| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| HIV-1-infected Children (Aged 2 to <12 years) who are Virologically Suppressed |
| bambini (di età compresa tra 2 e <12 anni) con infezione da HIV-1 virologicamente soppressi |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| HIV-1 Infection |
| HIV-1 Infection |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Virus Diseases [C02] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10068341 |
| E.1.2 | Term | HIV-1 infection |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004862 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objectives are:
• To evaluate the steady-state pharmacokinetics (PK) of rilpivirine and determine the appropriate dose of rilpivirine in combination with other antiretrovirals (ARVs) in participants aged =2 to <12 years with a body weight of <25 kg.
• To evaluate the safety and tolerability of rilpivirine in combination with other ARVs in participants aged =2 to <12 years over a 24-week treatment period. |
Obiettivi primari
• Valutare la farmacocinetica (PK) allo steady-state di RPV e determinare la dose appropriata di RPV in associazione con altri ARV in partecipanti di età compresa tra =2 e <12 anni con peso corporeo <25 kg.
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di RPV in associazione con altri ARV in partecipanti di età compresa tra =2 e <12 anni nell’arco di un periodo di trattamento di 24 settimane. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives are:
• To evaluate the safety and tolerability of rilpivirine in combination with other ARVs over a 48-week treatment period.
• To evaluate the efficacy of rilpivirine in combination with other ARVs over a 24- and 48-week treatment period.
• To evaluate population PK and PK/pharmacodynamic (PD) relationships for safety and efficacy of rilpivirine in combination with other ARVs.
• To assess resistance in case of loss of virologic response to rilpivirine in combination with other ARVs.
• To evaluate treatment adherence to rilpivirine in combination with other ARVs over a 24 and 48 week treatment period. |
Obiettivi secondari
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità di RPV in associazione con altri ARV nell’arco di un periodo di trattamento di 48 settimane.
• Valutare l’efficacia di RPV in associazione con altri ARV nell’arco di un periodo di trattamento di 24 e 48 settimane.
• Valutare la PK della popolazione e le relazioni tra PK e farmacodinamica (PD) relativamente alla sicurezza e all’efficacia di RPV in associazione con altri ARV.
• Valutare la resistenza in caso di perdita della risposta virologica a RPV in associazione con altri ARV.
• Valutare l’aderenza al trattamento relativa a RPV in associazione con altri ARV nell’arco di un periodo di trattamento di 24 e 48 settimane. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Each potential participant must satisfy all of the following criteria to be enrolled in the study:
1. Aged =2 to <12 years at screening.
2. Weighing at least 11 kg at screening.
3. Have documented chronic HIV-1 infection.
4. Criterion modified per Amendment 1-2 :On a stable ARV regimen for at least 6 months prior to screening and virologically suppressed, with documentes evidence of at least 2 plasma viral loads <50 HIV-1 RNA copies/mL: one within 2-12 months prior to screening and one at screening.
5. Criterion deleted per Amendment 1.
6. Parent(s) (preferably both if available or as per local requirements) (or the participant’s legally acceptable representative[s]) must sign an ICF indicating that he or she understands the purpose of and procedures required for the study and is willing to allow the child to participate in the study. Assent is also required from participants capable of understanding the nature of the study (typically aged =7 years), as described in the Informed Consent Process in Section 10.3, Appendix 3, Regulatory, Ethical, and Study Oversight Considerations.
7. Can comply with the protocol requirements.
8. Can switch from any ARV class.
9. Never been treated with a therapeutic HIV vaccine.
10. Otherwise healthy and medically stable on the basis of physical examination, medical history, vital signs, and 12-lead ECG performed at screening. If there are abnormalities, they must be consistent with the underlying illness in the study population. This determination must be recorded in the participant’s source documents and initialed by the investigator. |
Per essere arruolati nello studio, i potenziali partecipanti devono soddisfare tutti i criteri elencati di seguito:
1. Età compresa fra = 2 e < 12 anni allo screening.
2. Peso di almeno 11 kg allo screening.
3. Infezione HIV-1 cronica documentata.
4. Criterio modificato con l’emendamento 1 -2 :Assunzione in atto di un regime ARV stabile per almeno 6 mesi prima dello screening e stato di soppressione virologica con evidenza documentata di almeno 2 cariche virali del plasma <50 HIV1 RNA copie/ml: una nei 2-12 mesi precedenti lo screening e una allo screening.
5. Criterio eliminato per emendamento 1.
6. I genitori (preferibilmente entrambi se disponibili oppure conformemente ai requisiti locali) (oppure i rappresentanti legali autorizzati del partecipante) devono firmare un ICF indicante che hanno compreso lo scopo dello studio e le procedure richieste e intendono consentire la partecipazione del/della bambino/a allo studio. È inoltre richiesto l’assenso da parte dei partecipanti in grado di comprendere la natura dello studio (di solito età =7 anni), come descritto nel Processo di consenso informato nella Sezione 10.3 del protocollo di studio, Appendice 3, Considerazioni di natura regolatoria ed etica e sulla supervisione dello studio.
7. Capacità di attenersi ai requisiti del protocollo.
8. Capacità di sostenere il passaggio da qualsiasi classe di ARV.
9. Nessun precedente trattamento con un vaccino terapeutico contro l’HIV.
10. Buone condizioni generali di salute, stabilità medica evidenziata da esame obiettivo, anamnesi medica, segni vitali ed ECG a 12 derivazioni eseguito alla visita di screening. Eventuali anomalie devono essere coerenti con la malattia di base nella popolazione dello studio. Lo sperimentatore deve registrare tale decisione nella documentazione originale del partecipante e apporvi le proprie iniziali.
11. Buone condizioni generali di salute, come indicato dai test clinici di laboratorio eseguiti allo screening. Se i risultati delle analisi biochimiche, ematologiche o delle urine non rientrano nei normali intervalli di riferimento, il partecipante può essere incluso soltanto se lo sperimentatore ritiene che le anomalie o deviazioni dalla norma non siano clinicamente significative o le considera appropriate e ragionevoli per la popolazione dello studio. Lo sperimentatore deve registrare tale decisione nella documentazione originale del partecipante e apporvi le proprie iniziali.
12. Risultato storico del test di genotipizzazione dell’HIV-1 allo screening per bambini di età compresa fra =2 e <6 anni che mostra una sensibilità a RPV e agli ARV di background selezionati.
13. Le ragazze sono idonee alla partecipazione se non sono in gravidanza (fare riferimento alla Sezione 10.4 del protocollo di studio, Appendice 4, Indicazioni sui metodi contraccettivi e di barriera e raccolta di informazioni sulla gravidanza) e non stanno allattando al seno.
14. Le ragazze in età fertile devono presentare un test di gravidanza sul siero (gonadotropina corionica umana) altamente sensibile con risultato negativo allo screening.
15. Le ragazze eterosessualmente attive e in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (tasso di insuccesso < 1% all'anno in caso di utilizzo costante e corretto), nonché accettare di continuare a utilizzarlo mentre ricevono il trattamento dello studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima assunzione di RPV.
16. I ragazzi eterosessualmente attivi e in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (tasso di insuccesso < 1% all'anno in caso di utilizzo costante e corretto), nonché accettare di continuare a utilizzarlo mentre ricevono il trattamento dello studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima assunzione di RPV. A tutti i ragazzi con infezione da HIV-1 si consiglia di usare un preservativo per ridurre il rischio di trasmissione
17. Capacità di rispettare le limitazioni relative allo stile di vita |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Any potential participant who meets any of the following criteria will be excluded from participating in the study:
1. Have previously documented HIV-2 infection.
2. Have known or suspected acute (primary) HIV-1 infection.
3. Taken any disallowed concomitant therapies within 4 weeks before the planned first dose of study intervention.
4. A positive HLA-B*5701 test at screening (when the investigator considers ABC in the background regimen). In case of a positive test, ABC cannot be administered, but instead, the investigator can select another ARV in the background regimen.
HLA-B*5701 testing is not required for participants with prior documented negative results.
5. Any current or history of adrenal disorder.
6. Any active clinically significant diseases (eg, pancreatitis, cardiac dysfunction, active and significant psychiatric disorders, clinical suspicion of adrenal insufficiency, and hepatic impairment) or findings at screening or medical history that, in the investigator’s opinion, would compromise the outcome of the study.
7. A history of virologic failure to ARVs with or without availability of an HIV-1 genotype result at the time of failure.
8. Documented genotype evidence of resistance to RPV or to the selected background ARVs from historical data available in the source documents |
I potenziali partecipanti in possesso di uno qualsiasi dei criteri seguenti saranno esclusi dalla partecipazione allo studio:
1. Precedente infezione HIV-2 documentata.
2. Infezione HIV-1 acuta (primaria) certa o supposta.
3. Assunzione di una qualsiasi terapia concomitante non consentita nelle 4 settimane precedenti la prima dose programmata di intervento dello studio (fare riferimento alla Sezione 6.5 del protocollo di studio, Terapia concomitante).
4. Test HLA-B*5701 positivo allo screening (se lo sperimentatore considera ABC nel regime di background). In caso di test positivi, il regime ABC non può essere somministrato, ma lo sperimentatore può selezionare in alternativa un altro ARV nel regime di background. Il test HLAB*5701 non è necessario per i partecipanti con precedenti risultati negativi documentati.
5. Qualsiasi disfunzione surrenale presente o passato.
6. Qualsiasi patologia attiva clinicamente significativa (ad es. pancreatite, disfunzione cardiaca, disturbi psichiatrici attivi e significativi, sospetto clinico di insufficienza surrenale e compromissione epatica) o risultati durante lo screening o l’anamnesi che, secondo il giudizio dello sperimentatore, possano compromettere l’esito dello studio.
7. Una storia di fallimento virologico nei confronti degli ARV con o senza disponibilità di un risultato del genotipo HIV-1 al momento del fallimento.
8 . Evidenze di resistenza genotipica a RPV o agli ARV di background selezionati nei dati storici disponibili nella cartella clinica |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Area under the plasma concentration-time curve from time of administration up to 24 hours post dose of rilpivirine, as derived from the intensive PK assessments.
2. Incidence of grade 3/4 AEs, SAEs, HIV-related events (including acquired immune deficiency syndrome [AIDS]-defining illnesses and Stage-3-defining Opportunistic Illnesses in HIV Infection), and AEs leading to discontinuation of study intervention through 24 weeks of study treatment.
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• Area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal momento della somministrazione fino a 24 ore dopo la dose di RPV, ricavata dalle valutazioni della PK intensiva.
• Incidenza degli eventi avversi (AE) di grado 3/4, degli eventi avversi seri (SAE), degli eventi correlati all’HIV (comprese le patologie definenti la sindrome da immunodeficienza acquisita [AIDS] e le patologie opportunistiche nell’infezione da HIV definenti lo stadio 3) e degli AE che hanno condotto all’interruzione dell’intervento dello studio nel corso delle 24 settimane di trattamento dello studio |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. From time of administration up to 24 hours postdose of rilpivirine
2. Until 24 weeks |
1. fino a 24 ore dopo la dose di RPV
2.nel corso delle 24 settimane di trattamento dello studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Incidence and severity of AEs/HIV-related events and their relatedness to RPV through 24 and 48 weeks of study treatment; Change from baseline over time and shift in toxicity grades/abnormalities versus reference for clinical laboratory parameters, ECG parameters, vital signs, and physical examination through 24 and 48 weeks of study treatment.; Proportion of participants with HIV-1 RNA <50 and =50 copies/mL using the Food and Drug Administration (FDA) Snapshot approach through 24 and 48 weeks of study treatment; Immunologic changes, measured by CD4+ cell count (absolute and percentage relative to total lymphocytes), through 24 and 48 weeks of study treatment.; Pharmacokinetic parameters of RPV (other than area under the plasma concentration-time curve [AUC]), as derived from the intensive PK assessments.; Pharmacokinetic parameters of rilpivirine, as derived by population PK modeling, through 24 and 48 weeks of study treatment; Viral genotype at the time of virologic failure through 24 and 48 weeks of study treatment; Treatment adherence, as assessed by the Pediatric European Network for the Treatment of AIDS (PENTA) adherence questionnaire and by study intervention accountability, through 24 and 48 weeks of study treatment; Proportion of participants with HIV-1 RNA <400 and =400 copies/mL using the FDA Snapshot approach |
| Incidenza e gravità degli AE/eventi correlati all’HIV e relativa correlazione con RPV nell’arco di 24 e 48 settimane di trattamento dello studio.; Variazione nel tempo rispetto al basale e cambiamento in termini di gradi di tossicità/anomalie rispetto ai valori di riferimento dei parametri clinici di laboratorio, dei parametri dell’elettrocardiogramma (ECG), dei segni vitali e dell’esame obiettivo nell’arco di 24 e 48 settimane di trattamento dello studio; Percentuale di partecipanti con <50 e =50 copie di HIV-1 RNA/mL utilizzando l’approccio Snapshot della FDA (Food and Drug Administration) nell’arco di 24 e 48 settimane di trattamento dello studio; Variazioni immunologiche, misurate dal cluster di differenziazione della conta delle cellule (CD)4+ (conta assoluta e percentuale rispetto ai linfociti totali), nell’arco di 24 e 48 settimane di trattamento dello studio.; Parametri farmacocinetici di RPV (diversi dall’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo [AUC]), ricavati dalle valutazioni della PK intensiva.; Parametri farmacocinetici di RPV, ricavati dal modello della PK della popolazione, nell’arco di 24 e 48 settimane di trattamento dello studio; Genotipo virale al momento del fallimento virologico nell’arco di 24 e 48 settimane di trattamento dello studio; Aderenza al trattamento valutata in base al questionario sull’aderenza del PENTA (Pediatric European Network for the Treatment of AIDS) e alla contabilità dell’intervento dello studio, nell’arco di 24 e 48 settimane di trattamento dello studio; Evidenze di resistenza genotipica a RPV o agli ARV di background selezionati nei dati storici disponibili nella cartella clinica |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| through 24 and 48 weeks of study treatment; through 24 and 48 weeks of study treatment.; through 24 and 48 weeks of study treatment; through 24 and 48 weeks of study treatment.; as derived from the intensive PK assessments.; through 24 and 48 weeks of study treatment; through 24 and 48 weeks of study treatment; through 24 and 48 weeks of study treatment; through 24 and 48 weeks of study treatment |
| nell’arco di 24 e 48 settimane di trattamento dello studio; nell’arco di 24 e 48 settimane di trattamento dello studio; nell’arco di 24 e 48 settimane di trattamento dello studio; nell’arco di 24 e 48 settimane di trattamento dello studio.; ricavati dalle valutazioni della PK intensiva.; nell’arco di 24 e 48 settimane di trattamento dello studio; nell’arco di 24 e 48 settimane di trattamento dello studio; nell’arco di 24 e 48 settimane di trattamento dello studio; nell’arco di 24 e 48 settimane di trattamento dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability, resistance testing, treatment adherence, resistance-associated mutations (RAMs), RPV intake(only for participants scheduled for an intensive PK visit), treatment adherence, palatability and swallowability assessments |
| Tollerabilità, test di resistenza, aderenza al trattamento, mutazioni associate alla resistenza (RAM), assunzione di RPV (solo per i partecipanti programmati per una visita PK intensiva), aderenza al trattamento, appetibilità e valutazioni di ingestione |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| South Africa |
| Thailand |
| Uganda |
| Italy |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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