E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Interstitial Lung Disease |
Pneumopathie Interstitielle Fibrosante |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Interstitial Lung Disease |
Pneumopathie Interstitielle Fibrosante |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10066393 |
E.1.2 | Term | Respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The main objective of the study is to evaluate dose-exposure and safety of nintedanib in children and adolescents with fibrosing ILD. |
Le but principal de cette recherche est d’évaluer la dose d’exposition et la sécurité du nintédanib chez les enfants et les adolescents entre 6 et 17 ans présentant une pneumopathie interstitielle fibrosante cliniquement significative. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
HRCT substudy:
In selected sites in the United States only, patients will have the option to participate in a longitudinal HRCT substudy.
Details of the planned HRCT analyses and endpoints will be described in a specific Statistical Analysis Plan (SAP) for the substudy and are considered exploratory.
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Sous-étude HRCT : Dans les sites sélectionnés aux Etats-Unis uniquement, les patients auront la possibilité de participer à une sous-étude longitudinale HRCT. Les détails des analyses et résultats finaux HRCT prévus seront décrits dans un plan d’analyse statistique (SAP) spécifique pour la sous-étude et sont considérés comme exploratoire. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
-Children and adolescents 6 to 17 years old at Visit 2.
-Signed and dated written informed consent and assent, where applicable, in accordance with ICH-GCP and local legislation prior to admission to the trial.
-Male or female patients. Female of childbearing potential (WOCBP) must confirm that sexual abstinence is standard practice and will be continued until 3 months after last drug intake, or be ready and able to use a highly effective method of birth control per ICH M3 (R2) that results in a low failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly, in combination with one barrier method, from 28 days prior to initiation of study treatment, during treatment and until 3 months after last drug intake. Sexual abstinence is defined as abstinence from any sexual act that may result in pregnancy.
-Patients with evidence of fibrosing ILD on HRCT within 12 months of Visit 1 as assessed by the investigator and confirmed by central review.
-Patients with FVC % predicted ≥25% at Visit 2.
-Patients with clinically significant disease at Visit 2, as assessed by the investigator based on any of the following: Fan score ≥3, or documented evidence of clinical progression over time based on either
a 5-10% relative decline in FVC% predicted accompanied by worsening symptoms, or
a ≥10% relative decline in FVC % predicted, or
increased fibrosis on HRCT, or
other measures of clinical worsening attributed to progressive lung disease (e.g. increased oxygen requirement, decreased diffusion capacity).
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-Enfants et adolescents âgés entre 6 et 17 ans à la visite 2.
-Signature d’un formulaire de consentement éclairé et d’un assentiment (si applicable) conformément aux Bonnes Pratiques Cliniques (ICH-GCP) et à la législation locale avant toute procédure de l’étude.
-Patients masculins ou féminins. Les filles en âge de procréer doivent confirmer que l’abstinence sexuelle fait partie de leur pratique courante et qu’elle sera maintenue jusqu’à 3 mois après la dernière prise de traitement à l’étude ou être prêtes et capables d’utiliser une méthode de contraception très efficace conforme aux ICH M3 (R2). Cette dernière se traduit par un faible taux d’échec de moins de 1% par an lorsqu’elle est utilisée de manière adéquate et correcte, en plus d’une méthode barrière, et ceci 28 jours avant la prise initiale du traitement à l’étude, durant la période de traitement à l’étude et jusqu’à 3 mois après la dernière prise. L’abstinence sexuelle est définie comme l’abstinence de tout acte sexuel pouvant entraîner une grossesse.
-Patient présentant des signes de pneumopathie interstitielle (PI) fibrosante sur la tomodensitométrie thoracique à haute résolution (TDM-HR) dans les 12 mois précédant la visite de sélection (visite 1), tels qu’évalués par l’investigateur et confirmés par revue.
-Capacité vitale forcée (CVF) ≥ 25 % de la valeur prédite à la visite 2.
-Patient présentant une maladie cliniquement significative à la visite 2, telle qu’évaluée par l’investigateur et basée sur l’un des éléments suivants : un score de Fan ≥ 3, ou une preuve documentée de la progression clinique de la maladie dans le temps basée soit/ -sur un déclin relatif entre 5 et 10 % de la CVF exprimée en % de la valeur prédite accompagné d’une aggravation des symptômes, ou sur un déclin relatif ≥ 10 % de la CVF exprimée en % de la valeur prédite, ou sur une fibrose accrue sur la TDM-HR, ou sur d’autres mesures d’aggravation clinique attribuées à une maladie pulmonaire progressive (par exemple : besoin accru en oxygène, diminution de la capacité de diffusion…).
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E.4 | Principal exclusion criteria |
AST and/or ALT and/or bilirubin >1.5 x ULN, and/or creatinine clearance <30 mL/min (Schwartz formula), and/or underlying chronic liver disease (Child Pugh A, B or C hepatic impairment) at Visit 1; previous treatment with nintedanib, other investigational therapy received within 1 month or 5 half-lives (whichever is shorter but ≥1 week) prior to Visit 2; significant pulmonary arterial hypertension, any cardiovascular disease excluded by protocol, history of thrombotic event within 12 months of Visit 1, other disease that may interfere with testing procedures or trial participation, or may put the patient at risk; bleeding risk; life expectancy for any concomitant disease other than ILD <2.5 years (investigator assessment); any diagnosed growth disorder or any genetic disorder associated with short stature and/or treatment with growth hormone therapy within 6 months before Visit 2; <13.5 kg of weight at Visit 1. |
ASAT et/ou ALAT et/ou bilirubine > 1,5 x la limite supérieure de la normale et/ou clairance de la créatinine < 30 mL/min calculée selon la formule de Schwartz et/ou patient atteint d’une maladie hépatique chronique sous-jacente (score de Child Pugh A, B et C) à la visite 1 ; traitement antérieur par le nintédanib, autres thérapies expérimentales reçues dans le mois ou équivalent à cinq demi-vies (selon le délai le plus court mais ≥ 1 semaine) précédent la visite 2 ; hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) significative, toute pathologie cardiovasculaire exclue par le protocole, antécédent d’évènement thrombotiques dans les 12 mois précédant la visite 1, autre maladie pouvant interférer avec les procédures de l’essai ou pouvant interférer avec la participation à l’étude ou exposer le patient à un risque lors de sa participation à l’essai ; risque de saignement ; espérance de vie < 2,5 ans pour toute maladie concomitante autre que la PI (selon le jugement de l’investigateur) ; tout trouble de croissance diagnostiqué ou tout trouble génétique associé à une petite taille et/ou traité par hormone de croissance dans les 6 mois précédant la visite 2 ; patient (masculin ou féminin) dont le poids est inférieur à 13,5 kg à la visite 1. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1) PK: AUCĪ,ss based on sampling at steady state
2) N (%) of patients with treatment-emergent adverse events
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1) PK : aire sous la courbe concentration-temps basée sur un échantillonnage à l’état d’équilibre
2) Nombre de patients (en %) présentant des évènements indésirables reliés au traitement
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) weeks 2 and 26
2) week 24 |
1) Semaine 2 et 26
2) Semaine 24 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) N (%) of patients with treatment-emergent pathological findings of epiphyseal growth plate on imaging at week 24, and week 52*;
2) N (%) of patients with treatment-emergent pathological findings on dental examination or imaging at week 24, and week 52*;
3) N (%) of patients with treatment-emergent adverse events over the whole trial;
4) Change in height, sitting height, leg length from baseline at week 24, week 52*, week 76*, and week 100*.
5) Change in Forced Vital Capacity (FVC) % predicted from baseline at week 24, and week 52*;
6) Absolute change from baseline in Pediatric Quality of Life Questionnaire™ (PedsQL™) at week 24, and week 52*;
7) Change in oxygen saturation (SpO2) on room air at rest from baseline at week 24, and week 52*;
8) Change in 6-min walk distance from baseline at week 24, and week 52*;
9) Patient acceptability based on the size of capsules at week 24;
10) Patient acceptability based on the number of capsules at week 24;
11) Time to first respiratory-related hospitalization over the whole trial;
12) Time to first acute Interstitial Lung Disease (ILD) exacerbation or death over the whole trial;
13) Time to death over the whole trial;
*52 weeks, 76 weeks, 100 weeks time points will not be available for all patients |
1) Nombre de patients (en %) présentant à l’imagerie des résultats pathologiques de la plaque de croissance épiphysaire reliés au traitement à la semaine 24 et à la semaine 52* ;
2) Nombre de patients (en %) présentant à l’examen dentaire ou à l’imagerie des résultats pathologiques reliés au traitement à la semaine 24 et à la semaine 52* ;
3) Nombre de patients (en %) présentant des effets indésirables reliés au traitement survenus sur toute la durée de l’essai ;
4) Changement par rapport à la valeur initiale de la taille, de la taille assise et de la longueur des jambes à la semaine 24, à la semaine 52*, à la semaine 76* et à la semaine 100*.
5) Changement par rapport à la valeur initiale de la capacité vitale forcée (CVF) en % de la valeur prédite à la semaine 24 et à la semaine 52* ;
6) Changement absolu par rapport à la valeur initiale dans le Questionnaire de la Qualité de Vie en Pédiatrie (PedsQL™) à la semaine 24 et à la semaine 52* ;
7) Changement par rapport à la valeur initiale de la saturation en oxygène (SpO2) à l’air ambiant au repos à la semaine 24 et à la semaine 52* ;
8) Changement par rapport à la valeur initiale de la distance du test de marche de six minutes à la semaine 24 et à la semaine 52* ;
9) Acceptabilité du patient en fonction de la taille des capsules molles à la semaine 24 ;
10) Acceptabilité du patient en fonction du nombre de capsules molles à la semaine 24 ;
11) Délai avant la première hospitalisation pour cause respiratoire sur toute la durée de l’essai ;
12) Délai avant la première exacerbation aiguë de la pneumopathie interstitielle ou avant le décès sur toute la durée de l’essai ;
13) Délai avant le décès sur toute la durée de l’essai ;
* Les délais de 52, 76 et 100 semaines ne s’appliqueront pas à tous les patients.
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) weeks 24 and 52
2) weeks 24 and 52
3) end of trial
4) weeks 24, 52, 76, and 100
5) weeks 24 and 52
6) weeks 24 and 52
7) weeks 24 and 52
8) weeks 24 and 52
9) week 24
10) week 24
11) end of trial
12) end of trial
13) end of trial
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1) semaines 24 et 52
2) semaines 24 et 52
3) fin de l’essai
4) semaines 24, 52, 76, et 100
5) semaines 24 et 52
6) semaines 24 et 52
7) semaines 24 et 52
8) semaines 24 et 52
9) semaine 24
10) semaine 24
11) fin de l’essai
12) fin de l’essai
13) fin de l’essai
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Brazil |
Canada |
Chile |
Colombia |
Czech Republic |
Denmark |
Finland |
France |
Germany |
Greece |
Hungary |
Italy |
Mexico |
Netherlands |
Norway |
Poland |
Portugal |
Russian Federation |
Spain |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 21 |