| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| MUSCLE-INVASIVE BLADDER CANCER |
| CÁNCER DE VEJIGA MÚSCULO-INVASIVO |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| MUSCLE-INVASIVE BLADDER CANCER |
| CÁNCER DE VEJIGA MÚSCULO-INVASIVO |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10022877 |
| E.1.2 | Term | Invasive bladder cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Efficacy of atezolizumab concurrent with radiotherapy |
| Eficacia de atezolizumab cuando se administra de forma concomitante con radioterapia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate overall survival (OS).
• To evaluate disease specific survival (DSS).
• To evaluate disease free survival (DFS).
• To evaluate bladder intact disease-free survival (BIDFS).
• To calculate the number of patients with muscle invasive and non-muscle invasive local failure (LF).
• To determine the rate of distance metastases defined as the percentage of patients who develop metastases.
• To determine to the rate of patients with bladder preserved.
• To determine to the rate of immediate or late salvage cystectomy.
• The safety profile and tolerability of the combination of atezolizumab with concurrent radiotherapy. |
• Evaluar la supervivencia global (SG).
• Evaluar la supervivencia relacionada con la enfermedad (SRE).
• Evaluar la supervivencia libre de enfermedad (SLE).
• Evaluar la supervivencia libre de enfermedad y la vejiga intacta (SLEVI).
• Calcular el número de pacientes con fallo local (FL) no invasivo o invasivo de la capa muscular.
• Determinar la tasa de metástasis a distancia, definida como el porcentaje de pacientes en los que se desarrollen metástasis.
• Determinar la tasa de pacientes con preservación de la vejiga.
• Determinar la tasa de cistectomías de urgencia inmediatas o tardías.
• El perfil de seguridad y tolerabilidad de la politerapia con atezolizumab y radioterapia concomitante. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patients must be 18 years of age or older.
2. Patients have histologically-confirmed diagnosis of muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder, in clinical stages T2-4a N0 M0, who are not candidates for radical cystectomy by medical reasons, refusal or patient’s choice.
3. Patients are “unfit” to Cisplatin defined as one of the following criteria:
WHO or ECOG performance status 2 or Karnofsky performance status 60-70%.
Creatinine clearance (calculated or measured) less than1 mL/s.
CTCAE version 5, grade 2 or above auditive hearing loss.
CTCAE version 5, grade 2 or above peripheral neuropathy.
NYHA class III heart failure.
4. Patients must have ECOG performance status 0 to 2.
5. Patients must have adequate bone marrow function as defined by absolute neutrophil count >1.500/mm3; platelets >100.000/mm3 and HB ≥ 9g/dl.
6. Patients must have adequate renal and liver function as defined by calculated creatinine clearance >15ml/min.
7. Total bilirubin, SGOT (AST) and/or SGPT (ALT) < 2,5 times the upper limit of normal.
8. Patients must have levels of albumin in urine ≥ 25g/dl.
9. International Normalized Ration (INR) or Prothrombin Time (PT): ≤1.5 X ULN unless participant is receiving anticoagulant therapy (as long as PT or PTT is within therapeutic range of intended use of anticoagulants).
10. Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT): ≤1.5 X ULN unless participant is receiving anticoagulant therapy (as long as PT or PTT is within therapeutic range of intended use of anticoagulants).
11. Female participant of childbearing potential should have a negative urine or serum pregnancy within 72 hours prior to registering the patient. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
12. Female participants of childbearing potential should be willing to use two methods of birth control or be surgically sterile or abstain from heterosexual activity for the course of the study through 5 months after the last dose of study medication. Participants of childbearing potential are those who have not been surgically sterilized or have not been free from menses for > 1 year.*
13. Male participants should agree to use an adequate method of contraception starting with the first dose of study therapy through 120 days after the last dose of study therapy.*
14. A paraffin-embedded tumour sample must be available for the associate molecular study. |
1. Los pacientes deben tener al menos 18 años de edad.
2. Pacientes con diagnóstico de carcinoma urotelial de la vejiga e invasión de la capa muscular confirmado histológicamente en estadios clínicos T2-4a N0 M0, que no sean candidatos a una cistectomía radical por razones médicas, o por negativa o elección del paciente.
3. Pacientes no aptos para recibir cisplatino, de acuerdo con uno de los criterios siguientes:
Estado funcional ECOG o WHO 2 o estado funcional de Karnofsky del 60-70 %.
Aclaramiento de creatinina (calculado o medido) inferior a 1 ml/s.
Sordera parcial de grado 2 o superior, de acuerdo con los CTCAE (versión 5).
Neuropatía periférica de grado 2 o superior, de acuerdo con los CTCAE (versión 5).
Insuficiencia cardiaca de clase III de acuerdo con los criterios de la NYHA.
4. Los pacientes deben presentar un estado funcional ECOG de 0 a 2.
5. Los pacientes deben presentar una función medular suficiente: cifra absoluta de neutrófilos >1500/mm3; plaquetas >100.000/mm3 y HB ≥ 9 g/dl.
6. Los pacientes deben presentar una función hepática y renal suficientes, esto es, un aclaramiento de creatinina calculado >15ml/min.
7. Bilirrubina total, SGOT (AST) o SGPT (ALT) < 2,5 veces el límite superior de la normalidad.
8. Los pacientes deben presentar una concentración de albúmina en orina ≥ 25 g/dl.
9. Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (TP): ≤1,5 veces el LSN, a menos que el participante reciba tratamiento anticoagulante (siempre que el TP o el TTP se sitúen dentro del intervalo terapéutico para el uso previsto de los anticoagulantes).
10. Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que participante reciba tratamiento anticoagulante (siempre que el TP o el TTP se sitúen dentro del intervalo terapéutico para el uso previsto de los anticoagulantes).
11. Las mujeres fértiles deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina o suero que se realizará en el transcurso de las 72 horas anteriores a su inclusión en el estudio. Si los resultados de la prueba en orina son positivos o no se puede confirmar que sean negativos, deberá realizarse una prueba de embarazo en suero.
12. Las mujeres fértiles deben estar de acuerdo en utilizar dos métodos anticonceptivos o haber sido quirúrgicamente esterilizadas o deben abstenerse de mantener relaciones heterosexuales durante el estudio y los 5 meses posteriores a la última dosis del medicamento del estudio. Se considera que una mujer es fértil si no ha sido esterilizada quirúrgicamente o si no se ha constatado la ausencia de menstruaciones durante > 1 año.
13. Los varones deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta que hayan transcurrido 120 días desde la última dosis del tratamiento del estudio. *
14. Debe disponerse de una muestra de tumor incluido en parafina para el estudio molecular asociado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Previous treatment with radiotherapy to the bladder, systemic chemotherapy or immune checkpoint inhibitors. Prior intravesical BCG treatment for non-muscle invasive bladder cancer is allowed.
2. Presence of regional lymph node or metastatic extension of the disease.
3. Concurrent treatment with other experimental drugs (within 30 days prior to study entry) or other anti-cancer therapy.
4. History of prior malignancies within the preceding 5 years other than previously treated basal cell carcinoma of the skin, non-muscle invasive bladder cancer, incidental prostate carcinoma Stage T1a well differentiated prostatic carcinoma in men (Gleason = 3+3, PSA <5) and carcinoma in situ of the cervix.
5. Evidence of tumour-related moderate/severe hydronephrosis unless stented or with nephrostomy to preserve renal function.
6. Extensive or multifocal bladder carcinoma in situ (CIS) precluding curative chemoradiotherapy.
7. Bulky T3/T4a tumours unsuitable for curative treatment (i.e. > 5 cm in any dimension).
8. Patients with serious uncontrolled infection.
9. Has a known history of active BT (Bacillus Tuberculosis).
10. Has known history of, or any evidence of active, non-infectious pneumonitis.
11. Autoimmune diseases other than vitiligo, type I diabetes mellitus, residual hypothyroidism requiring hormone replacement, psoriasis not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger.
12. Positive test for hepatitis B virus surface antigen (HBVsAg) or hepatitis C virus ribonucleic acid antibody (HCV-Ab) indicating acute or chronic infection.
13. Known history of testing positive for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
14. Subjects with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (equivalent to > 10 mg/day prednisone) or other immune-suppressive medications within 14 days of study drug administration.
15. Women of child-bearing potential unwilling to be abstinent or use effective methods of birth control.
16. General medical or psychological conditions that would preclude appropriate informed consent or compliance with the protocol. |
1. Tratamiento anterior con radioterapia dirigida a la vejiga, quimioterapia sistémica o inhibidores del control inmunitario. Se permite la administración de tratamiento intravesical previo con el BCG para el cáncer de vejiga sin invasión de la capa muscular.
2. Diseminación de la enfermedad a los ganglios linfáticos regionales o metástasis.
3. Tratamiento concomitante con otros fármacos antineoplásicos experimentales (en el transcurso de los 30 días anteriores a la inclusión en el estudio) u otros tratamientos antineoplásicos.
4. Antecedentes de neoplasias malignas en el transcurso de los 5 años anteriores (salvo los casos de carcinoma basocelular de piel tratado anteriormente, cáncer de vejiga sin invasión muscular, carcinoma de próstata incidental en estadio T1a, carcinoma de próstata bien diferenciado en varones (Gleason = 3+3, PSA <5) y carcinoma in situ del cuello uterino.
5. Signos de hidronefrosis relacionada con el tumor de carácter moderado/intenso, a menos que se haya implantado un stent o se haya realizado una nefrostomía para preservar la función renal.
6. Carcinoma in situ (CIS) de la vejiga extendido o multifocal que impida la administración de quimiorradioterapia con intención curativa.
7. Tumores de gran tamaño (estadio T3/T4a) que no puedan tratarse con fines curativos (esto es, que cualquiera de sus dimensiones sea > 5 cm).
8. Pacientes con infección grave sin controlar.
9. Antecedentes de BT activo (Bacillus Tuberculosis).
10. Antecedentes o indicios actuales de neumonitis activa no infecciosa.
11. Enfermedades autoinmunitarias, salvo vitíligo, diabetes mellitus de tipo I, hipotiroidismo residual que requiera hormonoterapia, psoriasis que no requiera tratamiento sistémico o enfermedades que no se espera que recidiven en ausencia de un desencadenante externo.
12. Resultado positivo en la prueba del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBVsAg) o en la prueba de anticuerpos frente al ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (HCV-Ab), lo que es indicativo de presencia de infección aguda o crónica.
13. Antecedentes de resultados positivos en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o presentar el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida).
14. Pacientes con una enfermedad que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg/día de prednisona [o equivalente]) u otro medicamento inmunodepresor en el transcurso de los 14 días anteriores a la administración del medicamento del estudio.
15. Mujeres fértiles que no estén dispuestas a practicar la abstinencia ni a utilizar métodos anticonceptivos eficaces.
16. Enfermedades (incluidas las psicológicas) que impedirían al paciente otorgar el consentimiento informado o cumplir el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Pathological complete response defined as a response of grade 5 according to Miller and Payne criteria |
| Respuesta anatomopatológica completa, definida como una respuesta de grado 5 de acuerdo con los criterios de Miller y Payne |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Tras el final del tratamiento (16 weeks). |
| After the end of the treatment (16 weeks) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Overall survival: Time from the date of the beginning of protocol therapy to the date of death due to any cause.
-Disease specific survival: Time from start of treatment to the date of having evidence of distant metastases, nodal recurrence or recurrence within the radiotherapy field that could be salvaged in a curative fashion, what happens first.
-Disease free survival: Time from the date of start of protocol therapy to the date of recurrence of muscle invasive or non-invasive bladder carcinoma or metastases, what happens first.
-Bladder-intact disease-free survival: Time from the date of initiation of protocol therapy until the development of MIBC recurrence, regional pelvic recurrence, distant metastases, bladder cancer-related death or cystectomy, what happens first.
-Muscle invasive and non-muscle invasive local failure defined as patients that do not achieve a pCR defined as a response of grade 5 according to Miller and Payne criteria and documented tumour recurrence after pCR
-Rate of distant metastases: Percentage of patients who develop distant metastases. Defined as lymphonodal involvement above the bifurcation of the iliac vessels or in inquinal regions and metastases resulting from hematogenous spread.
-Rate of patients with bladder preserved at the time of the biopsy of the tumour performed between one and two months after the last dose of atezolizumab.
-Rate of immediate or late salvage cystectomy. Immediate will be evaluated at the time of the biopsy of the tumour performed between one and two months after the last dose of atezolizumab and late will be evaluated during the follow-up.
-Collection of any AEs and SAEs. |
- Supervivencia global: tiempo desde la fecha de inicio de la terapia de protocolo hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
- Supervivencia específica de la enfermedad: tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la fecha de tener evidencia de metástasis a distancia, recurrencia nodal o recurrencia dentro del campo de la radioterapia que se podría salvar de forma curativa, lo que sucede primero.
- Supervivencia libre de enfermedad: tiempo transcurrido desde la fecha de inicio de la terapia de protocolo hasta la fecha de recurrencia de carcinoma de vejiga invasivo o no invasivo o metástasis, lo que sucede primero.
- Supervivencia libre de enfermedad intacta de vejiga: tiempo transcurrido desde la fecha de inicio de la terapia de protocolo hasta el desarrollo de recurrencia de MIBC, recurrencia pélvica regional, metástasis a distancia, muerte relacionada con cáncer de vejiga o cistectomía, lo que sucede primero.
- Fallo local invasivo muscular y no invasivo muscular definido como pacientes que no logran una pCR definida como una respuesta de grado 5 según los criterios de Miller y Payne y recidiva documentada del tumor después de la pCR
- Tasa de metástasis a distancia: porcentaje de pacientes que desarrollan metástasis a distancia. Definido como afectación linfonodal por encima de la bifurcación de los vasos ilíacos o en regiones inestables y metástasis resultantes de la diseminación hematógena.
- Tasa de pacientes con vejiga conservada en el momento de la biopsia del tumor realizada entre uno y dos meses después de la última dosis de atezolizumab.
- Tasa de cistectomía de rescate inmediata o tardía. Inmediato se evaluará en el momento de la biopsia del tumor realizada entre uno y dos meses después de la última dosis de atezolizumab y se evaluará tarde durante el seguimiento.
- Recolección de cualquier AE y SAE. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Continiusly along the study visits. |
| A lo largo de las visitas del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 5 years after end of treatment |
| 5 años tras el final de tratamiento |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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