| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Small Cell Lung Cancer Stage I or IIA |
| Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule (NSCLC) non Operabile di Stadio I o IIa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Early stage non-small cell lung cancer in patients who cannot have surgery due to other medical conditions |
| Carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio precoce in pazienti che non possono sottoporsi a chirurgia a causa di altre condizioni mediche |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1.To compare the Event Free Survival (EFS).
2.To compare Overall Survival (OS). |
1) confrontare la sopravvivenza libera da eventi (EFS).
2) confrontare la sopravvivenza complessiva (OS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To compare the time to death or distant metastases (TDDM).
2.To evaluate the safety and tolerability of Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT) + pembrolizumab (MK-3475).
3.To compare the change from baseline scores in global health status/quality of life (QoL), cough, chest pain, dyspnea, and physical functioning scale. |
1) confrontare l’intervallo di tempo al decesso o a metastasi distanti (TDDM).
2) valutare la sicurezza e la tollerabilità di Radioterapia Stereotassica Corporea (SBRT) + pembrolizumab (MK-3475).
3) confrontare il cambiamento nei punteggi al basale in termini di condizioni di salute globali/qualità della vita (QoL), tosse, dolore al torace, dispnea e funzionalità fisica. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Merck will conduct Future Biomedical Research on DNA (blood and saliva) specimens collected during this clinical trial. Such research is for biomarker testing to address emergent questions not described elsewhere in the protocol (as part of the main trial) and will only be conducted on specimens from appropriately consented subjects. The objective of collecting specimens for Future Biomedical Research is to explore and identify biomarkers that inform the scientific understanding of diseases and/or their therapeutic treatments. The overarching goal is to use such information to develop safer, more effective drugs, and/or to ensure that subjects receive the correct dose of the correct drug at the correct time.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Merck condurrà una Ricerca Biomedica Futura su campioni di DNA (sangue e saliva) raccolti nel corso di questo studio clinico. Tale ricerca ha lo scopo di esaminare vari biomarcatori per rispondere a domande che stanno emergendo e che non sono descritte in altre parti del protocollo (nell’ambito dello studio principale), e verrà condotta solo su campioni di soggetti che abbiano rilasciato apposito consenso. L'obiettivo della raccolta dei campioni per la Ricerca Biomedica Futura è quello di esplorare e identificare biomarcatori che contribuiscano scientificamente alla comprensione delle malattie e/o della relative terapie. L'obiettivo ultimo è quello di utilizzare tali informazioni per sviluppare farmaci più sicuri e più efficaci, e/o per garantire che i soggetti ricevano la dose giusta del giusto farmaco al momento giusto.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
A participant will be eligible for inclusion in the study if the participant:
1. Has previously untreated NSCLC diagnosed by histology or cytology and confirmed as Stage I or IIA NSCLC (AJCC 8th edition) by chest CT and PET scan. Prospective participants with mediastinal lymph nodes measured on chest CT as >1 cm in the short axis or PET avid lymph nodes may be eligible if the lymph node(s) in question is biopsied and is histologically benign.
2. Cannot undergo thoracic surgery due to existing medical illness(es) as determined by the site's multi-disciplinary tumor board. Participants, who are able to withstand thoracic surgery, but choose to pursue non-operative therapy, are not eligible. If there is no tumor board, then this decision will be made by the investigator in consultation with a thoracic surgeon and a radiation oncologist if the investigator is not a radiation oncologist.
3. Has an ECOG Performance Status of 0, 1, or 2.
4. Is able to receive SBRT and does not have an ultra-centrally located tumor as defined in the radiation manual.
5. Has adequate organ function. Specimens must be collected within 7 days prior to the start of study intervention.
6. Is male or female >=18 years of age, at the time of signing the informed consent.
Male Participants
7.Contraceptive use by men should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
Female Participants
8. Contraceptive use by women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
9. A female is eligible to participate if she is not pregnant, not breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
a) not a women of childbearing potential (WOCBP)
OR
b) A WOCBP who agrees to follow the contraceptive guidance during the treatment interval and for at least 120 days from the last dose of study treatment.
10. The participant (or legally acceptable representative if applicable) provides written informed consent/assent for the study. The participant may also provide consent/assent for future biomedical research. However, the participant may participate in the main study without participating in future biomedical research. |
Un soggetto sarà idoneo per l’inclusione nello studio, se:
1. Presenta NSCLC precedentemente non trattato, diagnosticato mediante campioni istologici o citologici e confermato come NSCLC di Stadio I o IIA (AJCC 8a edizione) mediante scansione TAC toracica e PET. I soggetti prospettici con linfonodi mediastinici misurati su TAC toracica di >1 cm nell’asse corto o linfonodi avidi alla PET possono essere idonei se il linfonodo o i linfonodi in questione sono sottoposti a biopsia e sono istologicamente benigni.
2. Non può sottoporsi a intervento chirurgico toracico a causa di patologia o patologie esistenti secondo quanto determinato dal comitato oncologico multidisciplinare del centro. I soggetti che sono in grado di sopportare la chirurgia toracica, ma scelgono di seguire una terapia non chirurgica, non sono idonei. Se non esiste un comitato oncologico, questa decisione sarà presa dallo sperimentatore in consultazione con un chirurgo toracico e un oncologo radioterapista, se lo sperimentatore non è un oncologo radioterapista.
3. Presenta uno stato di validità secondo l’ECOG pari a 0, 1 o 2.
4. È in grado di ricevere la SBRT e non ha un tumore localizzato in posizione ultra-centrale come definito nel manuale di radiazione.
5. Presenta una funzionalità d’organo adeguata. I campioni devono essere prelevati entro 7 giorni prima dell’avvio del trattamento dello studio.
6. È di sesso maschile o femminile, di età >=18 anni al momento della firma del consenso informato.
Soggetti di sesso maschile
7. L’uso di contraccettivi da parte degli uomini deve essere in linea con le normative locali riguardanti i metodi di contraccezione per coloro che partecipano agli studi clinici.
Soggetti di sesso femminile
8. L’uso di contraccettivi da parte delle donne deve essere in linea con le normative locali riguardanti i metodi di contraccezione per coloro che partecipano agli studi clinici.
9. Un soggetto di sesso femminile è idoneo alla partecipazione qualora non sia in stato di gravidanza, non stia allattando al seno e soddisfi almeno una delle condizioni che seguono:
a) non è una donna fertile come definito dell’Appendice 10.5
OPPURE
b) è una donna fertile che accetta di attenersi alle indicazioni sulla contraccezione di cui all’Appendice 10.5 durante l’intervallo di trattamento e per almeno 120 giorni dall'ultima dose del trattamento in studio.
10. Il soggetto (o il rappresentante legale, se applicabile) fornisce il consenso/assenso informato scritto per lo studio. Il soggetto può inoltre decidere di fornire il consenso/assenso per la ricerca biomedica futura. Il soggetto ha comunque la possibilità di partecipare allo studio principale senza partecipare alla ricerca biomedica futura. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The participant must be excluded from the study if the participant:
1. Is a WOCBP who has a positive urine pregnancy test within 72 hours prior to randomization or treatment allocation. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
2. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, or anti PDL2 agent or with an agent directed to another stimulatory or coinhibitory T-cell receptor (e.g., CTLA-4, OX-40, CD137).
3. Has received prior radiotherapy to the thorax, including radiotherapy to the esophagus, mediastinum, or breast. Participants receiving radiotherapy to the contralateral breast at least 5 years prior to randomization may still be eligible.
4. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of study drug. Examples of live vaccines include, but are not limited to, the following: measles, mumps, rubella, varicella/zoster (chicken pox), yellow fever, rabies, Bacillus Calmette–Guérin (BCG), and typhoid vaccine. Seasonal influenza vaccines for injection are generally killed virus vaccines are allowed; however, intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed.
5. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or has used an investigational device within 4 weeks prior to the first dose of study intervention.
6. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving chronic systemic steroid therapy (in dosing exceeding 10 mg daily of prednisone equivalent) or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior the first dose of study drug.
7. Has a known additional malignancy that is progressing or has required active treatment within the past 3 years.
8. Has a known hypersensitivity (>=Grade 3) to pembrolizumab and/or any of its excipients.
9. Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or has current pneumonitis.
10. Has a known history of Hepatitis B (defined as Hepatitis B surface antigen [HBsAg] reactive) or known active Hepatitis C virus (defined as HCV RNA [qualitative] is detected) infection.
11. Has an active autoimmune disease that has required systemic treatment in past 2 years (i.e., with use of disease modifying agents, corticosteroids or immunosuppressive drugs). However, replacement therapy (eg thyroxine, insulin, or physiologic corticosteroid replacement therapy for adrenal or pituitary insufficiency), while systemic, will be permitted for study eligibility.
12. Has an active infection requiring systemic therapy.
13. Has a known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection. No HIV testing is required unless mandated by local health authority.
14. Has a known history of active tuberculosis (TB; Bacillus tuberculosis). No TB testing is required unless mandated by local health authority.
15. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the study, interfere with the participant's participation for the full duration of the study, or is not in the best interest of the participant to participate, in the opinion of the treating investigator.
16. Has a known psychiatric or substance abuse disorder that would interfere with the participant's ability to cooperate with the requirements of the study.
17. Is pregnant or breastfeeding or expecting to conceive or father children within the projected duration of the study, starting with the screening visit through 120 days after the last dose of study
intervention.
18. Has had an allogenic tissue/solid organ transplant. |
Il soggetto deve essere escluso dallo studio se:
1. È una donna in età fertile con test di gravidanza sulle urine positivo nelle 72 ore precedenti la randomizzazione o l’assegnazione del trattamento. In caso di test sulle urine positivo o la cui negatività non possa essere confermata, sarà richiesto un test di gravidanza sul siero.
Nota: Laddove siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza dello screening e la prima dose di trattamento dello studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (sulle urine o sul siero), il cui esito deve essere negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il trattamento dello studio.
Terapia precedente/concomitante
2. Ha ricevuto una terapia precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto contro un altro recettore stimolante o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137).
3. Ha ricevuto una precedente radioterapia al torace, tra cui radioterapia all’esofago, al mediastino o alla mammella. I soggetti trattati con radioterapia per il carcinoma mammario controlaterale almeno 5 anni prima della randomizzazione possono essere considerati idonei.
4. Ha ricevuto una vaccinazione con vaccino vivo nei 30 giorni precedenti la prima dose di farmaco dello studio. Tra i vaccini vivi si annoverano, in modo non limitativo, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, bacillo di Calmette–Guérin (BCG) e vaccino tifoideo. I vaccini per l’influenza stagionale iniettabili in genere sono vaccini con virus inattivati e sono ammessi; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
5. Partecipazione in corso o pregressa a uno studio su un agente sperimentale oppure utilizzo di un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la prima dose di trattamento dello studio.
6. Presenta una diagnosi di immunodeficienza o riceve una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di un equivalente del prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose di farmaco dello studio.
7. Presenta un’ulteriore tumore maligno noto che è progredito o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni.
8. Ha ipersensibilità nota (grado >=3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi degli eccipienti.
9. Ha un’anamnesi di polmonite (non infettiva) che ha richiesto l’uso di steroidi o presenta una polmonite in atto.
10. Presenta un’anamnesi nota di infezione da virus dell’epatite B (definita come reattiva all’antigene di superficie dell’epatite B [HBsAg]) o un’infezione attiva nota da virus dell’epatite C (definita come rilevamento dell’HCV nell’RNA [qualitativa]).
11. Presenta una malattia autoimmune in fase attiva che ha richiesto un trattamento per via sistemica negli ultimi 2 anni (vale a dire, con impiego di agenti modificanti il decorso della malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Tuttavia, la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o pituitaria), se sistemica, sarà consentita ai fini dell’idoneità allo studio.
12. Presenta un’infezione attiva con necessità di terapia sistemica.
13. Presenta un’anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Non è richiesto alcun test per l’HIV salvo se prescritto dall’autorità sanitaria locale.
14. Presenta un’anamnesi nota di tubercolosi (TBC; Bacillus tuberculosis) attiva. Non è richiesto alcun test per la TB salvo se prescritto dall’autorità sanitaria locale.
Per i restanti criteri di esclusione fare riferimento al protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Event-Free Survival (EFS)
2. Overall Survival (OS) |
1. Sopravvivenza libera da eventi (EFS)
2. Sopravvivenza complessiva (OS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 6 years
2. Up to approximately 6 years |
1. Fino a circa 6 anni
2. Fino a circa 6 anni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Time to Death or Distant Metastases (TDDM)
2. Number of Participants Who Experience an Adverse Event (AE)
3. Number of Participants Who Discontinue Study Treatment Due to an Adverse Event (AE)
4. Change from Baseline in European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQC30) Global Health Status/Quality of Life (Items 29 and 30) Score
5. Change from Baseline in European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Lung Cancer Module 13 (EORTC QLQ-LC13) Cough (Item 1) Score
6. Change from Baseline in European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Lung Cancer Module 13 (EORTC QLQ-LC13) Chest Pain (Item 10) Score
7. Change from Baseline in European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQC30) Dyspnea (Item 8) Score
8. Change from Baseline in European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-C30 (EORTC QLQ-C30) Physical Functioning (Items 1-5) Score |
1. Intervallo di tempo al decesso o a metastasi distanti
2. Numero di partecipanti che hanno manifestato un Evento Avverso (AE)
3. Numero di partecipanti che interrompono il trattamento in studio a causa di un Evento Avverso (AE)
4. Variazione rispetto ai valori basali delle condizioni di salute globali/QoL (EORTC QLQ-C30 voci 29 e 30)
5. Variazione rispetto ai valori basali di tosse (EORTC QLQ-LC13 voce 1)
6. Variazione rispetto ai valori basali di dolore toracico (EORTC QLQ-LC13 voce 10)
7. Variazione rispetto ai valori basali di dispnea (EORTC QLQ-C30 voce 8)
8. Variazione rispetto ai valori basali di funzionalita fisica (EORTC QLQ-C30 voce 1-5) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to approximately 6 years
2. Up to approximately 6 years
3. Up to approximately 6 years
4. Baseline and up to approximately 52 weeks
5. Baseline and up to approximately 52 weeks
6. Baseline and up to approximately 52 weeks
7. Baseline and up to approximately 52 weeks
8. Baseline and up to approximately 52 weeks |
1. Fino a circa 6 anni
2. Fino a circa 6 anni
3. Fino a circa 6 anni
4. Basale e fino a circa 52 settimane
5. Basale e fino a circa 52 settimane
6. Basale e fino a circa 52 settimane
7. Basale e fino a circa 52 settimane
8. Basale e fino a circa 52 settimane |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| New Zealand |
| Russian Federation |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Norway |
| Poland |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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