| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Newly diagnosed secondary or high risk AML |
| Leucemia mieloide aguda secundaria o de alto riesgo (pacientes ancianos) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Newly diagnosed secondary or high risk AML |
| Leucemia mieloide aguda secundaria o de alto riesgo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the CR/CRi rate after induction with CPX-351 |
| Evaluar la tasa de remisión completa (RC)/RC con recuperación hematológica incompleta (RCi) tras inducción con CPX-351 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To eval the safety/toxicity of CPX-351 induction reg
-To eval the effect of priming with G-CSF with CPX-351 reg
-To eval the safety/toxicity of CPX-351 consolid reg
-To eval the safety/toxicity of CPX-351 maint reg
-To assess the estimated 1, 2 and 3 year OS
-To estimate 1, 2 and 3 years event-free, disease-free, and RFS, as well as on the duration of remission and cumulative incidence of relapse
-To assess the overall hematologic and non-hemato toxicity
-To eval the impact on the quality of life, using the EQ5D form, in patients treated with CPX-351
-To eval the impact on the use of medical resources during induction and consolid phase
-To eval the quality of CR
-To eval early mortality (first 60 days) in patients initially treated with CPX-351
-To compare the results with a matched-paired historical cohort of the PETHEMA registry
-To assess the rate of allo-SCT
-To eval 100 day mortality after allo-SCT
-To assess the feasibility and compliance of the maint schedule |
-Eval la seguridad/toxicid del rég de inducción con CPX-351
-Eval el efecto de la estimul con G-CSF sobre el rég con CPX-351
-Eval la seguridad/toxicid del rég de consolidación con CPX-351
-Eval la seguridad/toxicid del rég de mantenim con CPX-351
-Determ la SG estimada a uno, dos y tres años
-Estimar la SL de eventos, SL de enfermedad y SLR a uno, dos y tres años, así como la duración de la remisión y la IAR
-Determ las toxicid hematológica y no hematol globales
-Eval el impacto sobre la CdV en pac tratados con CPX-351
-Eval el impacto sobre el uso de recursos médicos en las fases de induc y consolid
-Eval la calidad de la RC
-Eval la mortalidad temprana en pac tratados inicialmente con CPX-351
-Comparar los result con los de una cohorte emparejada histórica del registro PETHEMA
-Determ la tasa de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
-Eval la mortalidad a los 100 días tras el alo-TCMH
-Determ la viabilidad y adherencia al protocolo de mantenim |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent in accordance with national, local, and institutional guidelines. The patient must provide informed consent prior to the first screening procedure. Informed consent form must be signed by the patient and the investigator.
2. Age 60 to 75 years at the time of diagnosis of AML.
3. Newly confirmed diagnosed of AML according to WHO 2008 criteria.
4. Secondary or high risk AML, defined as one of the following:
t-AML: documentation of prior cytotoxic therapy or radiation therapy for an unrelated disease in a discharge summary or pharmacy records or radiation therapy records.
MDSAML: bone marrow documentation of MDS prior to diagnosis of AML (could have been treated previously with hypomethylating or standard chemotherapy).
CMMoLAML: bone marrow documentation of CMMoL prior to diagnosis of AML (could have been treated previously with hypomethylating or standard chemotherapy).
de novoAML with FISH or cytogenetic changes linked to MDS per WHO 2016 criteria.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0-2.
6. Ability to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements.
7. Laboratory values fulfilling the following:
Serum creatinine < 2.0 mg/mL.
Serum alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) or total bilirubin < 3 times the upper limit of normal (ULN, subjects with elevated liver enzymes related to disease were instructed to contact the Sponsor) (subjects with Gilbert’s Syndrome were instructed to contact the sponsor).
8. Subjects with second malignancies in remission may have been eligible if there was clinical evidence of disease stability for a period ≥ 6 months off cytotoxic chemotherapy, documented by imaging, tumor marker studies at screening. Subjects maintained on long-term non-chemotherapy treatment such as hormonal therapy were eligible.
9. Cardiac ejection fraction ≥ 50% assessed by echocardiography or MUGA.
10. Eligible to receive intensive chemotherapy.
11. Female patients of child-bearing potential must have a negative serum pregnancy test at screening and agree to use reliable methods of contraception for three months after their last dose of medication. Male patients must use a reliable method of contraception (if sexually active with a female of child-bearing potential).
12. Willingness and ability to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests and other study procedures. |
1. Consentimiento informado por escrito con arreglo a las pautas nacionales, locales e institucionales. El paciente debe proporcionar el consentimiento informado antes del primer proceso de prueba. El consentimiento informado debe ser firmado por paciente e investigador.
2. Edad de 60 a 75 años en el momento del diagnóstico de la LMA.
3. Confirmación de LMA recién diagnosticada con arreglo a los criterios de la OMS de 2008.
4. LMA secundaria o de alto riesgo, definida como una de las siguientes:
LMA-t : evidencia documental de terapia citotóxica previa o terapia de radiación por una enfermedad no relacionada en un informe de alta o registros de farmacia o registros de terapia de radiación.
LMASMD: evidencia documental de médula ósea de SMD anterior al diagnóstico de LMA (podría haber sido tratado previamente con quimioterapia hipometilante o estándar).
LMALMMC: evidencia documental de médula ósea de LMMC previa al diagnóstico de LMA (podría haber sido tratado previamente con quimioterapia hipometilante o estándar).
LMAde novo con cambios en FISH o cambios citogenéticos relacionados con SMD con arreglo a los criterios de la OMS de 2016.
5. Estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
6. Capacidad para observar adherencia al programa de visitas del estudio y a otros requerimientos del protocolo.
7. Valores de laboratorio que satisfagan lo siguiente:
Creatinina sérica <2,0 mg/mL.
Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) o bilirrubina total séricas <3 veces el límite superior de normalidad (LSN, a los individuos con enzimas hepáticas elevadas se les indica que se pongan en contacto con el Patrocinador) (a los individuos con Síndrome de Gilbert se les indica que se pongan en contacto con el Patrocinador).
8. Los individuos con neoplasias secundarias en remisión podrían ser reclutables de existir evidencia clínica de estabilidad de la enfermedad durante un periodo igual o superior a seis meses sin quimioterapia citotóxica, documentada en el momento de la exploración mediante análisis de imagen, estudios de marcadores tumorales. Los individuos sujetos a tratamientos no quimioterápicos a largo plazo tales como terapia hormonal son reclutables.
9. Fracción de eyección cardiaca ≥50% determinada mediante ecocardiografía o ventriculografía isotópica (MUGA) .
10. Apto para recibir quimioterapia intensiva.
11. Las pacientes en edad fértil deben tener un test de embarazo en suero negativo en el momento de la exploración y estar de acuerdo con el uso de métodos contraceptivos seguros durante tres meses tras su última dosis de medicación. Los pacientes masculinos deben emplear un método contraceptivo seguro (si son sexualmente activos con una mujer en edad fértil).
12. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, con los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patients with genetic diagnosis of acute promyelocytic leukemia.
2. Age <60 years or >75 years.
3. Blastic phase of bcr/abl chronic myeloid leukemia.
4. Patients with de novo AML without FISH or cytogenetic changes linked to MDS per WHO 2016 criteria.
5. Clinical evidence of active central nervous system (CNS) leukemia.
6. Subjects with active (uncontrolled, metastatic) second malignancies.
7. Any major surgery or radiation therapy in 4 weeks.
8. Subjects with myocardial impairment of any cause (eg, cardiomyopathy, ischemic heart disease, significant valvular dysfunction, hypertensive heart disease, and congestive heart failure) resulting in heart failure by New York Heart Association Criteria (Class III or IV staging).
9. Uncontrolled infection; subjects with an infection receiving treatment (antibiotic, antifungal, or antiviral treatment) could be entered into the study provided the subject was respiratory and hemodynamically stable for ≥ 72 hours.
10. Current evidence of invasive fungal infection (blood or tissue culture); subjects with recent fungal infection must have had subsequent negative cultures to be eligible; known HIV (new testing not required) or evidence of active hepatitis B or C infection (with rising transaminase values).
11. Hypersensitivity to cytarabine, daunorubicin or liposomal products.
12. Presence of any severe psychiatric disease or physical condition that, according to the physician´s criteria, contraindicates the inclusion of the patient into the clinical trial.
13. Serum creatinine ≥ 20 mg/dL (unless it is attributable to AML activity).
14. Bilirubin, alkaline phosphatase, or SGOT > 3 times the ULN (unless it is attributable to AML activity).
15. Subjects with prior cumulative anthracycline exposure of greater than 368 mg/m2 daunorubicin (or equivalent).
16. History of Wilson’s disease or other copper-metabolism disorder.
17. Patients who have received an investigational agent (for any indication) within 5 half-lives of the agent and until toxicity from this has resolved to grade 1 or less; if the half-life of the agent is unknown, patients must wait 4 weeks prior to first dose of study treatment. |
1. Pacientes con diagnóstico genético de leucemia promielocítica aguda.
2. Edad <60 años o >75 años.
3. Fase blástica de leucemia mieloide crónica bcr/abl.
4. Pacientes con LMA de novo sin cambios en FISH o cambios citogenéticos relacionados con SMD con arreglo a los criterios de la OMS de 2016.
5. Evidencia clínica de leucemia activa del sistema nervioso central (SNC).
6. Individuos con segundas neoplasias activas (incontroladas, metastásicas).
7. Cualquier cirugía mayor or terapia de radiación en cuatro semanas.
8. Sujetos con deterioro miocárdico por cualquier causa (p. ej. cardiomiopatía, enfermedad cardiaca isquémica, disfunción valvular significativa, enfermedad cardiaca hipertensiva e insuficiencia cardiaca congestiva) que origine insuficiencia cardiaca (clasificada como Clase III o IV) con arreglo a los Criterios de la New York Heart Association.
9. Infección no controlada; los individuos con una infección recibiendo tratamiento (tratamiento antibiótico, antifúngico o antivírico) podrían ser incluidos en el estudio siempre que se encuentren estables respiratoria y hemodinámicamente durante ≥72 horas.
10. Evidencia de infección fúngica invasiva en curso (cultivo de sangre o tejido); para poder ser reclutados, los individuos con infección fúngica reciente tienen que haber tenido cultivos posteriores negativos; VIH conocido (no se requiere una nueva prueba) o evidencia de infección por hepatitis B o C activas (con valores de transaminasas aumentados).
11. Hipersensibilidad a citarabina, daunorrubicina o productos liposomales.
12. Presencia de cualquier enfermedad psiquiátrica o condición física severas que, con arreglo al criterio del médico, contraindiquen la inclusión del paciente en el ensayo clínico.
13. Creatinina sérica ≥20 mg/dL (a menos que sea atribuible a la actividad LMA).
14. Bilirrubina, fosfatasa alcalina, o SGOT >3 veces el LSN (a menos que sea atribuible a la actividad LMA).
15. Individuos con exposición previa acumulada a antraciclina >368 mg/m2 de daunorrubicina (o equivalente).
16. Historia de enfermedad de Wilson u otra patología asociada al metabolismo del cobre.
17. Pacientes que hayan recibido un producto en investigación (por cualquier indicación) dentro de cinco vidas medias del producto y hasta que la toxicidad motivada por éste se haya resuelto a grado 1 o menos; si se desconoce la vida media del producto, los pacientes deben esperar cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint of the study is to evaluate the CR/CRi rate after induction with CPX-351.
The responses for CR, CRi, PR, therapeutic failure, and disease recurrence are defined for this study based on the revised recommendations of the International Working Group for response criteria.
Efficacy analyses will be performed based on the FAS population (Full Analysis Set). If there are substantial differences in the FAS and the PPS (Per Protocol Set), the FAS efficacy analyses may be repeated on the PPS, as a complement to the FAS analyses. The primary efficacy endpoint is ORR (Objective Response Rate), which will be estimated by dividing the total number of patients in the FAS who achieve OR (Objective Response) by the total number of patients in the FAS. A 95% exact confidence interval for response rate will be provided, using Clopper-Pearson methodology. As is clear from the definition of the FAS, all patients who have received at least one dose of CPX-351 and who have had the treatment response confirmed will be included in the primary analysis of ORR, regardless of compliance with protocol procedures; in this sense, a patient in this set is considered a "failure" until proven to be a responder. |
El objetivo principal del estudio es evaluar la tasa de CR / CRi ( Remisión completa/ Remisión completa con recuperación hematológica incompleta) después de la inducción con CPX-351.
Las respuestas para CR, CRi, PR, fracaso terapéutico y recurrencia de la enfermedad se definen para este estudio en base a las recomendaciones del Grupo de Trabajo Internacional para los Criterios de respuesta.
Los análisis de eficacia se realizarán en función de la población FAS (Conjunto de Análisis completo). Si hay
diferencias sustanciales en el FAS y el PPS (Población Por Protocolo ), los análisis de eficacia del FAS se puede repetir en el PPS, como complemento de los análisis FAS. El criterio de valoración principal de eficacia es la TRO (Tasa de Respuesta Objetiva), que se calculará dividiendo el Número total de pacientes en el FAS que alcanzan RO (Respuesta Objetiva) por el número total de pacientes en la FAS. Se proporcionará un intervalo de confianza exacto del 95% para la tasa de respuesta, utilizando la metodología Clopper-Pearson. Como queda claro a partir de la definición de FAS, todos los pacientes que hayan recibido al menos una dosis de CPX-351 y
a quienes se les haya confirmado la respuesta al tratamiento se incluirán en el análisis primario de TRO, independientemente del cumplimiento de los procedimientos del protocolo; en este sentido, un paciente en este conjunto se considera un "fracaso" hasta que se demuestre que es un respondedor. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 1 or 2 cycles of induction (between 12 and 16 weeks approximately) |
| Después de 1 o 2 ciclos de inducción (entre 12 y 16 semanas aproximadamente) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints will be described using Kaplan-Meier methodology. Point estimates and 95% confidence intervals for the median, 25th percentile, and 75th percentile of the distributions of each
secondary endpoint will be provided. Secondary efficacy endpoints include:
• Disease-free survival (DFS), defined as time from the first documentation of remission to the documentation of disease recurrence or death.
• Event-free survival (EFS), defined as time from diagnosis to death, not response or relapse.
• Overall survival (OS), defined as the number of days from diagnosis until death.
The calculations for duration of remission and DFS will be based on disease recurrence as determined from bone marrow assessments. The "stop date" for these endpoints will be the date of the earliest bone
marrow assessment establishing disease recurrence or the date of death, whichever occurs first.
Safety analysis will be performed on the FAS, and will include the following:
- The incidence, severity (rated according to the latest CTCAE version) duration, causality, seriousness and type of AE
- Changes in clinical laboratory results
- Deaths (including 30-day mortality)
- SAEs (Serious Adverse Events)
- Withdrawals due to AEs |
Las variables secundarias de eficacia se describirán utilizando la metodología de Kaplan-Meier. Se proporcionarán estimaciones de puntos e intervalos de confianza del 95% para la mediana, percentil 25 y percentil 75 de las distribuciones de cada punto final secundario. Los puntos finales de eficacia secundarios incluyen:
• Supervivencia libre de enfermedad/tiempo hasta progresión (TP), definida como el tiempo desde la primera documentación de remisión hasta la documentación de la recurrencia o muerte de la enfermedad.
• Supervivencia libre de eventos (SLE), definida como el tiempo desde el diagnóstico hasta la muerte, no la respuesta ni la recaída.
• Supervivencia global (SG), definida como el número de días desde el diagnóstico hasta la muerte.
Los cálculos para la duración de la remisión y la SSE se basarán en la recurrencia de la enfermedad según se determine en las evaluaciones de la médula ósea. La "fecha de finalización" para estos puntos finales será la fecha de la primera evaluación de la médula ósea que establezca la recurrencia de la enfermedad o la fecha de la muerte, lo que ocurra primero.
El análisis de seguridad se realizará en el conjunto de análisis completo (FAS) e incluirá lo siguiente:
- La incidencia, gravedad (valorada según la última versión de CTCAE), duración, causalidad, gravedad y tipo de Acontecimiento Adverso (AA)
- Cambios en los resultados del laboratorio clínico.
- Muertes (incluida la mortalidad a 30 días)
- AAG (Acontecimientos Adversos)
- Abandonos debidos a AA. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The DFS, EFS and OS will be evaluated after 1, 2 and 3 years of treatment |
| La PT, SLE y SG se evaluaran tras 1, 2 y 3 años de tratamiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Las patient last visit (LPLV) |
| Último paciente última visita (LPLV) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 30 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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