| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Thromboembolism in subjects who have undergone an elective primary unilateral total knee replacement |
| Tromboembolia in soggetti sottoposti a intervento elettivo di protesi totale del ginocchio |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prevention of forming blood clot following surgery for replacement of the knee |
| Prevenzione della formazione di coaguli di sangue dopo l'intervento elettivo di protesi totale del ginocchio |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066899 |
| E.1.2 | Term | Venous thromboembolism |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the efficacy of JNJ-70033093 in preventing total VTE events (proximal and/or distal DVT [asymptomatic confirmed by venography assessment or objectively confirmed symptomatic], nonfatal PE), or any death during the treatment period. |
| Determinare l’efficacia di JNJ-70033093 nella prevenzione degli eventi TEV totali (TVP prossimale e/o distale [asintomatica confermata da un esame flebografico o sintomatica confermata oggettivamente], EP non fatale) e del decesso durante il periodo di trattamento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the dose response of JNJ-70033093 for the occurrence of the endpoint of any bleeding events during the treatment period.
To determine the efficacy of JNJ-70033093 in preventing total VTE events during the full study period.
To assess the dose response of JNJ-70033093 for the rate of any bleeding throughout the full study period.
To assess the dose response of JNJ-70033093 for the prevention of major VTE (death, asymptomatic or symptomatic proximal DVT or PE) during the treatment period and throughout the full study period.
To assess the effect of individual doses of JNJ 70033093 compared with enoxaparin for both efficacy and safety endpoints.
To compare the effect of JNJ-70033093 with enoxaparin for the individual components of the total VTE endpoint.
To assess the PK of JNJ-70033093 in men and women undergoing primary unilateral TKR surgery and the relation of these measures to efficacy and safety endpoints (eg, exposure-response analyses). |
•Valutare la relazione dose-risposta di JNJ-70033093 relativamente all’occorrenza dell’endpoint degli eventi di sanguinamento di qualsiasi tipo durante il periodo di trattamento
•Determinare l’efficacia di JNJ-70033093 nella prevenzione degli eventi TEV totali durante lo studio
•Valutare la relazione dose-risposta di JNJ-70033093 relativamente al tasso di eventi di sanguinamento di qualsiasi tipo durante lo studio
•Valutare la relazione dose-risposta di JNJ-70033093 per la prevenzione degli eventi TEV maggiori (decesso, TVP prossimale asintomatica o sintomatica o EP) durante il periodo di trattamento durante lo studio
•Valutare l’effetto delle singole dosi di JNJ-70033093 rispetto all’enoxaparina per entrambi gli endpoint di efficacia e sicurezza
•Confrontare l’effetto di JNJ-70033093 rispetto all’enoxaparina per i singoli componenti dell’endpoint degli eventi TEV totali
•Valutare la PK di JNJ-70033093 in pz sottoposti a chirurgia protesica totale del ginocchio unilaterale primaria |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Male or female.
50 years of age, or older.
Medically stable and appropriate for anticoagulant prophylaxis as determined by the investigator on the basis of physical examination, medical history, and vital signs performed as part of screening for elective TKR surgery.
Medically stable and appropriate for anticoagulant prophylaxis on the basis of clinical laboratory tests performed as part of local standard-of-care as part of screening for elective TKR surgery. If the results of laboratory tests are outside the normal reference ranges, the subject may be included only if the investigator judges the abnormalities or deviations from normal to be not clinically significant or to be appropriate and reasonable for the population under study. This determination must be recorded in the subject’s source documents and initialed by the investigator.
Has plans to undergo an elective primary unilateral TKR surgery.
Must sign an informed consent form (ICF) indicating that he or she understands the purpose of, and procedures required for, the study and is willing to participate in the study.
A woman of childbearing potential (WOCBP) must have a negative urine or highly sensitive serum (Beta human chorionic gonadotropin) up to 2 days before the administration of the study drug.
A woman must be (as defined in the protocol Section 10.5, Appendix 5, Contraceptive and Barrier Guidance and Collection of Pregnancy Information).
a. Not of childbearing potential
b. Of childbearing potential and
o Practicing a highly effective method of contraception (failure rate of <1% per year when used consistently and correctly) and agrees to remain on a highly effective method for the duration of study drug with JNJ 70033093 plus 5 half-lives of study drug plus 30 days (duration of ovulatory cycle) for a total of 32 days after the completion of treatment. Examples of highly effective methods of contraception are located in Section 10.5, Appendix 5, Contraceptive and Barrier Guidance and Collection of Pregnancy Information.
o Pregnancy testing (serum or urine) prior to the first dose of study drug.
A woman must agree not to donate eggs (ova, oocytes) for the purposes of assisted reproduction during the study and for a period of 32 days after the last dose.
A male subject must wear a condom when engaging in any activity with a WOCBP during the study and for the duration of treatment with JNJ-70033093 plus 5 half-lives of the study drug plus 90 day (duration of sperm turnover) for a total of 92 days after the completion of treatment. Male subjects should also be advised of the benefit for a female partner to use a highly effective method of contraception as a condom may break or leak. This criterion does not apply to male subjects randomly assigned to enoxaparin.
A male subject must agree not to donate sperm for the purpose of reproduction during the study and for the duration of treatment with JNJ-70033093 plus 5 half-lives of the study drug plus 90 days (duration of sperm turnover) for a total of 92 days after the completion of treatment. This criterion does not apply to male subjects randomly assigned to enoxaparin.
Willing and able to adhere to the lifestyle restrictions (Section 5.3, Lifestyle Considerations) specified in this protocol.
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ogni potenziale soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri per essere arruolati nello studio:
1. Uomo o donna.
2. 50 anni di età, o più anziani.
3. Clinicamente stabile ed idoneo alla profilassi anticoagulante, secondo il giudizio dello sperimentatore sulla base dell’esame obiettivo, anamnesi e segni vitali eseguiti come parte dello screening per la chirurgia elettiva TKR.
4. Clinicamente stabile e idoneo alla profilassi anticoagulante in base ai test clinici di laboratorio secondo le procedure locali e come parte dello screening per la chirurgia elettiva TKR. Se i risultati delle analisi di laboratorio sono al di fuori dei normali intervalli di riferimento, il soggetto può essere incluso solo se lo sperimentatore giudica le anomalie o le deviazioni dalla normalità non clinicamente significative oppure essere appropriate e ragionevoli in considerazione della popolazione in studio. Questa valutazione deve essere riportata nella cartella clinica del soggetto e firmata dallo sperimentatore.
5. Ha in programma di sottoporsi ad un intervento di chirurgia protesica elettiva unilaterale di ginocchio.
6. Deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) dove indica di comprendere lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio.
7. Le donne potenzialmente fertili (WOCBP) devono avere il test sulle urine negativo oppure il dosaggio della ß gonadotropina corionica umana [ßhCG] negativo fino a 2 giorni prima della somministrazione del farmaco di studio.
8. Le donne devono:
• Essere non potezialmente fertili
• Se fertili, adottare un metodo contraccettivo altamente efficace (tasso di fallimento di < 1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto) e accettano di continuare ad adottare un metodo altamente efficace per la durata dello studio con JNJ 70033093 più 5 emivite del farmaco in studio, più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio), per un totale di 32 a giorni dopo il completamento del trattamento.
• Effettuare un test di gravidanza (su siero o urina) prima di assumere la prima dose del farmaco dello studio.
9. Le donne deve accettare di non donare ovuli e ovociti ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per un periodo di 32 a giorni dopo l’ultima dose.
10. Gli uomini deve utilizzare un preservativo quando si impegnano in qualsiasi attività con un WOCBP durante lo studio e per la durata del trattamento con JNJ-70033093, più 5 emivite del farmaco di studio, più 90 giorni (durata del turnover dello sperma), per un totale di 92 giorni dopo il completamento del trattamento. I soggetti di sesso maschile dovrebbero anche essere informati del beneficio per una partner femminile di utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace in relazione alla possibile rottura o perdita del preservativo. Questo criterio non si applica ai soggetti maschi assegnati a caso all’enoxaparina.
11. Gli uomini devono accettare di non donare sperma allo scopo della riproduzione durante lo studio e per la durata del trattamento con JNJ-70033093, più 5 emivita del farmaco di studio, più 90 giorni (durata del turnover dello sperma), per un totale di 92 giorni dopo il completamento del trattamento. Questo criterio non si applica ai soggetti maschi assegnati a caso a enoxaparina.
12. Essere in grado di aderire alle restrizioni di stile di vita specificate nel protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
History of any condition for which the use of LMWH is not recommended in the opinion of the investigator (eg, previous allergic reaction, creatinine clearance <30 mL/minute).
History of severe hepatic impairment.
Planned bilateral revision or unicompartmental procedure.
Planned postoperative epidural analgesia with an epidural catheter.
• If an epidural catheter was used, it must be removed at least 5 hours prior to postoperative study drug administration.
• If preoperative doses of JNJ-70033093 are implemented following the interim analysis, all subjects may only be randomized if a nerve block and/or general anesthesia is planned.
Unable to undergo venography (eg, due to contrast agent allergy, poor venous access, or impaired renal function that would increase the risk of contrast-induced neuropathy.
Known previous PE or DVT in either lower extremity.
Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to JNJ-70033093 or its excipients (refer to IB).
Contraindications to the use of or known allergies, hypersensitivities, or intolerance to enoxaparin per local prescribing information.
Any condition requiring chronic antithrombotic therapy (eg, atrial fibrillation, mechanical heart valve, recent coronary intervention), except for aspirin less than or equal to 100 mg per day.
Use of strong CYP3A4/P-gp inhibitors or strong CYP3A4/P-gp inducers in the 7 days prior to randomization or the need for ongoing treatment with concomitant oral or IV therapy with strong CYP3A4/P-gp inhibitors or strong CYP3A4/P-gp inducers during the treatment period.
Taken any disallowed therapies as noted in the protocol Section 6.5, Concomitant Therapy before the planned first dose of study drug.
Planned use of intermittent pneumatic compression after the first postoperative dose of the study drug.
Received an investigational study drug (including investigational vaccines) or used an invasive investigational medical device within 60 days before the planned first dose of study drug or is currently enrolled in an investigational study.
Any condition for which, in the opinion of the investigator, participation would not be in the best interest of the subject (eg, compromise the well-being) or that could prevent, limit, or confound the protocol-specified assessments.
Has surgery planned (except the TKR study) during the time the subject is expected to participate in the study for which anticoagulant therapy would be interrupted.
Previously randomized subject in this study or participated in previous studies with JNJ 70033093.
Employee of the investigator or study site, with direct involvement in the proposed study or other studies under the direction of that investigator or study site, as well as family members of the employees or the investigator.
At the time of informed consent, the subject does not agree to following up with scheduled study visits or allowing a telephone contact to the subject’s alternative means of contact (eg subject’s children, spouse, significant other, caretaker, legal representative, healthcare professional), as necessary, until the end of the study, should he or she discontinue prematurely.
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Qualsiasi soggetto che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione allo studio:
1. Anamnesi di qualsiasi condizione per cui l'uso di LMWH non è raccomandato secondo il parere dello sperimentatore (ad esempio: precedente reazione allergica, clearance della creatinina < 30 mL/minuto).
2. Insufficienza epatica severa in anamnesi.
3. Procedura programmata di revisione bilaterale o unicompartimentale.
4. L'analgesia epidurale postoperatoria pianificata con un catetere epidurale.
• Se è stato usato un catetere epidurale, deve essere rimosso almeno 5 ore prima della sommistrazione postoperatoria del farmaco in studio.
• Se le dosi preoperatorie di JNJ-70033093 vengono introdotte a seguito dell'analisi ad interim, tutti i soggetti possono essere randomizzati solo se è previsto un blocco nervoso e/o un'anestesia generale.
Nota: Se un soggetto randomizzato sottoposto ad un’anestasia epidurale o spinale ha avuto sanguinamento o un trauma significativo al momento dell'intervento chirurgico, non deve assumere il farmaco in studio.
5. Non può sottoporsi alla flebografia (ad esempio, a causa dell’allergia all’agente di contrasto, scarso accesso venoso, o compromissione della funzione renale che aumenterebbe il rischio di neuropatia indotta da contrasto).
6. Nota precedente PE o DVT in entrambi gli arti inferiori.
7. Note allergie, ipersensibilità o intolleranza al JNJ-70033093 o agli eccipienti (fare riferimento all’Investigator’s Brochure).
8. Concondicazioni all'uso di enoxaparina o allergie note, ipersensibilità o intolleranza all’enoxaparina sodica secondo le indicazioni locali.
9. Qualsiasi condizione che richieda una terapia antitrombotica cronica (ad esempio fibrillazione atriale, valvola cardiaca meccanica, recente intervento coronarico), ad eccezione dell'aspirina minore o uguale a100 mg al giorno.
10. Uso di potenti inibitori del CYP3A4 / P-gp o forti induttore del CYP3A4/P-gp nei 7 giorni precedenti la randomizzazione o necessità di un trattamento in corso con concomitante terapia orale o IV con forti inibitori del CYP3A4 / P-gp o forte CYP3A4 / Induttori della P-gp durante il periodo di trattamento.
11. Assunzione di terapie non consentite come indicato nella Sezione 6.5, Terapia concomitante prima della prevista prima dose di farmaco in studio del protocollo.
12. Previsto ricorso alla compressione pneumatica intermittente dopo la prima dose postoperatoria del farmaco in studio.
13. Ha ricevuto un farmaco in studio sperimentale (compresi i vaccini sperimentali) o ha utilizzato un dispositivo medico sperimentale invasivo nei 60 giorni antecedenti la prima dose di farmaco in studio o è attualmente arruolato in uno studio sperimentale.
14. Qualsiasi condizione per cui a giudizio dello sperimentatore, la partecipazione non è nel miglior interesse del soggetto (ad esempio può comprometterne il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate nel protocollo.
15. Ha pianificato un intervento chirurgico (eccetto per lo studio TKR) nel periodo in cui è previsto che il soggetto partecipi allo studio per il quale la terapia anticoagulante verrebbe interrotta.
16. Soggetti precedentemente randomizzati in questo studio o che hanno partecipato a precedenti studi con JNJ 70033093.
17. Dipendente dello sperimentatore o del centro sperimentale, con coinvolgimento diretto nello studio proposto o in altri studi sotto la direzione di questi, nonché dei familiari dei dipendenti o dello sperimentatore.
18. Al momento del consenso informato, il soggetto non accetta di seguire le visite di studio programmate o di consentire un contatto telefonico ai mezzi di contatto alternativi del soggetto (ad es. figli, coniuge, altro significativo, custode, rappresentante legale, operatore sanitario ), se necessario, fino alla fine dello studio, se interrompe prematuramente. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Total VTE during the treatment period up to the time of venography as assessed by the CEC. Proof-of-efficacy is reached by either showing a positive dose response or having less than a 30% total VTE event rate in the combined dose group. |
| Eventi TEV totali durante il periodo di trattamento fino alla data della flebografia, secondo la valutazione del CEC. La prova di efficacia sarà ottenuta se si potrà dimostrare una relazione dose-risposta positiva o se si avrà un tasso di eventi TEV totali inferiore al 30% nel gruppo delle dosi combinate |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Through week 6 |
| fino alla Settimana 6 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The composite endpoint of any bleeding event on treatment.
Any bleeding will be defined as the composite of major bleeding according to the ISTH criteria modified for the surgical setting, clinically relevant nonmajor bleeding events, or minimal bleeding events as assessed by the CEC.; Total VTE as assessed by the CEC through Week 6.; Occurrence of the composite endpoint of any bleeding events, the composite endpoint of major or clinically relevant nonmajor bleeding events, and the individual components of the composite endpoint of any bleeding as assessed by the CEC through Week 6.; Major VTE as assessed by the CEC during the treatment period and through Week 6.; Total VTE and any bleeding as assessed by the CEC during the treatment period and during the full study period (6 weeks); All individual components of the primary efficacy endpoint as assessed by the CEC during the treatment period and during the full study period (6 weeks).; Estimation of PK parameters and the effects of demographics and laboratory values (eg, body weight, age, gender, renal function) on the PK of JNJ 70033093.
Estimation of the relationship between JNJ-70033093 exposure with probability of total VTE during the treatment period up to the time of venography and the probability of the composite endpoint of major or clinically relevant nonmajor bleeding events, and the individual components of the composite endpoint of any bleeding event on treatment. |
Endpoint composito degli eventi di sanguinamento di qualsiasi tipo occorsi durante il trattamento.
Gli eventi di sanguinamento di qualsiasi tipo saranno definiti come l’insieme costituito dagli eventi di sanguinamento maggiori, in accordo ai criteri ISTH modificati secondo l'impostazione chirurgica, insieme agli eventi di sanguinamento non maggiori clinicamente rilevanti e gli eventi di sanguinamento minimi valutati dal CEC.; Eventi TEV totali valutati dal CEC fino alla Settimana 6; Occorrenza dell’endpoint composito degli eventi di sanguinamento di qualsiasi tipo, dell’endpoint composito degli eventi di sanguinamento maggiori o non maggiori clinicamente rilevanti e dei singoli componenti dell’endpoint composito degli eventi di sanguinamento di qualsiasi tipo valutati dal CEC fino alla Settimana 6.; Eventi TEV maggiori valutati dal CEC durante il periodo di trattamento e fino alla Settimana 6; Eventi TEV totali ed eventi di sanguinamento di qualsiasi tipo valutati dal CEC durante il periodo di trattamento e durante l’intero periodo dello studio (6 settimane).; Tutti i singoli componenti dell’endpoint di efficacia primario valutati dal CEC durante il periodo di trattamento e durante l’intero periodo dello studio (6 settimane).; Stima dei parametri PK e degli effetti demografici e dei valori di laboratorio (ad es. Peso corporeo, età, genere, funzione renale) sulla PK di JNJ 70033093.
Stima della relazione tra i livelli di esposizione di JNJ-70033093, la probabilità di eventi TEV totali durante il periodo di trattamento fino al momento della flebografia, la probabilità dell’endpoint composito degli eventi di sanguinamento maggiori o non maggiori clinicamente rilevanti e i singoli componenti dell’endpoint composito degli eventi di sanguinamento di qualsiasi tipo occorsi durante il trattamento |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Through week 6 ; Through week 6; through Week 6.; through Week 6.; during the full study period (6 weeks); during the full study period (6 weeks).; during the full study period (6 weeks) |
| fino alla Settimana 6; fino alla Settimana 6; fino alla Settimana 6; fino alla Settimana 6; durante l’intero periodo dello studio (6 settimane).; durante l’intero periodo dello studio (6 settimane).; durante l’intero periodo dello studio (6 settimane). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 7 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 63 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Czechia |
| Hungary |
| Latvia |
| Lithuania |
| Poland |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last subject last visit |
| Ultima visita dell'ultimo paziente (LPLV) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 12 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 12 |
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