E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Interstitial Lung Disease |
Enfermedad Pulmonar Intersticial |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Interstitial Lung Disease |
Enfermedad Pulmonar Intersticial |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10066393 |
E.1.2 | Term | Respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The main objective of the study is to evaluate dose-exposure and safety of nintedanib in children and adolescents with fibrosing ILD. |
El objetivo principal del estudio es evaluar la exposición a la dosis y la seguridad del nintedanib en niños y adolescentes con EPI fibrosante. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
HRCT substudy:
In selected sites in the United States only, patients will have the option to participate in a longitudinal HRCT substudy.
Details of the planned HRCT analyses and endpoints will be described in a specific Statistical Analysis Plan (SAP) for the substudy and are considered exploratory. |
Sub-estudio TCAR:
En centros seleccionados solo de Estados Unidos, los pacientes tendrán la opción de participar en un sub-estudio longitudinal TCAR.
Los detalles del análisis TCAR planificados y los criterios de valoración serán descritos en un Plan de Análisis Estadístico (SAP) específico para el sub-estudio y serán considerados exploratorios. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
-Children and adolescents 6 to 17 years old at Visit 2.
-Signed and dated written informed consent and assent, where applicable, in accordance with ICH-GCP and local legislation prior to admission to the trial.
-Male or female patients. Female of childbearing potential (WOCBP) must confirm that sexual abstinence is standard practice and will be continued until 3 months after last drug intake, or be ready and able to use a highly effective method of birth control per ICH M3 (R2) that results in a low failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly, in combination with one barrier method, from 28 days prior to initiation of study treatment, during treatment and until 3 months after last drug intake. Sexual abstinence is defined as abstinence from any sexual act that may result in pregnancy.
-Patients with evidence of fibrosing ILD on HRCT within 12 months of Visit 1 as assessed by the investigator and confirmed by central review.
-Patients with FVC % predicted ≥25% at Visit 2.
-Patients with clinically significant disease at Visit 2, as assessed by the investigator based on any of the following: Fan score ≥3, or documented evidence of clinical progression over time based on either
a 5-10% relative decline in FVC% predicted accompanied by worsening symptoms, or
a ≥10% relative decline in FVC % predicted, or
increased fibrosis on HRCT, or
other measures of clinical worsening attributed to progressive lung disease (e.g. increased oxygen requirement, decreased diffusion capacity). |
- Niños y adolescentes de 6 a 17 años de edad en la visita 2.
- Consentimiento informado por escrito firmado, y asentimiento, cuando aplique, de acuerdo con las ICH-GCP y la legislación local, antes de la inclusión en el ensayo.
- Pacientes mujeres o hombres. Las mujeres potencialmente fértiles deben confirmar que la abstinencia sexual es su práctica habitual y que será así hasta 3 meses después de la administración del fármaco, o deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces según la directriz M3(R2) de la ICH, es decir, aquellos con una tasa de fracaso baja, inferior al 1 %, cuando se utilizan correctamente y de forma sistemática así como métodos de barrera durante 28 días antes de y 3 meses después de la administración del tratamiento del ensayo. La abstinencia sexual se define como abstinencia de ningún acto sexual que derive en embarazo.
- Pacientes con signos de EPI fibrosante en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) en los 12 meses previos a la visita 1, comprobado por el investigador y confirmado después de revisión de centralizada.
- Pacientes con % de CVF predicha ≥25 % en la visita 2.
- Pacientes con enfermedad clínicamente significativa en la visita 2, comprobada por el investigador en base a lo siguiente: Puntuación Fan ≥3 o evidencia documentada de progresión clínica a lo largo del tiempo basada en: o bien una reducción del 5-10% del %CVF predicho acompañado de un empeoramiento de los síntomas, o ≥10% de reducción relativa del %CVF, o fibrosis aumentada en TCAR, u otras medidas de empeoramiento clínico atribuido a la progresión de la enfermedad pulmonar. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
AST and/or ALT and/or bilirubin >1.5 x ULN, and/or creatinine clearance <30 mL/min (Schwartz formula), and/or underlying chronic liver disease (Child Pugh A, B or C hepatic impairment) at Visit 1; previous treatment with nintedanib, other investigational therapy received within 1 month or 5 half-lives (whichever is shorter but ≥1 week) prior to Visit 2; significant pulmonary arterial hypertension, any cardiovascular disease excluded by protocol, history of thrombotic event within 12 months of Visit 1, other disease that may interfere with testing procedures or trial participation, or may put the patient at risk; bleeding risk; life expectancy for any concomitant disease other than ILD <2.5 years (investigator assessment); any diagnosed growth disorder or any genetic disorder associated with short stature and/or treatment with growth hormone therapy within 6 months before Visit 2; <13.5 kg of weight at Visit 1. |
AST y/o ALT y/o bilirrubina >1,5 x ULN, y/o aclaramiento de creatinina <30 ml/min (fórmula de Schwartz), y/o enfermedad hepática crónica subyacente (insuficiencia hepática de Child-Pugh A, B o C) en la visita 1; tratamiento previo con nintedanib, otro tratamiento en investigación recibido dentro de 1 mes o 5 semividas (la que sea más corta pero ≥1 semana) antes de la visita 2; hipertensión arterial pulmonar significativa, cualquier enfermedad cardiovascular excluida por el protocolo, antecedentes de acontecimientos trombóticos en los 12 meses previos a la visita 1, otra enfermedad que pueda interferir con los procedimientos de las pruebas o con la participación en el ensayo, o que pueda suponer un riesgo para el paciente; riesgo de hemorragia; esperanza de vida para cualquier otra enfermedad concomitante que no sea EPI <2,5 años (evaluación del investigador); cualquier trastorno de crecimiento diagnosticado o cualquier trastorno genético asociado con la baja estatura y/o tratamiento con hormona de crecimiento en los 6 meses anteriores a la visita 2; <13,5 kg de peso en la visita 1. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1) PK: AUCτ,ss based on sampling at steady state
2) N (%) of patients with treatment-emergent adverse events |
1) FC: ABCτ,ee (área bajo la curva de la concentración en el tiempo durante un intervalo de administración y en estado estacionario), basado en la toma de muestras en estado estacionario.
2) Porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) weeks 2 and 26
2) week 24 |
1) Semanas 2 y 26
2) Semana 24 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) N (%) of patients with treatment-emergent pathological findings of epiphyseal growth plate on imaging at week 24, and week 52*;
2) N (%) of patients with treatment-emergent pathological findings on dental examination or imaging at week 24, and week 52*;
3) N (%) of patients with treatment-emergent adverse events over the whole trial;
4) Change in height, sitting height, leg length from baseline at week 24, week 52*, week 76*, and week 100*.
5) Change in Forced Vital Capacity (FVC) % predicted from baseline at week 24, and week 52*;
6) Absolute change from baseline in Pediatric Quality of Life Questionnaire™ (PedsQL™) at week 24, and week 52*;
7) Change in oxygen saturation (SpO2) on room air at rest from baseline at week 24, and week 52*;
8) Change in 6-min walk distance from baseline at week 24, and week 52*;
9) Patient acceptability based on the size of capsules at week 24;
10) Patient acceptability based on the number of capsules at week 24;
11) Time to first respiratory-related hospitalization over the whole trial;
12) Time to first acute Interstitial Lung Disease (ILD) exacerbation or death over the whole trial;
13) Time to death over the whole trial;
*52 weeks, 76 weeks, 100 weeks time points will not be available for all patients |
1) Porcentaje de pacientes con signos anatomopatológicos de la placa de crecimiento epifisario surgidos durante el tratamiento detectados en pruebas de diagnóstico por imagen en la semana 24 y en la semana 52*;
2) Porcentaje de pacientes con signos anatomopatológicos surgidos durante el tratamiento detectados en examen dental o en las pruebas de diagnóstico por la imagen en la semana 24 y en la semana 52*;
3) Porcentaje de pacientes con acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento durante la duración íntegra del ensayo;
4) Cambio en la estatura, estatura en sedestación, longitud de la pierna desde el inicio en la semana 24, semana 52*, semana 76* y semana 100*.
5) Cambio en el porcentaje de la capacidad vital forzada (CVF) predicha desde el inicio en la semana 24 y en la semana 52*;
6) Cambio absoluto desde el inicio en el cuestionario de calidad de vida pediátrica (Pediatric Quality of Life Questionnaire™, PedsQL™) en la semana 24 y en la semana 52*;
7) Cambio en la saturación de oxígeno (SpO2) al aire ambiental en reposo desde el inicio en la semana 24 y en la semana 52*.
8) Cambio en los resultados de la prueba de caminata de 6 minutos desde el inicio en la semana 24 y en la semana 52*;
9) Aceptabilidad por parte del paciente basada en el tamaño de las cápsulas en la semana 24;
10) Aceptabilidad por parte del paciente basada en el número de cápsulas en la semana 24;
11) Tiempo hasta la primera hospitalización relacionada con problemas respiratorios durante todo el ensayo;
12) Tiempo hasta la primera exacerbación de la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) aguda o muerte durante todo el ensayo;
13) Tiempo hasta la muerte durante todo el ensayo; |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) weeks 24 and 52
2) weeks 24 and 52
3) end of trial
4) weeks 24, 52, 76, and 100
5) weeks 24 and 52
6) weeks 24 and 52
7) weeks 24 and 52
8) weeks 24 and 52
9) week 24
10) week 24
11) end of trial
12) end of trial
13) end of trial |
1) Semanas 24 y 52
2) Semanas 24 y 52
3) Finalización del ensayo
4) Semanas 24, 52, 76, y 100
5) Semanas 24 y 52
6) Semanas 24 y 52
7) Semanas 24 y 52
8) Semanas 24 y 52
9) Semana 24
10) Semana 24
11) Finalización del ensayo
12) Finalización del ensayo
13) Finalización del ensayo |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Brazil |
Canada |
Chile |
Colombia |
Czech Republic |
Denmark |
Finland |
France |
Germany |
Greece |
Hungary |
Italy |
Mexico |
Netherlands |
Norway |
Poland |
Portugal |
Russian Federation |
Spain |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 21 |