| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Later Onset Spinal Muscular Atrophy (SMA) |
| atrofia muscolare spinale a insorgenza tardiva (SMA) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Later Onset Spinal Muscular Atrophy (SMA) is an inherited disease of the
motor nerves (the nerves that send signals from your brain to the
muscles) causing muscle weakness. |
atrofia muscolare spinale a insorgenza tardiva (SMA) è
è una malattia ereditaria dei
nervi motori (i nervi che inviano segnali dal cervello ai
muscoli) che causa debolezza muscolare. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10079415 |
| E.1.2 | Term | Spinal muscular atrophy type III |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10079415 |
| E.1.2 | Term | Spinal muscular atrophy type III |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10079415 |
| E.1.2 | Term | Spinal muscular atrophy type III |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10079416 |
| E.1.2 | Term | Spinal muscular atrophy type II |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10079416 |
| E.1.2 | Term | Spinal muscular atrophy type II |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10079416 |
| E.1.2 | Term | Spinal muscular atrophy type II |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
For both the Treatment Period and Extension Period:
To assess safety and tolerability of SRK-015 in patients with later onset (e.g., Type 2 and Type 3) spinal muscular atrophy (SMA)
To assess the efficacy of SRK-015 by assessing changes in motor function outcome measures |
Sia per il periodo di trattamento che per il periodo di estensione:
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di SRK-015 in pazienti con atrofia muscolare spinale (SMA) a insorgenza tardiva (ad es. tipo 2 e tipo 3)
Valutare l’efficacia di SRK-015 valutando le variazioni nelle misure di esito della funzionalità motoria |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
For both the Treatment Period and Extension Period:
To characterize the pharmacokinetics (PK) of SRK-015
To evaluate the pharmacodynamic (PD) effects of SRK-015
To evaluate time to therapeutic effect between low and high dose SRK015 in a predefined cohort (Cohort 3)
To evaluate the immunogenicity of SRK-015
To evaluate the effect of SRK-015 on quality of life assessments |
Sia per il periodo di trattamento che per il periodo di estensione:
Caratterizzare la farmacocinetica (PK) di SRK-015
Valutare gli effetti di farmacodinamica (PD) di SRK-015
Valutare il tempo all’effetto terapeutico tra la dose bassa e alta di SRK-015 in una coorte predefinita (Coorte 3)
Valutare l’immunogenicità di SRK-015
Valutare l’effetto di SRK-015 sulla qualità della vita |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Age5through21 years old at the time of screening for Cohorts1 and
2;Age=2 years old at the time of screening for Cohort3
2.Estimated life expectancy>2years from screening
3.ICF signed by the patient if the patient is
legally an adult. If the patient is legally a minor, informed consent
document signed by the patient's parent or legal guardian and patient's
oral or written assent obtained, if applicable and in accordance with the
regulatory and legal requirements of the participating location
4.Documented diagnosis of 5q SMA
5.Diagnosed as later onset (e.g.Type2or Type 3)SMA prior to
receiving any treatment with therapy approved for SMA
6.Non ambulatory patients must be able to sit independently (sits up
straight with head erect for at least 10sec; does not use arms or
hands to balance body or support position) per World Health
Organization(WHO)motor milestones definition at screening.Patients
who never had the ability to walk independently will be classified as
Type2.Patients who previously had the ability to walk unaided will be
classified as Type3.
7.Ambulatory patients must have the ability to independently ambulate
without aids or orthotics over 10meters in 30sec or less at
screening
8.For Cohort1, Revised Hammersmith Scale(RHS)score no greater
than 63 at screening
9.For Cohorts2and3, Hammersmith Functional Motor Scale Expanded
(HFMSE) score no less than10 at screening
10.Receiving the same background SMA therapy (e.g.on an approved
survival motor neuron(SMN)upregulator therapy such as nusinersen, or
not on any SMA therapy)for at least 6months prior to screening and
anticipated to remain on that therapy throughout the duration of the
study
10a.If receiving the SMN upregulator therapy nusinersen, must have
completed the loading regimen and initiated maintenance dosing(i.e.
completed at least one maintenance dose)with at least 4weeks after
the first maintenance dose having elapsed prior to screening
11.Nutritional status stable over the past 6months and anticipated to
be stable throughout the duration of the study
12Have no physical limitations that would prevent the patient from
undergoing motor function outcome measures throughout the duration
of the study
13.Able to receive study drug infusions and provide blood samples
through the use of a peripheral intravenous(IV)or a long-term IV
access device that the patient has placed for reasons independent from
the study(i.e.for background medical care and not for the purpose of
receiving SRK-015 in the study),throughout the duration of the study
14.Able to adhere to the requirements of the protocol, including travel
to the study center and completing all study procedures and study visits
15.For patients who are expected to have reached reproductive maturity
by the end of the study, adhere to study specific contraception
requirements
15a.Females of childbearing potential must have a negative pregnancy
test at screening and agree to employ highly effective contraceptive
measures(failure rate of 1% or less per year when used consistently
and correctly)for the duration of the study and for 18 weeks following
the last dose of study drug. Effective contraception methods are
restricted t to combined (estrogen and progestogen containing) hormonal
contraception associated with inhibition of ovulation (oral,intravaginal,
transdermal),progestogen-only hormonal contraception associated with
inhibition of ovulation(oral,injectable,implantable),intrauterine device
(IUD),intrauterine hormone-releasing system(IUS),bilateral tubal
occlusion,vasectomized partner,or sexual abstinence.In the context of
this guidance, sexual abstinence is considered a highly effective method
only if defined as refraining from heterosexual intercourse during the
entire period of risk associated with the study treatments.The reliability
of sexual abstinence needs to be evaluated in relation to to the duration of the clinical trial and the preferred and usual lifestyle of the patient.
Please refer to protocol |
1.Età compresa tra 5 e 21 anni al momento dello screening per le coorti 1e2; età =2 anni al momento dello screening per la coorte3
2.Aspettativa di vita stimata>2anni dallo screening
3.Documento di consenso informato firmato dal paziente, se legalmente adulto.Se il paziente è legalmente minorenne, acquisire il documento di consenso informato firmato dal genitore o dal tutore legale del paziente, e l’assenso orale o scritto del paziente, se applicabile, in conformità con i requisiti normativi e legali della sede partecipante
4.Diagnosi documentata di SMA 5q
5.Diagnosi di SMA a insorgenza tardiva (ad es. tipo 2 o tipo 3) prima della somministrazione di qualsiasi terapia per SMA approvata
6.I pazienti non deambulanti devono essere in grado di sedersi in modo indipendente(seduti dritti con la testa eretta per almeno 10 secondi, senza l’uso di braccia o mani per bilanciare il corpo o la posizione di supporto)secondo la definizione delle tappe motorie dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) allo screening. I pazienti che non hanno mai avuto la capacità di camminare autonomamente rientreranno nel tipo 2.I pazienti che in precedenza avevano la capacità di camminare autonomamente rientreranno nel tipo3
7.I pazienti deambulanti devono avere la capacità di deambulare in maniera indipendente, senza aiuti o plantari,percorrendo 10metri in 30secondi o meno allo screening
8.Per la coorte1, punteggio sulla scala Hammersmith revisionata(RHS) non superiore a 63 allo screening
9.Per le coorti 2 e 3, punteggio sulla scala motoria funzionale Hammersmith estesa (HFMSE) non inferiore a 10 allo screening
10.Assunzione della stessa terapia di base per SMA(es. terapia di up-regolazione per sopravvivenza del motoneurone[SMN] approvata, come nusinersen, o nessuna terapia per SMA)per almeno 6 mesi prima dello screening e previsione di assunzione di tale terapia per tutta la durata dello studio
a.Se sta ricevendo la terapia di up-regolazione SMN a base di nusinersen, deve aver completato il regime di carico e avviato il dosaggio di mantenimento (cioè, almeno una dose di mantenimento completata) almeno 4 settimane dopo la prima dose di mantenimento precedente lo screening
11.Stato nutrizionale stabile negli ultimi 6mesi, con previsione di stabilità per tutta la durata dello studio
12.Nessuna limitazione fisica che potrebbe impedire al paziente di sottoporsi alle misure di esito della funzionalità motoria durante tutta la durata dello studio
13.In grado di ricevere infusioni di farmaco in studio e fornire campioni di sangue attraverso l’uso di un dispositivo endovenoso(EV)periferico o un dispositivo di accesso EV a lungo termine applicato al paziente per motivi indipendenti dallo studio(es. per le cure mediche di base e non per ricevere SRK-015 nello studio)per tutta la durata dello studio
14.In grado di rispettare i requisiti del protocollo, compresi i viaggi al centro dello studio e il completamento di tutte le procedure e le visite dello studio
15.Per i pazienti che si prevede abbiano raggiunto la maturità riproduttiva entro la fine dello studio, è richiesto il rispetto dei requisiti specifici di contraccezione dello studio
a.Le donne potenzialmente fertili devono presentare un test di gravidanza negativo allo screening e accettare di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci(tasso annuo di fallimento pari o inferiore all’1% se usate in modo coerente e corretto)per tutta la durata dello studio e per 18settimane dopo l’ultima dose del farmaco in studio.
(si prega di fare riferimento alla sinossi del protocollo) |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Use of tracheostomy with positive pressure
2. Use of chronic daytime non invasive ventilatory support for >16 hours
daily in the 2 weeks prior to dosing, or anticipated to regularly receive
such daytime ventilator support chronically over the duration of the
study
3. Any acute or comorbid condition interfering with the well being of the patient within 14 days of screening, including active systemic infection,
the need for acute treatment or inpatient observation due to any reason
4. Severe scoliosis and/or contractures at screening. Based on clinical
judgement, any scoliosis or contractures present must be stable over the
past 6 months, anticipated to be stable for the duration of the study and
not prevent the patient from being evaluated on any functional outcome
measures throughout the duration of the study.
5. Pregnant or breastfeeding
6. Major orthopedic or other interventional procedure, including spine or
hip surgery, considered to have the potential to substantially limit the
ability of the patient to be evaluated on any functional outcome
measures, within 6 months prior to screening, or anticipated for the
duration of the study
7. Prior history of a hypersensitivity reaction to a monoclonal antibody
or recombinant protein bearing an Fc domain (such as a soluble
receptor-Fc fusion protein)
8. Use of systemic corticosteroids within 60 days prior to screening.
Inhaled or topical steroids are allowed.
9. Treatment with investigational drugs within 3 months prior to
screening
10. Use of therapies with potentially significant muscle effects (such as
androgens, insulin like growth factor, growth hormone, systemic beta
agonist, botulinum toxin, or muscle relaxants) or muscle-enhancing
supplements within 60 days prior to screening
11. Patient has any other condition, which in the opinion of the
Investigator may compromise safety or compliance, would preclude the
patient from successful completion of the study, or interfere with the
interpretation of the results |
1.Uso di tracheotomia con pressione positiva.
2.Uso di supporto ventilatorio giornaliero cronico non invasivo per >16 ore al giorno nelle 2 settimane precedenti la somministrazione o previsione di utilizzo regolare di supporto ventilatorio diurno cronico per tutta la durata dello studio.
3.Qualsiasi condizione acuta o di comorbilità interferente con il benessere del paziente entro 14 giorni dallo screening, tra cui infezione sistemica attiva, necessità di trattamento acuto o osservazione in regime di ricovero per qualsiasi motivo.
4.Grave scoliosi e/o contratture allo screening. Secondo il giudizio clinico, qualsiasi forma di scoliosi o contrattura presente deve essere stabile da almeno 6 mesi, con previsione di stabilità per tutta la durata dello studio, e non deve impedire al paziente di essere valutato sulla base di qualsiasi misura di esito funzionale per tutta la durata dello studio.
5.Gravidanza o allattamento.
6.Intervento chirurgico maggiore, ortopedico o di altro tipo, inclusa chirurgia della colonna vertebrale o dell’anca, considerato potenzialmente in grado di limitare in maniera sostanziale la valutazione del paziente sulla base di qualsiasi misura di esito funzionale nei 6 mesi precedenti lo screening o previsto durante lo svolgimento dello studio.
7.Anamnesi precedente di reazione da ipersensibilità ad un anticorpo monoclonale (mAb) o proteina ricombinante recante un dominio Fc (come una proteina di fusione del recettore Fc solubile).
8.Uso di corticosteroidi sistemici somministrati nei 60 giorni precedenti lo screening. È consentito l’uso di steroidi per via inalatoria o topica.
9.Trattamento con farmaci sperimentali nei 3 mesi precedenti lo screening.
10.Uso di terapie con effetti muscolari potenzialmente significativi (come androgeni, fattore di crescita insulino-simile, ormone somatotropo, beta-agonista sistemico, tossina botulinica o miorilassanti) o integratori per il potenziamento muscolare nei 60 giorni precedenti lo screening.
11.Il paziente presenta qualsiasi altra condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza o la conformità, precludere al paziente il corretto completamento dello studio o interferire con l’interpretazione dei risultati. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Cohort 1; Ambulatory Type 3 patients:
Change from Baseline in the revised Hammersmith Scale (RHS) total score at Day 364 (Visit 15)
Administration of the RHS includes the timed rise from floor and 10
meter walk/run tests. The RHS is designed for SMA, validated in SMA,
and considered clinically meaningful.
Cohort 2 and Cohort 3;Type 2 and non ambulatory Type 3 patients:
Change from Baseline in Hammersmith Functional Motor Skills Expanded
(HFMSE) total score at Day 364 (Visit 15). HFMSE is designed for SMA, validated in SMA, and
considered clinically meaningful. |
Coorte 1: pazienti deambulanti di tipo 3
Variazione dal basale nel punteggio RHS totale al Giorno 364 (Visita 15)
L'amministrazione del RHS comprende il rialzo cronometrato dal suolo e 10 metri di cammino/corsa. RHS è creato per la SMA, convalidato nella SMA, e considerato clinicamente significativo.
Coorte 2 e coorte 3: pazienti di tipo 2 e non deambulanti di tipo 3
Variazione dal basale nella scala HFMSE al Giorno 364 (Visita 15). HFMSE è creato per la SMA, convalidato nella SMA, e considerato clinicamente significativo. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Ongoing throughout the study |
| Durante il corso dello studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Cohort 1; Ambulatory Type 3 patients:
Change from Baseline in the RHS total score at other prespecified timepoints
Proportion of patients achieving various magnitudes of change in RHS
score from Baseline
Change from Baseline in 6 minute walk test (6MWT)
Change from Baseline in 30 second sit to stand
Change from Baseline in 10 meter walk/run (from the RHS)
Change from Baseline in timed rise from floor (from the RHS)
Cohort 2 and Cohort 3;Type 2 and non ambulatory Type 3 patients:
Change from Baseline in the RHS total score at other prespecified timepoints
Proportion of patients achieving various magnitudes of change in HFMSE
score from Baseline
Change from Baseline in Revised Upper Limb Module (RULM)
Change from Baseline in number of WHO motor development milestones attained
Proportion of patients achieving various magnitudes of change in RULM
score from Baseline
Proportion of patients who attain a new WHO motor development
milestone relative to Baseline |
Coorte 1: pazienti deambulanti di tipo 3
Variazione dal basale del punteggio HFMSE totale in altri punti temporali predefiniti
Percentuale di pazienti che raggiungono diversi livelli di variazione nel punteggio RHS rispetto al basale
Variazione dal basale nel test del cammino di 6 minuti (6MWT)
Variazione dal basale nella capacità di passare dalla posizione seduta alla posizione in piedi per 30 secondi
Variazione dal basale nella capacità di camminare/correre per 10 metri (da RHS)
Variazione dal basale nel test cronometrato di sollevamento da terra (da RHS)
Coorte 2 e coorte 3: pazienti di tipo 2 e non deambulanti di tipo 3
Variazione dal basale del punteggio HFMSE totale in altri punti temporali predefiniti
Percentuale di pazienti che raggiungono diversi livelli di variazione nel punteggio HFMSE rispetto al basale
Variazione dal basale nel modulo degli arti superiori revisionato (RULM)
Variazione dal basale nel numero di tappe di sviluppo motorio raggiunte secondo quanto previsto dall’OMS
Percentuale di pazienti che raggiungono diversi livelli di variazione nel punteggio RULM rispetto al basale
Percentuale di pazienti che raggiungono una nuova tappa di sviluppo motorio rispetto al basale secondo quanto previsto dall’OMS |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Ongoing throughout the study |
| Durante il corso dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Coorte 1 e 2 in aperto, coorte 3 in doppio cieco randomizzata |
| Cohort 1 and 2 are open label and Cohort 3 is double blind randomized |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Per la coorte 3: due differenti dosi di farmaco in studio (2 e 20 Mg/Kg) |
| For Cohort 3: two different doses (2 and 20 Mg/kg) of the study drug |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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