| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Thromboembolism in subjects who have undergone an elective primary unilateral total knee replacement |
| Tromboembolismo en sujetos sometidos a cirugía programada de reemplazo total de rodilla. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prevention of forming blood clot following surgery for replacement of the knee |
| Prevención de formación de coágulos sanguíneos después de la cirugía de reemplazo de rodilla. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066899 |
| E.1.2 | Term | Venous thromboembolism |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of JNJ-70033093 in preventing total VTE events (proximal and/or distal DVT [asymptomatic confirmed by venography assessment or objectively confirmed symptomatic], nonfatal PE), or any death during the treatment period. |
| Determinar la eficacia de JNJ-70033093 en la prevención de acontecimientos de TEV total (TVP proximal y/o distal [asintomática confirmada por evaluación venográfica o confirmada objetivamente por los síntomas], EP no mortal), o de cualquier fallecimiento que se produzca durante el período de tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the dose response of JNJ-70033093 for the occurrence of the endpoint of any bleeding events during the treatment period.
To determine the efficacy of JNJ-70033093 in preventing total VTE events during the full study period.
To assess the dose response of JNJ-70033093 for the rate of any bleeding throughout the full study period.
To assess the dose response of JNJ-70033093 for the prevention of major VTE (death, asymptomatic or symptomatic proximal DVT or PE) during the treatment period and throughout the full study period.
To assess the effect of individual doses of JNJ 70033093 compared with enoxaparin for both efficacy and safety endpoints.
To compare the effect of JNJ-70033093 with enoxaparin for the individual components of the total VTE endpoint.
To assess the PK of JNJ-70033093 in men and women undergoing primary unilateral TKR surgery and the relation of these measures to efficacy and safety endpoints (eg, exposure-response analyses). |
Evaluar la respuesta a la dosis de JNJ-70033093 para la aparición del criterio de valoración de cualquier acontecimiento hemorrágico durante el período de tratamiento.
Determinar la eficacia de JNJ-70033093 en la prevención de acontecimientos de TEV total durante todo el período del estudio.
Evaluar la respuesta de la dosis de JNJ-70033093 para la tasa de hemorragias durante todo el período del estudio.
Evaluar la respuesta a la dosis de JNJ-70033093 para la prevención de TEV importante (muerte, TVP o EP proximal asintomática o sintomática) durante el período del tratamiento y durante todo el período del estudio.
Evaluar el efecto de dosis individuales de JNJ-70033093 en comparación con enoxaparina, tanto para los criterios de valoración de eficacia como para los de seguridad.
Comparar el efecto de JNJ-70033093 con enoxaparina para los componentes individuales del criterio de valoración de TEV total.
Para más información, por favor consultar página dos de resumen de protocolo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Male or female.
50 years of age, or older.
Medically stable and appropriate for anticoagulant prophylaxis as determined by the investigator on the basis of physical examination, medical history, and vital signs performed as part of screening for elective TKR surgery.
Medically stable and appropriate for anticoagulant prophylaxis on the basis of clinical laboratory tests performed as part of local standard-of-care as part of screening for elective TKR surgery. If the results of laboratory tests are outside the normal reference ranges, the subject may be included only if the investigator judges the abnormalities or deviations from normal to be not clinically significant or to be appropriate and reasonable for the population under study. This determination must be recorded in the subject’s source documents and initialed by the investigator.
Has plans to undergo an elective primary unilateral TKR surgery.
Must sign an informed consent form (ICF) indicating that he or she understands the purpose of, and procedures required for, the study and is willing to participate in the study.
A woman of childbearing potential (WOCBP) must have a negative urine or highly sensitive serum (Beta human chorionic gonadotropin) up to 2 days before the administration of the study drug.
A woman must be (as defined in the protocol Section 10.5, Appendix 5, Contraceptive and Barrier Guidance and Collection of Pregnancy Information).
a. Not of childbearing potential
b. Of childbearing potential and
o Practicing a highly effective method of contraception (failure rate of <1% per year when used consistently and correctly) and agrees to remain on a highly effective method for the duration of study drug with JNJ 70033093 plus 5 half-lives of study drug plus 30 days (duration of ovulatory cycle) for a total of 32 days after the completion of treatment. Examples of highly effective methods of contraception are located in Section 10.5, Appendix 5, Contraceptive and Barrier Guidance and Collection of Pregnancy Information.
o Pregnancy testing (serum or urine) prior to the first dose of study drug.
A woman must agree not to donate eggs (ova, oocytes) for the purposes of assisted reproduction during the study and for a period of 32 days after the last dose.
A male subject must wear a condom when engaging in any activity with a WOCBP during the study and for the duration of treatment with JNJ-70033093 plus 5 half-lives of the study drug plus 90 day (duration of sperm turnover) for a total of 92 days after the completion of treatment. Male subjects should also be advised of the benefit for a female partner to use a highly effective method of contraception as a condom may break or leak. This criterion does not apply to male subjects randomly assigned to enoxaparin.
A male subject must agree not to donate sperm for the purpose of reproduction during the study and for the duration of treatment with JNJ-70033093 plus 5 half-lives of the study drug plus 90 days (duration of sperm turnover) for a total of 92 days after the completion of treatment. This criterion does not apply to male subjects randomly assigned to enoxaparin.
Willing and able to adhere to the lifestyle restrictions (Section 5.3, Lifestyle Considerations) specified in this protocol. |
Varón o mujer.
50 años de edad o más.
Médicamente estable y apto para la profilaxis con anticoagulantes según lo determinado por el investigador en función de la exploración física, la historia clínica y las constantes vitales obtenidas como parte de la selección para la cirugía de RTR programada.
Médicamente estable y apto para la profilaxis con anticoagulantes en función de las pruebas de laboratorio clínico realizadas como parte del estándar de atención médica local y del proceso de selección para la cirugía de RTR programada. Si los resultados de las pruebas del laboratorio están fuera de los intervalos de referencia normales, el sujeto puede ser inscrito, siempre que el investigador juzgue que las anomalías o desviaciones de la normalidad no son clínicamente significativas o que son adecuadas y razonables para la población del estudio. Esta determinación debe registrarse en los documentos originales del sujeto y el investigador debe añadir sus iniciales.
Tiene planes de someterse a una intervención quirúrgica de RTR primaria unilateral.
Debe firmar un formulario de consentimiento informado (FCI) que indique que entiende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y que está dispuesto a participar en mismo.
Una mujer fértil debe dar negativo en un análisis de embarazo en orina o en suero de alta sensibilidad (βgonadotropina coriónica humana [β-hCG]) hasta 2 días antes de la administración del fármaco del estudio.
Las mujeres deben satisfacer los siguientes requisitos (según se define en la Sección 10.5, Apéndice 5, Directrices de anticoncepción y barrera y recopilación de información sobre el embarazo).
a. No fértiles, o
b. Fértiles pero:
o Practican un método anticonceptivo altamente efectivo (tasa de fallos de < 1 % por año cuando se usa de forma sistemática y correcta) y aceptan seguir practicándolo mientras sigan tomando el fármaco del estudio JNJ-70033093, más 5 semividas del fármaco del estudio, más 30 días (duración del ciclo ovulatorio) para un total de 32 días una vez finalizado el tratamiento. Algunos ejemplos de métodos anticonceptivos altamente efectivos se detallan en la Sección 10.5, Apéndice 5, Directrices de anticoncepción y barrera y recopilación de información sobre el embarazo.
o Pruebas de embarazo (en suero u orina) antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio.
Las mujeres deben comprometerse a no donar óvulos (ovocitos) con fines de reproducción asistida durante el estudio y durante un período de 32 días después de tomar la última dosis.
Los sujetos varones debe utilizar un preservativo cuando mantengan cualquier actividad sexual con una mujer fértil durante el estudio y durante el tratamiento con JNJ-70033093, más 5 semividas del fármaco del estudio, más 90 días (duración de la regeneración del esperma) para un total de 92 días una vez finalizado el tratamiento. Los sujetos varones también deben ser informados de que su pareja femenina debe usar un método anticonceptivo altamente eficaz, ya que el preservativo podría romperse o tener fugas. Este criterio no se aplica a sujetos varones asignados al azar a enoxaparina.
Los sujetos varones deben comprometerse a no donar esperma con fines reproductivos durante el estudio y durante todo el tratamiento con JNJ-70033093, más 5 semividas del fármaco del estudio, más 90 días (duración de la regeneración del esperma) para un total de 92 días una vez finalizado el tratamiento. Este criterio no se aplica a sujetos varones asignados al azar a enoxaparina.
Deben comprometerse a cumplir con las restricciones de estilo de vida (Sección 5.3, Consideraciones sobre el estilo de vida) especificadas en este protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
History of any condition for which the use of LMWH is not recommended in the opinion of the investigator (eg, previous allergic reaction, creatinine clearance <30 mL/minute).
History of severe hepatic impairment.
Planned bilateral revision or unicompartmental procedure.
Planned postoperative epidural analgesia with an epidural catheter.
• If an epidural catheter was used, it must be removed at least 5 hours prior to postoperative study drug administration.
• If preoperative doses of JNJ-70033093 are implemented following the interim analysis, all subjects may only be randomized if a nerve block and/or general anesthesia is planned.
Unable to undergo venography (eg, due to contrast agent allergy, poor venous access, or impaired renal function that would increase the risk of contrast-induced neuropathy.
Known previous PE or DVT in either lower extremity.
Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to JNJ-70033093 or its excipients (refer to IB).
Contraindications to the use of or known allergies, hypersensitivities, or intolerance to enoxaparin per local prescribing information.
Any condition requiring chronic antithrombotic therapy (eg, atrial fibrillation, mechanical heart valve, recent coronary intervention), except for aspirin less than or equal to 100 mg per day.
Use of strong CYP3A4/P-gp inhibitors or strong CYP3A4/P-gp inducers in the 7 days prior to randomization or the need for ongoing treatment with concomitant oral or IV therapy with strong CYP3A4/P-gp inhibitors or strong CYP3A4/P-gp inducers during the treatment period.
Taken any disallowed therapies as noted in the protocol Section 6.5, Concomitant Therapy before the planned first dose of study drug.
Planned use of intermittent pneumatic compression after the first postoperative dose of the study drug.
Received an investigational study drug (including investigational vaccines) or used an invasive investigational medical device within 60 days before the planned first dose of study drug or is currently enrolled in an investigational study.
Any condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the subject (eg, compromise the well-being) or that could prevent, limit, or confound the protocol-specified assessments.
Has surgery planned (except the TKR study) during the time the subject is expected to participate in the study for which anticoagulant therapy would be interrupted.
Previously randomized subject in this study or participated in previous studies with JNJ 70033093.
Employee of the investigator or study site, with direct involvement in the proposed study or other studies under the direction of that investigator or study site, as well as family members of the employees or the investigator.
At the time of informed consent, the subject does not agree to following up with scheduled study visits or allowing a telephone contact to the subject’s alternative means of contact (eg subject’s children, spouse, significant other, caretaker, legal representative, healthcare professional), as necessary, until the end of the study, should he or she discontinue prematurely. |
Antecedentes de cualquier afección para la cual, y opinión del investigador, se desaconseje el uso de heparina de bajo peso molecular (p. ej., antecedentes de reacción alérgica previa, aclaramiento de creatinina < 30 ml/minuto).
Antecedentes de insuficiencia hepática grave.
Procedimiento planeado de revisión bilateral o unicompartimental.
Analgesia epidural posoperatoria con catéter epidural programada.
• Si se utilizó un catéter epidural, debe retirarse al menos 5 horas antes de la administración posoperatoria del fármaco del estudio.
• Si las dosis preoperatorias de JNJ-70033093 se administran después del análisis intermedio, todos los sujetos solo podrán ser aleatorizados si hay programado un bloqueo nervioso y/o anestesia general.
No pueden someterse a una venografía (por ejemplo, debido a una alergia al agente de contraste, a un acceso venoso deficiente o a una insuficiencia renal que pudiera aumentar el riesgo de neuropatía inducida por el medio de contraste).
EP o TVP previas confirmadas en alguna de las extremidades inferiores.
Alergias, hipersensibilidad o intolerancia conocidas a JNJ-70033093 o a sus excipientes (consultar el manual del investigador).
Contraindicaciones para el uso o alergias, hipersensibilidades o intolerancias conocidas, o intolerancia a la enoxaparina según la información la información de la prescripción local.
Cualquier enfermedad que requiera terapia antitrombótica crónica (p. ej., fibrilación auricular, válvula cardíaca mecánica, intervención coronaria reciente), excepto aspirina, ≤ 100 mg al día.
Uso de inhibidores potentes del CYP3A4/P-gp o inductores potentes del CYP3A4/P-gp en los 7 días previos a la aleatorización o necesidad de un tratamiento concomitante oral o IV continuado con inhibidores potentes del CYP3A4/P-gp o inductores potentes del CYP3A4/P durante el tratamiento.
Han recibido alguno de los tratamientos no permitidos que se indican en la Sección 6.5, Tratamientos concomitantes, antes de recibir la primera dosis programada del fármaco del estudio.
Uso programado de la compresión neumática intermitente después de recibir la primera dosis posoperatoria del fármaco del estudio.
Han tomado un fármaco de un estudio de investigación (incluidas vacunas experimentales) han usado un dispositivo médico invasivo en investigación en los 60 días anteriores a la primera dosis programada del fármaco del estudio, o están actualmente inscritos en un estudio de investigación.
Cualquier enfermedad para la cual, en opinión del investigador, la participación no redunde en el mejor interés del sujeto (por ejemplo, que ponga en peligro su bienestar) o que pudiera evitar, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
Hay una intervención quirúrgica programada (excepto la RTR del estudio) durante el tiempo que se espera que el sujeto participe en el estudio, para la cual fuera necesario interrumpir la terapia anticoaguladora.
El sujeto ha sido previamente asignado al azar en este estudio o ha participado en anteriores estudios con JNJ-70033093.
Empleados del investigador o del centro del estudio, con participación directa en el estudio propuesto o en otros estudios bajo la dirección de ese investigador o centro del estudio, así como familiares de los empleados o del investigador.
En el momento de la firma del consentimiento informado, el sujeto no está de acuerdo con el seguimiento de las visitas programadas del estudio ni en permitir el contacto telefónico con medios alternativos de contacto del sujeto (por ejemplo, los hijos del sujeto, su cónyuge, su pareja, el cuidador, el representante legal, un profesional de la medicina) cuando sea necesario y hasta el final del estudio, si el sujeto abandona el estudio prematuramente. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Total VTE during the treatment period up to the time of venography as assessed by the CEC. Proof-of-efficacy is reached by either showing a positive dose response or having less than a 30% total VTE event rate in the combined dose group. |
| TEV total durante el período de tratamiento hasta el momento de la venografía según la evaluación del CAC. La prueba de eficacia se logra al mostrar una respuesta positiva a la dosis o al lograr una tasa de acontecimientos de TEV total inferior al 30 % en el grupo de dosis combinado. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The composite endpoint of any bleeding event on treatment. Any bleeding will be defined as the composite of major, clinically relevant nonmajor bleeding events, or minimal bleeding events accessed by the CEC. Major and clinically relevant nonmajor bleeding events will be assessed according to the ISTH criteria modified for the surgical setting.
Total VTE as assessed by the CEC through Week 6.
Occurrence of the composite endpoint of any bleeding events, the composite endpoint of major or clinically relevant nonmajor bleeding events, and the individual components of the composite endpoint of any bleeding as assessed by the CEC through Week 6.
Major VTE as assessed by the CEC during the treatment period and through Week 6.
Total VTE and any bleeding as assessed by the CEC during the treatment period and during the full study period (6 weeks).
All individual components of the primary efficacy endpoint as assessed by the CEC during the treatment period and during the full study period (6 weeks).
Estimation of PK parameters and the effects of demographics and laboratory values (eg, body weight, age, gender, renal function) on the PK of JNJ 70033093.
Estimation of the relationship between JNJ 70033093 exposure levels with probability of total VTE during the treatment period up to the time of venography and the probability of the composite endpoint of major or clinically relevant nonmajor bleeding events, and the individual components of the composite endpoint of any bleeding event on treatment. |
El criterio de valoración compuesto de cualquier acontecimiento hemorrágico en el tratamiento. Cualquier hemorragia se definirá como la combinación de acontecimientos hemorrágicos importantes, no importantes pero clínicamente relevantes, o mínimos, conocidos por el CAC. Los acontecimientos hemorrágicos importantes y los no importantes pero clínicamente relevantes se evaluarán de acuerdo a los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) modificados para el entorno quirúrgico.
VTE total según la evaluación del CAC hasta la semana 6.
Aparición del criterio de valoración combinado de cualquier evento hemorrágico, el criterio de valoración combinado de acontecimientos hemorrágicos importantes, o no importantes pero clínicamente relevantes, y los componentes individuales del criterio de valoración combinado de cualquier hemorragia según la evaluación del CAC hasta la Semana 6.
VTE importante según la evaluación del CAC durante el período de tratamiento y hasta la semana 6.
TEV total y cualquier hemorragia según la evaluación del CAC durante el período de tratamiento y durante todo el período del estudio (6 semanas).
Todos los componentes individuales del criterio de valoración de eficacia principal según la evaluación del CAC durante el período de tratamiento y durante todo el período del estudio (6 semanas).
Estimación de los parámetros de FC y de los efectos de los valores demográficos y analíticos (p. ej., peso corporal, edad, sexo, función renal) en la FC de JNJ-70033093.
Estimación de la relación entre los niveles de exposición de JNJ-70033093 y la probabilidad de TEV total durante el período de tratamiento hasta el momento de la venografía, así como la probabilidad del criterio de valoración combinado de acontecimientos hemorrágicos importantes, o no importantes pero clínicamente relevantes, y los componentes individuales del criterio de valoración combinado de cualquier acontecimiento hemorrágico durante el tratamiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 9 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 63 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| last subject last visit |
| Última visita último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 23 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 12 |
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