| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic uveal melanoma |
| Gemetastaseerd oogmelanoom |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic uveal melanoma |
| Uitgezaaid oogmelanoom |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1: To determine safety and tolerability, dose limiting toxicities (DLTs), maximum tolerated dose (MTD) and recommended phase II dose (RPTD) of the combination of ipilimumab plus nivolumab and PHP in patients with unresectable, histologically confirmed metastases of uveal melanoma.
Phase 2: To determine the efficacy of PHP alone versus the combination of PHP with ipilimumab/nivolumab will be determined in the randomized phase II study. |
Fase 1: Om de veiligheid en verdraagbaarheid, de dosisbeperkende toxiciteiten (DLT’s), maximaal getolereerde dosis te bepalen (MTD) en om de dosis voor het fase II deel van de studie met de combinatie van ipilimumab, nivolumab en PHP vast te stellen. Dit alles voor de behandeling van patienten met niet reseceerbaar, histologisch bewezen metastasen van oogmelanoom.
Fase 2: De werkzaamheid van alleen PHP versus de combinatie van PHP met ipilimumab en nivolumab zal worden bepaald in het gerandomiseerde fase II deel van deze studie. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate best overall response rate according to RECIST 1.1 and iRECIST of patients treated with PHP alone versus patients with the combination of PHP with ipilimumab and nivolumab.
- To evaluate overall survival of patients treated with PHP alone versus patients with the combination of PHP with ipilimumab and nivolumab.
|
- Het evalueren van het beste algemene responspercentage volgens de RECIST 1.1 en iRECIST criteria bij patienten die alleen met PHP werden behandeld versus patienten die met de combinatie van PHP met ipilimumab en nivolumab werden behandeld.
- Het evalueren van de algehele overleving van patienten die behandeld zijn met alleen PHP versus patienten die behandeld zijn met de combinatie van PHP met ipilimumab en nivolumab. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Age between 18-70 yrs
World Health Organization (WHO) Performance Status 0 or I
50% or less histologically or cytologically confirmed unresectable metastatic uveal melanoma in the parenchyma of the liver
Hepatic metastases, confined to or predominantly in the liver
No prior systemic treatment (including chemotherapy, vaccine therapy, monoclonal Ab treatment, IL-2)
Local pre-treatment of uveal melanoma metastases is allowed (resection and/or thermal ablation), except for chemotherapy containing procedures (e.g. chemoembolization) and radio-embolization, and as long as patients have progressed with measurable disease according to RECIST 1.1
No concurrent immunosuppressive medications (including dexamethasone, prednisolone, azathioprine)
Screening laboratory values must meet the following criteria: WBC ≥ 2.0x109/L, Neutrophils ≥ 1.0x109/L, Platelets ≥ 100 x109/L, Hemoglobin ≥ 6.5 mmol/L, Creatinine ≤ 2x ULN, AST ≤ 2.5 x ULN, ALT ≤ 2.5 x ULN, Total bilirubin ≤ 1.5 X ULN, INR and PTT in normal range, LDH < 2xULN
Women of child bearing potential (WOCBP) must agree to use a reliable form of contraceptive as described in the research protocol
Men must agree to the use of male contraception as described in the research protocol
Absence of additional severe and/or uncontrolled concurrent disease
No prior, or ongoing other malignancy, except adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, cervical cancer in situ or adequately treated other cancer with eradicative intent for which the patient has been continuously disease-free for > 2 years.
No aberrant vascular anatomy of the liver that precludes PHP
|
Leeftijd: tussen de 18-70 jaar oud
WHO-score van 0 of 1
Histologisch of cytologisch bewezen niet-receseerbaar gemetastaseerd oogmelanoom in de lever, dat niet meer dan 50% beslaat
Levermetastasen, enkel of met name gelokaliseerd in de lever
Geen eerdere systemische behandeling ontvangen (waaronder chemotherapie, vaccin therapie, monoclonale antilichamen, IL-2)
Lokale behandeling van oogmelanoom metastasen is toegestaan (resectie en/of thermische ablatie), met uitzondering van chemotherapie bevattende procedures (chemo-embolisatie) en radio-embolisatie, en zo lang de patiënten sindsdien progressie van ziekte hebben ervaren met meetbare lesies volgens RECIST 1.1
Geen gelijktijdig gebruik van immunosuppressiva (waaronder dexamethason, prednisolon, azathioprina)
Bloedwaardes bij screenend onderzoek moeten vallen binnen de volgende grenzen: WBC ≥ 2.0x109/L, Neutrofielen ≥ 1.0x109/L, Plaatjes ≥ 100 x109/L, Hemoglobine ≥ 6.5 mmol/L, Creatinine ≤ 2x ULN, ASAT ≤ 2.5 x ULN, ALAT ≤ 2.5 x ULN, Totaal bilirubine ≤ 1.5 X ULN, INR en PTT in normale range, LDH < 2xULN
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten akkoord gaan met een betrouwbare vorm van anticonceptie, zoals beschreven in het protocol
Mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie, zoals beschreven in het protocol
Afwezigheid van bijkomende ernstige en/of ongecontroleerde gelijktijdige ziekte
Geen eerdere, of nog steeds aanwezige maligniteit, met uitzondering van adequaat behandeld basaal cel carcinoom of plaveiselcelcarcinoom, baarmoederhalskanker in situ of een andere vorm van kanker die adequaat en radicaal is behandeld, waarna de patiënt gedurende >2 jaar onafgebroken ziektevrij is geweest
Geen afwijkende vasculaire anatomie van de lever, die PHP zou uitsluiten
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Cerebral or meningeal metastasized uveal melanoma
Subjects with any active autoimmune disease or a documented history of autoimmune disease, or history of syndrome that required systemic steroids or immunosuppressive medications, except for subjects with vitiligo or resolved childhood asthma/atopy
Prior immunotherapy (tumor vaccine, cytokine, or growth factor)
Known history of infection with Human Immunodeficiency Virus;
Active infection requiring therapy, positive serology for Hepatitis B surface antigen and/or Hepatitis C ribonucleic acid (RNA)
History of congestive heart failure, active cardiac conditions, including unstable coronary syndromes (unstable or severe angina, recent myocardial infarction), significant arrhythmias and severe valvular disease must be evaluated for risks of undergoing general anesthesia.
History or evidence of clinically significant pulmonary disease e.g. severe COPD that precludes the use of general anesthesia.
Underlying medical conditions that, in the Investigator's opinion, will make the administration of study treatment hazardous or obscure the interpretation of toxicity determination or adverse events;
Latex allergy, and known hypersensitivity/allergy to ipilimumab, nivolumab, melphalan or heparin
Prior Whipple’s Surgery
Concurrent medical condition requiring the use of immunosuppressive medications, or immunosuppressive doses of systemic or absorbable topical corticosteroids
History of or current immunodeficiency disease, splenectomy or splenic irradiation; prior allogeneic stem cell transplantation
Patients who are unable to be temporarily removed from chronic anti-coagulation therapy
Patients with active bacterial infections with systemic manifestations (malaise, fever, leucocytosis) are not eligible until completion of appropriate therapy
Use of other investigational drugs before study drug administration for systemic malignancy
Pregnancy or nursing
|
Cerebrale of meningeale metastasen van het oogmelanoom
Patienten met een actieve autoimmuunziekte of in de voorgeschiedenis vastgestelde autoimmuunziekte, of in het verleden een syndroom dat behandeling met systemische corticosteroiden behoefde. Bovenstaande geldt niet voor patienten met vitiligo of inmiddels verdwenen astma/atopie uit de kindertijd.
Eerdere behandeling met immuuntherapie (tumor vaccin, cytokines of groeifactor)
Bekende infectie met HIV nu of in het verleden
Een infectie die behandeld behoeft, positieve serologie voor Hepatitis B oppervlakte antigenen en/of Hepatitis C RNA
Voorgeschiedenis van congestief hartfalen, actieve hartaandoeningen, inclusief onstabiel coronair syndroom (instabiele of ernstige angina pectoris, recent myocard infarct). Significante aritmieën en ernstige valvulaire ziekten moeten worden beoordeeld op risico’s van het ondergaan van algehele anesthesie.
Geschiedenis van of bewezen klinische significantie longziekte, bijvoorbeeld ernstige COPD die het ondergaan van algehele anesthesie uitsluit
Onderliggende medische aandoeningen die, naar mening van de onderzoeker, de toediening van een onderzoeksbehandeling gevaarlijk maken of de interpretatie van toxiciteit of bijwerkingen onduidelijk maken
Latexallergie en bekende overgevoeligheid/allergie voor ipilimumab, nivolumab, melfalan of heparine
Eerdere Whipple operatie
Gelijktijdige medische aandoening die het gebruik van immunosuppressieve medicatie vereist, of immunosuppressieve dosering van systemische of opneembare topicale corticosteroïden
Geschiedenis of momenteel aanwezige immunodeficiëntieziekte, splenectomie of bestraling van de milt; eerdere allogene stamceltransplantatie
Patiënten die niet in staat zijn om tijdelijk te stoppen met hun chronische anticoagulantia therapie
Patiënten met een actieve bacteriële infectie met systemische manifestaties (malaise, koorts, leukocytose) komen niet in aanmerking totdat de juiste antibacteriële therapie is afgerond
Gebruik van onderzoeksmedicatie voorafgaand aan deze studie voor de behandeling van een systemische maligniteit
Zwangerschap of borstvoeding
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Safety and feasibility of combining percutaneous hepatic perfusion with ipilimumab and nivolumab (phase 1b part). |
| Veiligheid en haalbaarheid van het combineren van percutane leverperfusie met ipilimumab en nivolumab (fase Ib deel) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The phase 1b part of the study will test the safety of the combination of PHP and ipilimumab/nivolumab in a 3+3 design, 3 patients per cohort. The study will consist of 2 dose cohorts of each 3 patients, with an interval of 12 weeks before opening the next dose escalation cohort after the last patient having received the PHP+ipilimumab/nivolumab treatment. |
| Het fase Ib deel van het onderzoek zal de veiligheid testen van de combinatie van PHP met ipilimumab en nivolumab in een standard 3+3 model. De studie zal bestaan uit 2 dosiscohorten van elk 3 patiënten, met een interval van 12 weken voorafgaand aan het openen van het volgende dosisescalatiecohort, nadat de laatste patiënt de behandeling met PHP en ipililumab en nivolumab heeft ontvangen. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Description of response rate and OS.
Evaluation of baseline biomarkers for outcome (RR and PFS) upon PHP+IPI+NIVO (Cancer Immunogram parameters, IFN-signature, Batf3 signature, T cell inflamed signature, tumor educated platelets, serum parameters).
Evaluation of changes of immune-infiltrates (IHC, DSP, RNAseq, TCRseq) comparing baseline, week 6, week 12, and biopsies taken at progression.
Characterization of PBMC (FACS, TCRseq, single cell sequencing) comparing baseline, week 6, week 12, and biopsies taken at progression.
|
Beschrijving van het responspercentage en de algehele overleving.
Evaluatie van baseline biomarkers voor uitkomst (responspercentage en progressie vrije overleving) na behandeling met PHP, ipililumab en nivolumab.
Evaluatie van veranderingen in het immuuninfiltraat vergeleken met baseline, na week 6, week 12 en in de biopten die worden afgenomen bij progressie
Karakterisering van PBMC (FACS, TCRseq, sequentiebepaling van afzonderlijke cellen) waarbij baseline, week 6, week 12 en biopten die worden afgenomen bij progressie met elkaar worden vergeleken
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After the definition of the MTD further patient inclusion will be in the randomized phase II part of the study. Randomization on a 1:1 basis will take place in the phase II part between PHP versus PHP plus ipilimumab/nivolumab. Description of PFS according to RECIST 1.1. will be evaluated at one year in the PHP-group versus PHP plus ipilimumab/nivolumab group. |
| Na het vaststellen van de maximaal tolereerbare dosis in fase Ib zal verder worden gegaan met het gerandomiseerde fase II deel van de studie. Randomisatie vindt plaats op 1:1 basis tussen PHP versus PHP met ipilimumab en nivolumab. Beschrijving van progressie vrije overleving volgens RECIST 1.1 zal plaatsvinden na 1 jaar, om daarmee de PHP groep met de PHP plus ipilimumab en nivolumab groep met elkaar te vergelijken. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Phase Ib/II study |
| Fase Ib/II studie |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Laatste bezoek van de laatste patiënt |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
Print
