| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Atypical Hemolytic Uremic Syndrome |
| Sindrome emolitico uremica atipica |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Atypical Hemolytic Uremic Syndrome |
| Sindrome emolitico uremica atipica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019515 |
| E.1.2 | Term | Hemolytic uremic syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary
To evaluate the efficacy of cemdisiran for maintenance of complete and persistent inhibition of ex vivo serum-induced complement (C5b-9) deposition on ADP-activated cultured human microvascular endothelial cells (HMEC-1) following discontinuation of chronic eculizumab therapy in aHUS patients with high risk of recurrence (up to week 32: Core study).
Co-Primary
- To evaluate the efficacy of cemdisiran for maintenance of disease remission following discontinuation of chronic eculizumab therapy in aHUS patients with high risk of recurrence (up to week 84: Core study and Extension follow up phase).
- Need for eculizumab rescue therapy. |
Primario
Valutare l’efficacia di cemdisiran di inibire in maniera completa e duratura nel tempo la deposizione di C5b9 indotta “ex vivo” su cellule endoteliali umane del microcircolo in coltura (HMEC-1) attivate con ADP, dopo la sospensione della terapia cronica con Eculizumab, in pazienti affetti da SEUa ad alto rischio di recidiva (fino alla settimana 32: periodo Core).
Co-Primario
- Valutare l’efficacia di cemdisiran nel mantenere la fase di remissione della malattia dopo la sospensione della terapia cronica con Eculizumab in pazienti affetti da SEUa ad alto rischio di recidiva (fino alla settimana 84: periodo Core e fase di estensione)
- Necessità di riprendere la terapia con Eculizumab. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To assess the following outcomes:
- Persistent remission of aHUS during the whole study period in patients randomized to placebo and during the Safety period in patients randomized to cemdisiran (taken as a potential marker of patient independency from complement inhibitor therapy)
- Disease reactivation during the Safety period after cemdisiran withdrawal;
- Ex vivo serum-induced complement deposition (C5b-9) on resting cultured HMEC-1;
- Markers of disease activity;
- Platelet count;
- Microangiopathic hemolysis;
- Urine dipstick evaluation for hemoglobinuria;
- Kidney function: measured glomerular filtration rate (GFR ,serum creatinine concentration, need of renal replacement therapy;
- Other markers of complement activation: serum C3, C4 and CH50 levels;
- Patient health-related quality of life, as measured by means of the FACIT-F and the EQ-5D-5L instruments (at the time of GFR evaluations). |
Determinare i seguenti outcomes:
- Remissione stabile della malattia durante l’intero periodo di studio nei pazienti randomizzati a placebo e durante il periodo di “safety” per i pazienti randomizzati a cemdisiran;
- Recidiva della malattia durante il periodo di “safety” dopo la sospensione di cemdisiran;
- Valutazione ex vivo della deposizione indotta dal siero di C5b9 su HMEC-1 non stimolate;
- Markers di attività della malattia;
- Numero delle piastrine;
- Emolisi microangiopatica;
- Dipstick urinari quotidiani per la valutazione dell’emoglobinuria;
- Funzione renale: GFR misurato, creatinina sierica, necessità di terapia sostitutiva;
- Altri markers di attivazione del complemento: livelli di C3, C4 e CH50 nel siero (campioni raccolti ad ogni visita e analisi eseguite in base a tempistiche programmate)
- Valutazione dello stato di salute e della qualità della vita del paziente attraverso FACIT-F e EQ-5D-5L (in occasione delle valutazioni del GFR). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. 12 years and older at the time of consent;
2. Written informed consent (of parents or the guardian in case of underage participants) to enter the study;
3. Consent to stop eculizumab therapy during the whole study period and to resume eculizumab therapy in case of disease recurrence
4. >40 kg body weight;
5. On stable disease status with eculizumab continuous therapy for aHUS for = 12 consecutive months (stability assessed on the basis of hematological/biochemical parameters by the Investigator)
6. Hematological remission at screening and inclusion (as defined by platelet count and serum LDH levels in normal range along with detectable haptoglobin concentration);
7. Estimated GFR (by the simplified MDRD equation) > 30/ml/min 1.73 m2;
8. Known high risk of aHUS recurrence due to at least one of the following criteria;
a. History of aHUS recurrence after interruption of eculizumab therapy;
b. Plasma dependent and/or recurrent disease before the introduction of eculizumab therapy;
c. Documented mutations in complement factors that are associated with a high risk of disease recurrence such as mutations in Factor H, I or B;
9. Males and females childbearing potential must agree to use a method of contraception;
10. Documented previous immunisation against Neisseria meningitidis (serotypes A, C, Y, W135 e B) by anti A, C, W and Y vaccine and anti B vaccine (Bexsero®) and antibiotic prophylaxis in accordance with the KDIGO guidelines and local standard of care of the PI at the trial Center, OR de-novo immunisation against Neisseria meningitidis and antibiotic prophylaxis in accordance with the KDIGO guidelines and local standard of care of the PI at the trial Center, if necessary. Documented previous immunization against Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae type b (Hib). Study participants who do not have a sufficient history for some or all of these vaccines should be vaccinated. |
1. Età >12 anni al momento della firma del consenso;
2. Consenso informato scritto (consenso di entrambi i genitori o del tutore) a partecipare allo studio;
3. Consenso ad interrompere la terapia con Eculizumab per tutta la durata dello studio e di riprenderla in caso di recidiva della malattia;
4. Peso corporeo >40 kg;
5. Malattia stabile in terapia continua per la SEUa con Eculizumab per 12 o più mesi consecutive (stabilità valutata dal medico dello studio sulla base dei parametri ematologici e biochimici);
6. Remissione ematologica allo screening e all’inclusione nello studio (numero di piastrine e livelli di LDH sierico nei livelli di normalità e concentrazione di aptoglobina misurabile);
7. GFR stimato (con l’equazione semplificata MDRD)> 30/ml/min 1.73 m2;
8. Alto rischio di recidiva della malattia dovuto ad almeno uno dei seguenti criteri:
a. Storia di recidive della SEU atipica dopo l’interruzione della terapia con Eculizumab;
b. Malattia dipendente dalle infusioni di plasma e/o recidivante prima della terapia con Eculizumab;
c. Mutazioni accertate nei fattori del complemento associate ad alto rischio di recidiva (come ad esempio mutazioni nei fattori H, I o B);
9. Maschi e femmine potenzialmente fertili dovranno usare un metodo contraccettivo approvato dall’FDA
10. Presenza di documenti che attestano che il paziente è vaccinato contro la Neisseria meningitidis (sierotipi A, C, Y, W135 e B) con i vaccini anti A, C, W e Y e anti B vaccine (Bexsero®) e che ha eseguito la profilassi antibiotica in accordo con le linee guida KDIGO e con le linee guida standard del centro dove opera lo sperimentatore oppure vaccinazione de-novo contro la Neisseria meningitidis e profilassi antibiotica in accordo con le linee guida KDIGO e con le linee guida standard del centro dove opera lo sperimentatore, se ritenuto necessario. Presenza di documenti che attestano che il paziente è vaccinato contro lo Streptococcus pneumoniae e l’Haemophilus influenzae di tipo b (Hib). I pazienti per i quali non è possibile acquisire la certezza che hanno fatto queste vaccinazioni, devono essere vaccinati. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Solid organ or bone marrow/stem cell transplantation;
2. Alanine transaminase (ALT) >3×ULN, INR >2 (or >3.5 if on anticoagulants), or total bilirubin >3×ULN (unless bilirubin elevation is due to Gilbert’s syndrome);
3. Clinical or biochemical evidence of active thrombotic; microangiopathy or flare of aHUS at the time of enrolment
4. Evidence of Shigatoxin associated HUS;
5. Patients who required intensified eculizumab therapy because of uncontrolled disease (these patients could be at very high risk of relapse after the shift, even in the cemdisiran treatment arm and their inclusion could be unsafe);
6. Patients who did not relapse despite prolonged (>3 months) interruption of eculizumab therapy (these would probably be low risk patients that are expected to be event-free throughout the whole study period independent of treatment allocation and could have a dilution effect for event analyses);
7. Patients with a confirmed diagnosis of sepsis, defined as positive blood cultures within 7 days of the screening visit and not treated with antibiotics to which the organism is sensitive;
8. Presence or suspicion of active and untreated systemic bacterial infection that, in the opinion of the Investigator confounds an accurate diagnosis of aHUS or impedes the ability to manage the aHUS disease;
9. Evidence of human immunodeficiency virus (HIV) (positive serology for HIV antibody [HIV Ab]), hepatitis B infection (positive hepatitis B surface antigen [HbsAg]), or hepatitis C infection (positive anti-HCV antibody [HCV Ab]) at Screening or historically
10. Unresolved meningococcal disease;
11. Known Systemic Lupus Erythematosus (SLE) or antiphospholipid antibody positivity or syndrome;
12. Exposure to any other investigational drug acting directly on the complement system (except for eculizumab) within 5 half-lives of screening is prohibited;
13. Chemotherapeutic agents within 3 months of enrolment in the study are prohibited;
14. History of malignancy within 5 years of screening;
15. Participation in other clinical trials within 4 weeks of signing the consent form;
16. Active systemic autoimmune diseases other than the target condition. Dermatologic diseases such as atopic dermatitis or psoriasis will not be a reason for exclusion unless there are associated systemic symptoms such as arthritis;
17. Any severe systemic disorder that could interfere with the evaluation of the study treatment (e.g. hepatic disease) that in the opinion of the Investigator would affect the outcome of the study or interfere with interpretation of results;
18. Failure to satisfy the Investigator of fitness to participate for any other reason or any condition (e.g. severe depression or psychiatric disorder) that, in the opinion of the Investigator, could increase the subject's risk by participating in the study or confound the outcome of the study;
19. If female, the subject is pregnant or lactating or intending to become pregnant before, during, or within 90 days after last dose; or intending to donate ova during such time period;
20. If male, the subject intends to donate sperm while on the study or for 90 days after last study drug administration;
21. The subject has a history of drug abuse (defined as any illicit drug use) or a history of alcohol abuse within one year prior to screening. Alcohol abuse is defined as regular weekly intake of >14 units (unit: 1 glass of wine [125 mL] =1 measure of spirits=1/2 pint [0.25 mL] of beer). Alcohol is limited to no more than 2 units per day for the duration of the study;
22. Patients with a poor prognosis that is expected to limit their life expectancy to less than 3 months, in the opinion of the Investigator;
23. History of multiple drug allergies or history of allergic reaction to an oligonucleotide or GalNAc;
24. History of intolerance to subcutaneous (SC) injection(s) or significant abdominal scarring that could potentially hinder cemdisiran administration or evaluation of local tolerability. |
| 1.Precedente trapianto di un organo solido, midollo/cellule staminali;2.ALT >3×ULN, INR >2 (o >3.5 se in terapia con anticoagulanti), o bilirubina totale >3×ULN (a meno che l’aumento dei livelli di bilirubina non sia dovuto alla sindrome di Gilbert);3.Evidenza clinica o biochimica di microangiopatia trombotica o riacutizzazione della SEUa al momento dell’arruolamento nello studio;4.Evidenza di SEU associata a Shigatoxin; 5.Pazienti che devono intensificare la terapia con eculizumab in quanto la malattia è fuori controllo e per i quali l’inclusione nello studio potrebbe non essere sicura, in quanto, anche se venissero assegnati al trattamento con cemdisiran, potrebbero avere una recidiva della malattia;6.Pazienti che non recidivano nonostante la prolungata (>3 mesi) interruzione della terapia con eculizumab;7.Pazienti con diagnosi confermata di sepsi, in presenza di coltura ematica positiva entro sette giorni dallo screening, e non trattati con antibiotici adeguati al microrganismo responsabile della sepsi;8.Evidenza, allo screening o in anamnesi, di HIV (sierologia positiva per l’anticorpo anti-HIV, HIV Ab), di infezione da epatite B (positività all’antigene di superficie del virus dell’epatite B, HbsAg) o di epatite C (positività all’anticorpo anti-HCV, HCV Ab);9.Presenza o sospetto di infezione batterica sistemica e non trattata, che, a giudizio dello sperimentatore, possa impedire un’accurata diagnosi di SEUa o ostacoli il trattamento della malattia;10.Meningite non risolta; 1.Diagnosi di SLE o positività agli anticorpi antifosfolipidi o sindrome; 12.Esposizione a qualsiasi altro trattamento sperimentale che agisca direttamente sul sistema del complemento (con la sola eccezione di eculizumab) a meno che, al momento dello screening, non sia trascorso un periodo superiore a 5 emivite del trattamento;13.Trattamento con agenti chemioterapici nei tre mesi precedenti l’arruolamento nello studio;14.Storia di tumori nei 5 anni precedenti lo screening;15.Partecipazione ad altri studi clinici nelle quattro settimane precedenti la firma del consenso;16.Malattie autoimmuni sistemiche attive diverse dalla SEU. Malattie dermatologiche come la dermatite atopica o la psoriasi non saranno considerate criteri di esclusione a meno che non siano associate a sintomi sistemici come l’artrite; 17.Qualsiasi grave disordine sistemico che possa interferire col trattamento in studio (per esempio malattie epatiche) che, a giudizio dello sperimentatore, possa avere effetti sull’esito dello studio o interferire con l’interpretazione dei risultati;18.Non idoneità a partecipare allo studio per qualsiasi altra ragione o condizione (per esempio grave depressione o disturbi psichiatrici) che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe creare rischi per il paziente o risultare confondente per gli esiti dello studio;19.Per le pazienti di sesso femminile: stato di gravidanza, allattamento, intenzione di intraprendere una gravidanza prima, durante e entro 3 mesi dall’ultima dose di farmaco, o intenzione di donare gli ovuli durante questo periodo;20.Per i pazienti di sesso maschile: intenzione di donare lo sperma durante lo studio o nei 90 giorni successivi all’ultima dose di trattamento;21.Storia di abuso di droghe o alcool nell’anno precedente allo screening. L’abuso di alcool è definito come un’assunzione settimanale di più di 14 unità (unità:1 bicchiere di vino [125 mL] =1 misurino di superalcolici =1/2 pinta [0.25 mL] di birra). L’assunzione di alcool deve essere limitata a non più di due unità al giorno per tutta la durata dello studio;22.Pazienti con un’aspettativa di vita inferiore a 3 mesi, a giudizio dello sperimentatore;23.Storia di allergie a farmaci o storia di reazioni allergiche ad un oligonucleotide o GalNAc;24.Storia di intolleranza alle iniezioni SC o presenza di significative cicatrici addominali che potrebbero potenzialmente ostacolare la somministrazione di cemdisiran o la valutazione della tollerabilità locale. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary
Persistent inhibition of serum-induced complement (C5b-9) deposition on ADP-activated cultured HMEC-1 (deposition <150%: upper limit of normal range) up to week 32 (Core study) during cemdisiran therapy as compared to complement reactivation as evidenced by C5b-9 deposition during placebo treatment.
Co-primary
- Persistent remission of aHUS (defined as platelet count and serum LDH concentration in normal range with detectable serum haptoglobin levels up to week 84 (Core study and Extension follow up phase) during cemdisiran therapy as compared to disease reactivation during placebo treatment.
- Need for eculizumab rescue therapy |
Primario
Inibizione duratura della deposizione di C5b9 indotta “ex vivo” su cellule endoteliali umane del microcircolo in coltura (HMEC-1) attivate con ADP (depositi <150%: limite superiore all’intervallo normale) fino alla settimana 32 (periodo Core) durante il trattamento con cemdisiran confrontato con la riattivazione del complemento, valutato come deposito di complessi C5b-9, durante il trattamento con placebo.
Co-primario
- Remissione duratura della malattia (definita come numero di piastrine e livelli di LDH sierico nei livelli di normalità e concentrazione di aptoglobina misurabile fino alla settimana 84, periodo core e fase di estensione) durante il trattamento con cemdisiran rispetto al ripresentarsi della malattia durante il trattamento con placebo
- Necessità di riprendere la terapia con Eculizumab. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Core Period: at visit 0 (day -1/-2), at week 16 and 32
Extension Period: at week 44, 60 and 84
Safety Period: at week 108 |
Periodo core: alla visita 0 (giorni -1/-2), alle settimane 16 e 32
Periodo di estensione: alle settimane 44, 60 e 84
Periodo di safety: alla settimana 108 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Safety and efficacy |
| Sicurezza ed efficacia |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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