| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Histologically proven high-risk medulloblastoma, with any of the currently defined histological subtypes. High-risk disease is defined as patients with sonic hedgehog (SHH) subgroup or non-SHH/non-wingless-type (WNT) (Groups 3 and 4) medulloblastoma, with at least one additional high risk feature
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| Medulloblastoma ad alto rischio istologicamente diagnosticato con uno qualsiasi dei sottotipi istologici attualmente definiti. La malattia ad alto rischio è definita come pazienti con sottogruppo Sonic Hedgehog (SHH) o medulloblastoma non-SHH / di tipo non-wingless (WNT) (Gruppi 3 e 4), con almeno una caratteristica aggiuntiva ad alto rischio |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Brain tumour |
| Bambini, adolescenti e adulti con diagnosi di Medulloblastoma ad alto rischio (HR-MB), età 3- 21 anni |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate whether outcome in children, young people and adults with high risk medulloblastoma (HR-MB) is improved over standard therapy for those treated with;¿(i) conventional (once a day) radiotherapy¿(ii) hyperfractionated-accelerated radiotherapy (HART), or ¿(iii) high dose chemotherapy with thiotepa followed by conventional radiotherapy. ¿
• To evaluate whether outcome in HR-MB is different for those treated with two different ¿maintenance chemotherapy therapies (standard four-drug combination given as 8 cycles, alternating between cisplatin, lomustine and vincristine; and cyclophosphamide and vincristine; vs single agent oral temozolomide over 6 cycles)
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• Valutare se l’outcome in bambini, giovani e adulti con HR-MB è migliorato
rispetto alla terapia standard per quelli trattati con:
- radioterapia (RT) convenzionale (una volta al giorno - terapia standard),
- radioterapia accelerata iperfrazionata (HART) o (iii) alte dosi
terapia (HDT) con tiotepa seguita da RT convenzionale.
• Valutare se l’outcome in HR-MB è diverso per tutti quelli trattati con due differenti terapie chemioterapiche di mantenimento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To study the late effects of treatment and their impact on quality of survival (QoS), including neurocognitive function, neurological impairment, endocrine impairment, audiological function, and secondary tumours.
• To conduct comprehensive prospective biological studies in HR-MB, with the aims of (i) understanding the biological basis of HR-MB, (ii) identification and validation of diagnostic and prognostic biomarkers, and (iii) identification and validation of molecular targets with therapeutic potential and associated predictive biomarkers.
• To conduct prospective QoS, toxicity and pharmacogenomic studies with the aim of exploring clinical, host and tumour factors, and genetic variants, that relate to early and late side-effects of treatment and survival parameters.
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• Studiare gli effetti tardivi del trattamento e il loro impatto sulla qualità della sopravvivenza (QoS), incluse le funzioni neurocognitive, i danni neurologici, i danni a livello endocrinologico, le funzioni audiologiche e i tumori secondari.
• Condurre studi biologici prospettici in SIOP-HRMB, con gli obiettivi di (i)comprendere le basi biologiche di HR-MB, (ii) identificare e validare biomarcatori prognostici e di diagnostica (iii) identificare e validare i bersagli molecolari con potenziali terapeutici associati a biomarker predittivi.
• Condurre studi prospettici di QoS, tossicità e farmacogenomica con l'obiettivo di esplorare fattori clinici e varianti genetiche del tumore, che si riferiscono agli effetti collaterali precoci e tardivi dei parametri di trattamento e sopravvivenza. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria for trial entry and R1
• Histologically proven (centrally reviewed) high-risk medulloblastoma, with any of the currently defined histological subtypes. High-risk disease is defined as patients with sonic hedgehog (SHH) subgroup or non-SHH/non-wingless-type (WNT) (Groups 3 and 4) medulloblastoma, with at least one of the following high risk features:
o Metastatic disease: Chang Stage M1, M2 and M3.
o Large cell/Anaplastic MB (as defined by World Health Organisation (WHO) criteria 2016
o Patients with significant residual tumour (> 1.5 cm2) following surgical resection of the primary tumour and other biological risk factors
o Patients with MYC or MYCN amplified tumours (unless MYCN amplified Group 4 without any other high risk factors)
o Patients with SHH subgroup tumours harbouring somatic TP53 mutations.
• Age at diagnosis =3 years. The date of diagnosis is the date on which initial surgery is undertaken.
• Submission of biological material, including fresh frozen tumour samples and blood, in accordance with national and international schemes for molecular assessment of biological markers, and for associated biological studies.
• No prior treatment for medulloblastoma, other than surgery, with the exception of one cycle of induction chemotherapy with carboplatin and etoposide may be given prior to trial entry and randomisation where there is clinical urgency to start treatment
• Adequate hepatic function defined as:
o Total bilirubin = 1.5 times upper limit of normal (ULN) for age, unless the patient is known to have Gilbert’s syndrome
o ALT or AST < 2.5 X ULN for age
• Adequate renal function defined as creatinine < 1.5 x ULN
• Adequate haematological function defined as ANC =1 x 109/L; platelets = 100 x 109/L
• No significant hearing deficit in at least one ear (significant hearing deficit defined as Chang grade 3 or above)
• Medically fit to receive protocol treatment
• Documented negative pregnancy test for female patients of childbearing potential
• Patient agrees to use effective contraception whilst on treatment (patients of childbearing potential)
• Written informed consent from the patient and/or parent/legal guardian
Inclusion criteria for Randomisation 2 (R2)
• Patient entered into the SIOP-HRMB trial at diagnosis
• Patient treated with:
o Either Arm A (conventional radiotherapy) or Arm B (HART) as part of R1
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• Diagnosi confermata centralmente di medulloblastoma ad altro rischio con qualsiasi definizione dell’istotipo. La malattia ad alto rischio è definibile nel sottogruppo di pazienti con medulloblastoma con sonic hedgegog (SHH) oppure sottogruppo non-SHH/non-wingless-type (WNT) (Gruppi 3 e 4), quest’ultimo con le seguenti caratteristiche:
o Malattia metastatica: Chang stage M1, M2 e M3;
o istologia a grandi cellule o anaplastica (come definito dalla Organizzazione mondiale della sanità WHO secondo i criteri del 2016.
o Pazienti con significativo residuo di malattia (>1.5 cm2) seguita da una resezione chirurgica primaria del tumore e da altri fattori di rischio biologici.
o Pazienti con tumori amplificati da MYC o MYCN (a meno che MYCN non abbia amplificato il gruppo 4 senza altri fattori di rischio elevato)
o Pazienti con tumori del sottogruppo SHH che presentano mutazioni somatiche di TP53.
• Età alla diagnosi =3 anni. La data della diagnosi corrisponde alla data in cui è stato effettuato l'intervento iniziale
• Invio di materiale biologico, inclusi campioni di tumore congelato fresco e sangue, in accordo agli schemi nazionali ed internazionali per la valutazione molecolare del biologico e ricerca di marcatori per studi biologici associati.
• Nessun trattamento precedente per il medulloblastoma, diverso dalla chirurgia, ad eccezione di un ciclo di induzione con carboplatino ed etoposide, che potrà essere somministrato prima dell'ingresso nello studio e prima della randomizzazione
• Adeguata funzionalità epatica definita come:
¿ Bilirubina totale = 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) per l'età, a meno che il paziente non sia noto per avere la sindrome di Gilbert.
¿ ALT o AST <2,5 X ULN per l'età
• Adeguata funzionalità renale definita come creatinina <1,5 x ULN
• Adeguata funzione ematologica definita come ANC =1 x 109 / L; piastrine = 100 x 109 / L
• Nessun deficit uditivo significativo in almeno un orecchio (deficit uditivo significativo definito come Chang grado 3 o superiore)
• Idoneo dal punto di vista medico per ricevere il trattamento del protocollo
• Test di gravidanza negativo documentato per pazienti di sesso femminile in età fertile
• Il paziente accetta di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento (pazienti in potenziale età fertile)
• Consenso informato scritto del paziente e / o genitore / tutore legale. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria for trial entry and randomisation 1:
• Patients with proven or with high likelihood of Germline TP53, APC, PTCH, SUFU, PALB2, BRCA2 gene alteration or any other DNA repair defect.
• Group 4 patients with MYCN amplification and no other high-risk factor
• Patients with ß-catenin mutation positive WNT medulloblastoma irrespective of other risk factors
• Patients with significant residual tumour (> 1.5 cm2) following surgical resection of the primary tumour and no other biological risk factors.
• Chang Stage M4 disease
• Brainstem or embryonal tumours in other sites
• Patients previously treated for a brain tumour or any type of malignant disease
• Medical contraindication to radiotherapy or chemotherapy
• Known hypersensitivity to any of the treatments or excipients
• Females who are pregnant or breastfeeding
• Patients who cannot be regularly followed up due to psychological, social, family, geographical or other issues
• Patients for whom non-compliance with treatment, management guidelines or monitoring is expected.
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Criteri di esclusione • Pazienti con comprovata o con alta probabilità alterazione nelle cellule geminali di: TP53, APC, PTCH, SUFU, PALB2, BRCA2 o qualsiasi altro difetto di riparazione del DNA.
• Pazienti del gruppo 4 con amplificazione MYCN e nessun altro fattore ad alto rischio
• Pazienti con medulloblastoma WNT e positivi per la mutazione del gene della ß-catenina indipendentemente da altri fattori di rischio
• Pazienti con significativo residuo tumorale (> 1,5 cm2) a seguito di resezione chirurgica del tumore primario e nessun altro fattore di rischio biologico.
• Malattia Stadio Chang M4
• Tumori in altre sedi, del tronco cerebrale o embrionali.
• Pazienti precedentemente trattati per un tumore al cervello o qualsiasi tipo di malattia maligna
• Controindicazione medica alla radioterapia o alla chemioterapia
• Nota ipersensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti o eccipienti
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Pazienti che non possono essere seguiti regolarmente per motivi psicologici, sociali, familiari, geografici o altri problemi
• Paziente per il quale è prevista la non conformità al trattamento, alle linee guida di gestione o al monitoraggio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary outcome measure is event-free survival (EFS). |
| sopravvivenza libera da eventi (EFS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Event Free Survival is defined as the time from the date of randomisation for each randomised question respectively to the date of the event; patients will be censored at date last seen if lost to follow-up. |
| Event Free Survival è definito come il tempo dalla data di randomizzazione per ciascuna domanda randomizzata rispettivamente alla data dell'evento; i pazienti saranno censiti alla data dell'ultima visita se persi al follow-up |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Progression free survuval (PFS); Toxicity (including late effects); QoS; Overall survival (OS) |
| Sopravvivenza libera da malattia (PFS); Tossicità (inclusi anche gli effetti tardivi); QoS; Sopravvivenza globale (OS) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall survival and progression free survival are defined as the time from the date of randomisation to the date of death, relapse or progression for PFS or to date of death for OS; patients will be censored at date last seen if lost to follow-up.; will be assessed throughout the trial; will be assessed throughout the trial; Overall survival and progression free survival are defined as the time from the date of randomisation to the date of death, relapse or progression for PFS or to date of death for OS; patients will be censored at date last seen if lost to follow-up. |
| La sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione sono definite come il tempo dalla data di randomizzazione alla data di morte, ricaduta o progressione per PFS o fino alla data di morte per OS; i pazienti saranno censurati alla data dell'ultima visita se persi al follow-up.; saranno valutate durante lo studio; saranno valutate durante lo studio; La sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione sono definite come il tempo dalla data di randomizzazione alla data di morte, ricaduta o progressione per PFS o fino alla data di morte per OS; i pazienti saranno censurati alla data dell'ultima visita se persi al follow-up. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Radioterapia |
| Radiotherapy |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 170 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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