| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Microsatellite stable (MSS), MGMT-silenced metastatic colorectal carcinoma (mCRC). |
| Carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) con microsatelliti stabili (MSS) ed MGMT silenziato. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic colorectal cancer (mCRC). |
| Carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC). |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061451 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061451 |
| E.1.2 | Term | Colorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy, measured as 8-month PFS rate, of the combination of TMZ, NIVO and IPI in patients achieving disease control following 2-month lead-in treatment with single agent TMZ. |
| Valutare l’efficacia, in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) ad 8 mesi, del trattamento di combinazione con TMZ, NIVO e IPI in pazienti che abbiano ottenuto un controllo della malattia dopo 2 mesi di monoterapia con TMZ. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To estimate the overall response rates (ORR) of the combination regimen of TMZ, NIVO and IPI, as measured by response rate according to RECIST 1.1 and modified RECIST criteria.
• To estimate duration of response (DoR) of the combination regimen of TMZ, NIVO and IPI.
• To estimate overall survival (OS) of the combination regimen of TMZ, NIVO and IPI.
• To estimate ORR, DoR and PFS according to an Imaging Independent Central Review, using RECIST 1.1 and modified RECIST criteria.
• To evaluate the safety profile and adverse events encountered by patients treated with the combination of TMZ, NIVO and IPI.
• To assess the quality of life as measured by EORTC QLQ-C30 EORTC QLQ-CR29 and EuroQol EQ-5D. |
• Valutare l’overall response rate (ORR) ottenuto dal regime di combinazione con TMZ, NIVO e IPI, calcolato sulla base del tasso di risposta secondo i criteri RECIST 1.1 e RECIST modificati.
• Valutare la durata della risposta (DoR) ottenuta dal regime di combinazione con TMZ, NIVO e IPI.
• Valutare la sopravvivenza globale (OS) ottenuta dal regime di combinazione con TMZ, NIVO e IPI.
• Valutare ORR, DoR e PFS attraverso una revisione delle immagini centralizzata e indipendente utilizzando i criteri RECIST 1.1 e RECIST modificati.
• Valutare il profilo di sicurezza e gli eventi avversi nei pazienti trattati con il regime di combinazione con TMZ, NIVO e IPI.
• Valutare la qualità di vita misurata attraverso i questionari EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-CR29 e EuroQol EQ-5D. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Have provided written informed consent prior to any study specific procedures.
2. Willing and able to comply with the protocol.
3. =18 years of age.
4. ECOG status 0 – 1.
5. At least 12 weeks of life expectancy at time of entry into the study.
6. Histologically confirmed metastatic or inoperable adenocarcinoma of the colon and/or rectum, with centrally confirmed mismatch repair proficiency (microsatellite stable [MSS]) by multiplex polymerase chain reaction (PCR), MGMT promoter methylation by methylation-specific PCR (MSP) and MGMT low expression by IHC.
7. Patients with progressive disease or that are not candidate for oxaliplatin irinotecan fluoropyrimidine based chemotherapy and anti EGFR mAbs (in RAS/BRAF wild type tumors) in the metastatic setting.
8. Patients with documented disease relapsed within 6 months from the completion of adjuvant oxaliplatin-based chemotherapy are considered eligible.
9. Measurable, unresectable disease according to RECIST 1.1. Subjects with lesions in a previously irradiated field as the sole site of measurable disease will be permitted to enroll provided the lesion(s) have demonstrated clear progression and can be measured accurately.
10. Is willing and able to provide an adequate archival tumor sample (FFPE) available for tissue screening for central tissue screening. If the tumor block is not available, a minimum of twentyfive 3-micron unstained sections on charged slides of tumor will be required. |
1. Consenso informato scritto firmato rilasciato prima dell’inizio di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Essere capaci e volenterosi nel rispettare le procedure richieste dal protocollo.
3. Età = di 18 anni.
4. ECOG performance status 0-1.
5. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane al momento dell’ingresso nello studio.
6. Diagnosi istologica di adenocarcinoma del colon e/o retto metastatico o inoperabile con conferma centralizzata della presenza di buon funzionamento del sistema di mismatch repair (stabilità dei microsatelliti [MSS]) con multiplex polymerase chain reaction (PCR), metilazione del promotore di MGMT con PCR metilazione-specifica e bassa espressione di MGMT con IHC.
7. Pazienti con malattia in progressione a o non candidabili a trattamento con regimi a base di oxaliplatino, irinotecano, fluoropirimidine, farmaci anti-EGFR (in pazienti con tumori RAS/BRAF wild type nel setting metastatico).
8. Pazienti con recidiva di malattia insorta nei 6 mesi successivi al completamento di un trattamento adiuvante contenente oxaliplatino sono considerati eleggibili.
9. Malattia non resecabile, misurabile secondo i criteri RECIST v1.1. I soggetti con unico sito di malattia misurabile in una sede precedentemente radiotrattata possono essere arruolati se tale lesione/i può essere chiaramente identificata come in progressione e può essere misurata accuratamente.
10. Disponibilità di adeguato materiale tumorale (FFPE) per lo screening tissutale centralizzato. Qualora il blocchetto tumorale non fosse disponibile, sono richieste un minimo di venticinque sezioni tumorali da 3 micron. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Requirement for treatment with any medicinal product that contraindicates the use of any of the study medications, may interfere with the planned treatment, affects patient compliance or puts the patient at high risk for treatment-related complications.
2. Inability to swallow pills.
3. Refractory nausea and vomiting, malabsorption, external biliary shunt or significant bowel resection that would preclude adequate absorption.
4. Inadequate hematological function indicated by all of the following:
– White Blood Cell (WBC) count < 2 x 109/L
– Absolute neutrophil count (ANC) < 1.5 x 109/L
– Platelet count < 100 x 109/L
– Hemoglobin < 9 g/dL (patients may have transfusions and/or growth factors to attain adequate Hb).
5. Inadequate liver function indicated by all of the following:
– Total bilirubin = 1.5 x upper limit of normal (ULN)
– Aspartate transaminase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) = 3 x ULN (= 5 x ULN in patients with known liver metastases)
– Alkaline phosphatase (ALP) = 2 x ULN (= 5 x ULN in patients with known liver metastases).
6. Inadequate renal function indicated by all of the following:
– Serum creatinine > 1.5 x ULN or calculated creatinine clearance < 40 ml/min.
7. INR > 1.5 and aPTT > 1.5 x ULN within 7 days prior to the start of study treatment for patients not receiving anti-coagulation.
a. NOTE: The use of full-dose oral or parenteral anticoagulants is permitted as long as the INR or aPTT is within therapeutic limits (according to the medical standard of the enrolling institution) and the patient has been on a stable dose of anticoagulants for at least two weeks prior to the start of study treatment.
8. Active infection requiring intravenous antibiotics at the start of study treatment.
9. Previous or concurrent malignancy, except for adequately treated basal or squamous cell skin cancer, superficial bladder cancer, or carcinoma in situ of the prostate, cervix, or breast, or other cancer for which the patient has been disease-free for three years prior to study entry.
10. Evidence of any other disease, neurologic or metabolic dysfunction, physical examination finding or laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of any of the study medications, puts the patient at higher risk for treatment-related complications or may affect the interpretation of study results.
11. Clinically significant (i.e. active) cardiovascular disease, for example cerebrovascular accidents = 6 months prior to start of study treatment, myocardial infarction = 6 months prior to study enrolment, unstable angina, New York Heart Association (NYHA) Functional Classification Grade II or greater congestive heart failure, or serious cardiac arrhythmia uncontrolled by medication or potentially interfering with protocol treatment.
12. History or evidence upon physical or neurological examination of central nervous system (CNS) disease (e.g. seizures) unrelated to cancer unless adequately treated with standard medical therapy.
For further exclusion criteria please refer to the protocol. |
1. Necessità di trattamento con medicinali che controindichino l’utilizzo di una qualsiasi sostanza prevista dallo studio, che possano interferire con il trattamento programmato, che possano inficiare la compliance del paziente o che mettano il paziente ad elevato rischio di sviluppare complicanze legate al trattamento.
2. Impossibilità nel deglutire le compresse.
3. Nausea e/o vomito refrattari, malassorbimento, shunt biliari esterni o resezioni intestinali che precludano un adeguato assorbimento.
4. Inadeguata funzionalità midollare evidenziata da:
– Conta dei leucociti (WBC) < 2 x 109/L
– Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.5 x 109/L
– Conta piastrinica < 100 x 109/L
– Valori di emoglobina < 9 g/dL (i pazienti potranno ricevere trasfusione di emazie concentrate per raggiungere adeguati livelli di Hb).
5. Inadeguata funzionalità epatica evidenziata da:
– Bilirubina totale = 1.5 x limite superiore di normalità (ULN)
– Aspartato transaminasi (AST) e Alanina aminotransferasi (ALT) = 3 x ULN (= 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche note)
– Fosfatasi alcalina (ALP) = 2 x ULN (= 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche note).
6. Inadeguata funzionalità renale evidenziata da:
– Creatinina sierica > 1.5 x ULN o clearance della creatinina calcolata < 40 ml/min.
7. INR > 1.5 e aPTT > 1.5 x ULN nella settimana precedente all’arruolamento in pazienti che non assumono un trattamento anticoagulante.
– Nota: l’utilizzo di anticoagulanti orali o parenterali è permesso ammesso che i valori di INR o aPTT rimangano compresi nel range terapeutico (misurato secondo gli standard del Centro arruolatore) e il paziente non abbia ricevuto variazioni nel dosaggio di anticoagulanti nelle due settimane precedenti l’avvio del trattamento in studio.
8. Malattie infettive attive che necessitino di antibioticoterapia endovenosa al momento dell’avvio del trattamento in studio.
9. Precedente o concomitante diagnosi di neoplasia maligna ad eccezione di carcinoma squamoso o basalioma della pelle adeguatamente trattato, carcinoma della vescica non invasivo, o carcinoma in situ della prostata, cervice, mammella o altri tipi di cancro per cui il paziente sia guarito da almeno tre anni prima dell’arruolamento nello studio.
10. Presenza di una qualsiasi patologia, disfunzione metabolica o neurologica, reperto evidenziato all’esame obiettivo o parametro laboratoristico che ponga il sospetto per una malattia o condizione che controindichi l’utilizzo di una qualsiasi sostanza prevista dallo studio, o metta il paziente ad elevato rischio di sviluppare complicanze legate al trattamento, o possa disturbare la corretta interpretazione dei risultati dello studio.
11. Patologia cardiovascolare clinicamente significativa o attiva come ad esempio ictus cerebrovascolari, infarto del miocardio nei sei mesi precedenti all’attivazione del trattamento in studio, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia definita come di Classe da II a IV in base alla classificazione della New York Heart Association (NYHA) o aritmie cardiache di grado severo non controllate da terapia farmacologica o con terapia di possibile interferenza con il trattamento in studio.
12. Anamnesi positiva o evidenza all’esame obiettivo di patologia del sistema nervoso centrale (SNC) (es. epilessia), non correlabile alla presenza della neoplasia, non adeguatamente trattata con terapia medica standard.
Per ulteriori criteri di esclusione si prega di riferirsi al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint of this study is the 8-month Progression Free Survival (PFS) rate, defined as the proportion of patients alive and progression-free.
The efficacy outcome measures for this study are as follows:
• Investigator-assessed PFS according to RECIST v1.1
• Investigator-assessed PFS according to modified RECIST |
L'endpoint primario di efficacia consiste nella valutazione del tasso di sopravvivenza dei pazienti libera da progressione (PFS) ad 8 mesi.
Le misure di efficacia previste dallo studio sono:
• PFS calcolata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1
• PFS calcolata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST modificati |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 8 months from enrollment in the first treatment phase. |
| A 8 mesi dall'arruolamento nella prima fase di trattamento. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Investigator - assessed response rate per RECIST v1.1 or death from any cause on study.; Investigator - assessed response rate per modified RECIST or death from any cause on study.; Investigator-assessed Duration Of Response (DOR) per RECIST v1.1.; Investigator-assessed Duration Of Response (DOR) DOR per modified RECIST.; Overall Survival (OS); Objective response, DOR, PFS according to RECIST vers 1.1 and modified RECIST.; Incidence, nature, and severity of adverse events, graded according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), v4.0.; Changes in vital signs, physical findings, and clinical laboratory results. |
| Response rate calcolata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1 o morte per qualsiasi causa durante lo studio.; Response rate calcolata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST modificati o morte per qualsiasi causa durante lo studio.; Duration Of Response (DOR) calcolata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1.; Duration Of Response (DOR) calcolata dallo sperimentatore calcolata secondo i criteri RECIST modificati.; Overall Survival (OS); Risposta obiettiva, DoR, PFS calcolate secondo i criteri RECIST v1.1 e RECIST modificati.; Misurazione di incidenza, natura e gravità degli eventi avversi, classificati secondo il National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), versione 4.0.; Modifica dei segni vitali, reperti evidenziati all’esame obiettivo e anormalità laboratoristiche. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From the date of enrollment in the first treatment phase to the date of death from any cause or censored to the last follow up for patients alive.; From the date of enrollment in the first treatment phase to the date of death from any cause or censored to the last follow up for patients alive.; From the date of first documented response to the date of Progression Disease (PD) or death from any cause, whichever occurred first; time was censored at the date of last follow up for patients alive and without PD.; From the date of first documented response to the date of Progression Disease (PD) or death from any cause, whichever occurred first; time was censored at the date of last follow up for patients alive and without PD.; From the date of enrollment in the first treatment phase to the date |
| Dalla data di arruolamento nella prima fase di trattamento fino alla data di morte per qualsiasi causa o censurata all'ultimo follow up per i pazienti vivi.; Dalla data di arruolamento nella prima fase di trattamento fino alla data di morte per qualsiasi causa o censurata all'ultimo follow up per i pazienti vivi.; Dalla data della prima risposta documentata alla data della progressione della malattia (PD) o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si è verificato per primo; il tempo è stato censurato alla data dell'ultimo follow up per i pazienti vivi e senza PD.; Dalla data della prima risposta documentata alla data della progressione della malattia (PD) o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale si è verificato per primo; il tempo è stato censurato alla data dell'ultimo follow |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the date of the last follow-up visit of the last patient enrolled and is expected to occur approximately 12 months after the last patient enrolled in the study. Follow-up for survival will continue until all patients have died or are lost to follow-up or the Sponsor decides to end the trial, whichever occurs first. |
| Il termine dello studio è definito con la data dell’ultima visita di follow-up dell’ultimo paziente arruolato ed è atteso circa 12 mesi dopo l’arruolamento dell’ultimo paziente in studio. Il follow-up per la raccolta dei dati sulla sopravvivenza verrà proseguito fino al decesso di tutti i pazienti in studio o alla loro perdita al follow-up o alla decisione del Promotore di terminare lo studio. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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