E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Histologically proven high-risk medulloblastoma, with any of the currently defined histological subtypes. High-risk disease is defined as patients with sonic hedgehog (SHH) subgroup or non-SHH/non-wingless-type (WNT) (Groups 3 and 4) medulloblastoma, with at least one additional high risk feature
|
Histologicky prokázaný vysoce rizikový meduloblastom s jakýmkoli ze současně definovaných histologických podtypů. Pacienti s vysoce rizikovým onemocněním jsou definováni jako pacienti ze skupiny SHH (sonic hedhehog) nebo non-SHH/non-wingless-typ (WNT) (Skupiny 3 and 4) medulloblastoma s nejméně jedním dalším vysoce rizikovým faktorem |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10027107 |
E.1.2 | Term | Medulloblastoma |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate whether outcome in children, young people and adults with high risk medulloblastoma (HR-MB) is improved over standard therapy for those treated with;(i) conventional (once a day) radiotherapy(ii) hyperfractionated-accelerated radiotherapy (HART), or (iii) high dose chemotherapy with thiotepa followed by conventional radiotherapy. • To evaluate whether outcome in HR-MB is different for those treated with two different maintenance chemotherapy therapies (standard four-drug combination given as 8 cycles, alternating between cisplatin, lomustine and vincristine; and cyclophosphamide and vincristine; vs single agent oral temozolomide over 6 cycles)
|
1. Posoudit, zda je u dětí, mladých lidí a dospělých s HR-MB zlepšen klinický výsledek oproti standardní léčbě u pacientů léčených; konvenční (1x denně) radioterapií (kontrolní rameno), HART (hyperfrakcionovaná-zrychlená radioterapie) nebo vysokodávkovou chemoterapií thiotepou následovanou konvenční radioterapií.
2. Vyhodnotit, zda je výsledek u HR-MB pacientů odlišný u subjektů léčených dvěma různými udržovacími chemoterapiemi (standardní kombinace 4 léčiv podávaná po 8 cyklů, alternace mezi cisplatinou, lomustinem a vinkristinem, a cyklofosfamidem a vinkristinem versus terapie jedním léčivem-perorálním temozoilomidem- po 6 cyklů.
|
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To study the late effects of treatment and their impact on quality of survival (QoS), including neurocognitive function, neurological impairment, endocrine impairment, audiological function, and secondary tumours. • To conduct comprehensive prospective biological studies in HR-MB, with the aims of (i) understanding the biological basis of HR-MB, (ii) identification and validation of diagnostic and prognostic biomarkers, and (iii) identification and validation of molecular targets with therapeutic potential and associated predictive biomarkers. • To conduct prospective QoS, toxicity and pharmacogenomic studies with the aim of exploring clinical, host and tumour factors, and genetic variants, that relate to early and late side-effects of treatment and survival parameters.
|
1. Studovat pozdní účinky léčby a jejich dopad na úroveň života (QoS), včetně neurokognitivních funkcí, neurologických poruch, endokrinních poruch, audiologických funkcí a sekundárních nádorů.
2. Uskutečnit komplexní prospektivní biologické studie HR-MB s cílem pochopení biologické podstaty HR-MB, identifikace a validace diagnostických a prognostických biomarkerů a identifikace a validace molekulárních cílů s terapeutickým potenciálem a souvisejících prediktivních biomarkerů.
3. Uskutečnit prospektivní studie hodnotící QoS (kvalita přežití), toxicitu a farmakogenomiku s cílem prozkoumat klinické, hostitelské a nádorové faktory a genetické varianty, které se týkají časných a pozdních vedlejších účinků léčby a parametrů přežití.
|
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria for trial entry and R1 • Histologically proven (centrally reviewed) high-risk medulloblastoma, with any of the currently defined histological subtypes. High-risk disease is defined as patients with sonic hedgehog (SHH) subgroup or non-SHH/non-wingless-type (WNT) (Groups 3 and 4) medulloblastoma, with at least one of the following high risk features: o Metastatic disease: Chang Stage M1, M2 and M3. o Large cell/Anaplastic MB (as defined by World Health Organisation (WHO) criteria 2016 o Patients with significant residual tumour (> 1.5 cm2) following surgical resection of the primary tumour and other biological risk factors o Patients with MYC or MYCN amplified tumours (unless MYCN amplified Group 4 without any other high risk factors) o Patients with SHH subgroup tumours harbouring somatic TP53 mutations. • Age at diagnosis ≥3 years. The date of diagnosis is the date on which initial surgery is undertaken. • Submission of biological material, including fresh frozen tumour samples and blood, in accordance with national and international schemes for molecular assessment of biological markers, and for associated biological studies. • No prior treatment for medulloblastoma, other than surgery, with the exception of one cycle of induction chemotherapy with carboplatin and etoposide may be given prior to trial entry and randomisation where there is clinical urgency to start treatment • Adequate hepatic function defined as: o Total bilirubin ≤ 1.5 times upper limit of normal (ULN) for age, unless the patient is known to have Gilbert’s syndrome o ALT or AST < 2.5 X ULN for age • Adequate renal function defined as creatinine < 1.5 x ULN • Adequate haematological function defined as ANC ≥1 x 109/L; platelets ≥ 100 x 109/L • No significant hearing deficit in at least one ear (significant hearing deficit defined as Chang grade 3 or above) • Medically fit to receive protocol treatment • Documented negative pregnancy test for female patients of childbearing potential • Patient agrees to use effective contraception whilst on treatment (patients of childbearing potential) • Written informed consent from the patient and/or parent/legal guardian
Inclusion criteria for Randomisation 2 (R2) • Patient entered into the SIOP-HRMB trial at diagnosis • Patient treated with: o Either Arm A (conventional radiotherapy) or Arm B (HART) as part of R1
|
Zařazovací kritéria pro vstup do studie a Randomizace 1 (R1): o Histologicky prokázaný (centrálně posouzený), vysoce rizikový meduloblastom (MB) s kterýmkoli z aktuálně definovaných histologických podtypů. Vysoce rizikové onemocnění je u pacientů definováno jako s podskupinou sonic hedgehog (SHH) nebo meduloblastomem bez SHH/ wingless typ (WNT) (skupiny 3 a 4), s aspoň jedním z následujících vysoce rizikových rysů: o Metastatické onemocnění: Chang fáze M1, M2 a M3 o Velkobuněčný/Anaplastický MB (dle definice Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2016) o Pacienti se značným reziduálním nádorem (> 1.5cm2) po chirurgické resekci primárního nádoru a dalšími biologickými rizikovými faktory o Pacienti s MYC nebo MYCN amplifikovanými nádory (pokud MYCN neamplifikoval Skupinu 4 bez dalších vysoce rizikových faktorů) o Pacienti s nádory podskupiny SHH nesoucí somatické mutace TP53
• Věk při diagnóze ≥ 3 roky. Datem diagnózy je myšleno datum, kdy pacient podstoupil počáteční chirurgický zákrok.
• Předložení biologického materiálu, včetně čerstvě zmrazených vzorků nádoru a krve, v souladu s národními a mezinárodními směrnicemi pro molekulární hodnocení biologických markerů a pro související biologické studie.
• Žádná předchozí léčba meduloblastomu, kromě chirurgického zákroku, s výjimkou jednoho cyklu indukční chemoterapie karboplatinou a etoposidem. Ta může být podána před vstupem do studie a randomizací, pokud existuje klinická naléhavost léčbu zahájit.
• Adekvátní jaterní funkce definovaná jako: o Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) pro daný věk, pokud není známo, že má pacient Gilbertův syndrom o ALT nebo AST <2,5 x ULN pro daný věk
• Adekvátní funkce ledvin definovaná jako kreatinin <1,5 x ULN
• Adekvátní hematologické funkce definované jako ANC ≥1 x 109 /L; trombocyty ≥ 100 x 109/L
• Žádný významný sluchový deficit aspoň u jednoho ucha (významný sluchový deficit je definován jako Chang stupeň 3 nebo vyšší)
• Způsobilost podstoupit studijní léčbu z lékařského hlediska
• Doložený negativní těhotenský test u pacientek ve fertilním věku
• Pacient souhlasí s používáním účinné metody antikoncepce během studijní léčby (pouze pacienti ve fertilním věku) • Písemný informovaný souhlas pacienta a/nebo rodiče/zákonného zástupce
Zařazovací kritéria pro Randomizaci 2 (R2): • Pacient vstoupil do SIOP-HRMB studie v době diagnózy • Pacient byl v první části studie (R1) léčen: o Buď v Rameni A (konvenční radioterapie) nebo Rameni B (HART)
|
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria for trial entry and randomisation 1: • Patients with proven or with high likelihood of Germline TP53, APC, PTCH, SUFU, PALB2, BRCA2 gene alteration or any other DNA repair defect. • Group 4 patients with MYCN amplification and no other high-risk factor • Patients with β-catenin mutation positive WNT medulloblastoma irrespective of other risk factors • Patients with significant residual tumour (> 1.5 cm2) following surgical resection of the primary tumour and no other biological risk factors. • Chang Stage M4 disease • Brainstem or embryonal tumours in other sites • Patients previously treated for a brain tumour or any type of malignant disease • Medical contraindication to radiotherapy or chemotherapy • Known hypersensitivity to any of the treatments or excipients • Females who are pregnant or breastfeeding • Patients who cannot be regularly followed up due to psychological, social, family, geographical or other issues • Patients for whom non-compliance with treatment, management guidelines or monitoring is expected.
|
Vyřazovací kritéria pro vstup do studie a randomizaci 1 • Pacienti s prokázanou nebo s vysokou pravděpodobností zárodečné alterace genu TP53, APC, PTCH, SUFU, PALB2, BRCA2 nebo jakéhokoli jiného defektu opravy DNA
• Pacienti ve Skupině 4 s amplifikací MYCN a bez jiného vysoce rizikového faktoru
• Pacienti s WNT meduloblastomem s pozitivní beta-kateninovou mutací bez ohledu na další rizikové faktory
• Pacienti se značným reziduálním nádorem (> 1,5 cm2) po chirurgické resekci primárního nádoru a bez dalších biologických rizikových faktorů
• Fáze onemocnění Chang M4
• Embryonální nádory a nádory v mozkovém kmeni na jiných místech
• Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu nádoru na mozku nebo jakéhokoli druhu maligního onemocnění
• Lékařské kontraindikace pro radioterapii nebo chemoterapii
• Známá přecitlivělost na kteroukoli léčbu nebo pomocné látky
• Těhotné nebo kojící ženy
• Pacienti, kteří nemohou být pravidelně sledováni kvůli psychologickým, sociálním, rodinným, geografickým nebo jiným komplikacím
• Pacienti, u nichž se očekává nedodržování léčby, organizačních či monitorovacích pokynů.
|
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary outcome measure is event-free survival (EFS).
An “event” is considered to be any progression or relapse of disease, any deaths, and any occurrence of a secondary neoplasm.
“Relapse” is defined as the appearance of local disease, metastasis, or both following documented complete resection, or previous complete response.
“Progression” is defined as tumour growth > 25% (based on the three-dimensional measurement on the MRI) in the case of residual tumour.
“Secondary neoplasm” is defined as any diagnosed neoplasm that was distinct from medulloblastoma.
|
Primárním sledovaným parametrem je event-free survival (EFS) - přežití bez příhod.
"Příhodou" se rozumí jakákoli progrese nebo relaps onemocnění, jakékoli úmrtí a jakýkoli výskyt sekundárního novotvaru.
„Relaps“ je definován jako výskyt lokálního onemocnění, metastáze nebo obojího po dokumentované úplné resekci nebo předchozí plné reakci na léčbu.
„Progrese“ je definována jako růst nádoru> 25% (na základě trojrozměrného měření pomocí MRI) v případě reziduálního tumoru.
„Sekundární novotvar“ je definován jako jakýkoli diagnostikovaný novotvar, který byl odlišný od meduloblastomu
|
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Event Free Survival is defined as the time from the date of randomisation for each randomised question respectively to the date of the event; patients will be censored at date last seen if lost to follow-up. |
Event-free survival (EFS) - přežití bez příhod - je doba od relevantní randomizace do data příhody, pacienti budou cenzorováni k poslednímu datu, kdy byli viděni, pokud byli ztraceni pro follow-up. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
Overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) are secondary outcome measures. Pattern of relapse Indirect and direct measures of Quality of Survival (QoS) Audiological toxicity Endocrine function Neurological function Biological tumour markers |
Celkové přežití (overall survival - OS) a přežití bez progrese (progression-free survival - PFS) jsou sekundárními sledovanými parametry. Vzorec relapsu Nepřímé a přímé měření úrovně života Audiologická toxicita Endokrinní funkce Neurologické funkce 6Biologické markery nádoru
|
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall survival and progression free survival are defined as the time from the date of randomisation to the date of death, relapse or progression for PFS or to date of death for OS; patients will be censored at date last seen if lost to follow-up.
Pattern of relapse is defined as the time from the date of surgery and ends on the date of appearance of relapse/progression
Indirect and direct measures of Quality of Survival will be assessed throughout the trial.
Audiological toxicity, Endocrine function and Neurological function will be assessed throughout the trial.
Biological tumour markers will be evaluated from pre-treatment samples. |
Celkové přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS) jsou definovány jako doba od data randomizace do data úmrtí, relapsu nebo progrese pro PFS a do data úmrtí pro OS. Pacienti budou cenzorováni k poslednímu datu, kdy byli viděni, pokud byli ztraceni pro follow-up.
Vzorec relapsu je definován jako doba od data operace do data výskytu relapsu nebo progrese.
Nepřímé a přímé měření úrovně života bude probíhat po celé klinické hodnocení.
|
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Radioterapie |
Radiotherapy |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 170 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Finland |
France |
Sweden |
Netherlands |
Spain |
Switzerland |
Czechia |
Germany |
Italy |
Belgium |
Denmark |
Ireland |
Norway |
Portugal |
United Kingdom |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
LVLS |
Poslední návštěva posledního pacienta |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 11 |