (CR, CRu or PR) to the date of first documentation of PD or to death due to any cause up to 52 weeks/EOS.
· Progression-free survival defined as the time from date of randomisation to the date of documented progressive disease (PD) or death due to any cause.
· Overall survival defined as the time from date of randomisation to the date of death from any cause up to 52 weeks/End of Study (EOS).
· Adverse events, clinical laboratory values, vital signs, and electrocardiogram (ECG)
· Anti-rituximab antibodies and their relationship with other outcome measures. |
• Tasso di risposta complessiva alla Settimana 12 in base alla revisione radiologica centrale, in conformità ai criteri di risposta per il linfoma maligno pubblicati13.
• Tasso di risposta completa (CR) al Mese 7 (Settimana 28).
• Durata della risposta definita come il tempo dalla data della prima documentazione della risposta tumorale (CR, CRu o PR) alla data della prima documentazione di PD o al decesso per qualsiasi causa, fino a un massimo di 52 settimane/all’EOS.
• Sopravvivenza libera da progressione definita come il tempo dalla data della randomizzazione alla data della progressione della malattia (PD) documentata o al decesso per qualsiasi causa.
• Sopravvivenza complessiva definita come l’intervallo di tempo dalla data della randomizzazione alla data del decesso per qualsiasi causa fino a un massimo di 52 settimane/alla Fine dello studio (EOS).
• Eventi avversi (EA), valori clinici di laboratorio, segni vitali ed elettrocardiogramma (ECG)
• Anticorpi anti-rituximab e il loro rapporto con altre misure degli esiti. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Throughout the whole study. |
| Attraverso l'intero studio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Immunogenicità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 68 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belarus |
| Bosnia and Herzegovina |
| China |
| Georgia |
| India |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Bulgaria |
| Greece |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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