| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Interstitial Lung Disease |
| interstiziopatia polmonare (ILD) fibrosante |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Interstitial Lung Disease |
| interstiziopatia polmonare (ILD) fibrosante |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10038738 |
| E.1.2 | Term | Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The main objective of the study is to evaluate dose-exposure and safety
of nintedanib in children and adolescents with fibrosing ILD. |
| L’obiettivo principale dello studio è valutare dose/esposizione e sicurezza di nintedanib in bambini e adolescenti affetti da interstiziopatia polmonare fibrosante. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: HRCT substudy:
In selected sites in the United States only, patients will have the option
to participate in a longitudinal HRCT substudy.
Details of the planned HRCT analyses and endpoints will be described in
a specific Statistical Analysis Plan (SAP) for the substudy and are
considered exploratory.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Sottostudio HRCT che non si tiene in ITALIA
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Children and adolescents 6 to 17 years old at Visit 2.
-Signed and dated written informed consent and assent, where
applicable, in accordance with ICH-GCP and local legislation prior to
admission to the trial.
-Male or female patients. Female of childbearing potential (WOCBP)
must confirm that sexual abstinence is standard practice and will be
continued until 3 months after last drug intake, or be ready and able to
use a highly effective method of birth control per ICH M3 (R2) that
results in a low failure rate of less than 1% per year when used
consistently and correctly, in combination with one barrier method, from
28 days prior to initiation of study treatment, during treatment and until
3 months after last drug intake. Sexual abstinence is defined as
abstinence from any sexual act that may result in pregnancy.
-Patients with evidence of fibrosing ILD on HRCT within 12 months of
Visit 1 as assessed by the investigator and confirmed by central review.
-Patients with FVC % predicted >=25% at Visit 2.
-Patients with clinically significant disease at Visit 2, as assessed by the
investigator based on any of the following: Fan score >=3, or documented
evidence of clinical progression over time based on either
a 5-10% relative decline in FVC% predicted accompanied by worsening
symptoms, or
a >=10% relative decline in FVC % predicted, or
increased fibrosis on HRCT, or
other measures of clinical worsening attributed to progressive lung
disease (e.g. increased oxygen requirement, decreased diffusion
capacity). |
1. Bambini e adolescenti dai 6 ai 17 anni di età alla Visita 2.
2. Consenso informato scritto firmato e datato e assenso, ove applicabile, prima dell’inclusione nella sperimentazione, in conformità alle norme ICH-GCP e alla normativa locale.
3. Pazienti di ambo i sessi. Per la donna potenzialmente fertile andrà confermata l’astinenza sessuale come pratica che verrà osservata fino a 3 mesi dopo l’ultima assunzione del farmaco, oppure andrà confermato che è disposta e in grado di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace secondo le linee guida ICH M3 (R2), con una percentuale di insuccesso inferiore all’1% all’anno se usato in modo coerente e corretto, in combinazione con un metodo barriera da 28 giorni prima dell’inizio del trattamento in studio, durante tutto il trattamento e fino a 3 mesi dopo l’ultima assunzione del farmaco. L’astinenza sessuale è definita come l’astinenza da qualsiasi rapporto sessuale che potrebbe portare ad una gravidanza. Nel foglio informativo per i genitori è riportato un elenco dei metodi contraccettivi che soddisfano i suddetti criteri.
4. Pazienti con evidenza di ILD fibrosante all’HRCT entro 12 mesi dalla Visita 1, valutata dallo sperimentatore e confermata da una revisione centralizzata.
5. Pazienti con FVC prevista >= 25% alla Visita 2.
Nota: i valori normali previsti saranno calcolati secondo la GLI (Global Lung Initiative).
6. Pazienti con malattia clinicamente significativa alla Visita 2, valutata dallo sperimentatore in base a uno dei seguenti criteri:
- Fan score >=3 oppure
- Evidenza documentata di progressione clinica nel tempo basata su:
a un declino relativo del 5-10% della FVC prevista, accompagnato da un peggioramento dei sintomi; oppure
b un declino relativo >=10% della FVC prevista; o
c un aumento della fibrosi all’HRCT; oppure
d altre misure di peggioramento clinico attribuite alla malattia polmonare progressiva (ad es. aumento del fabbisogno di ossigeno, diminuzione della capacità di diffusione). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
AST and/or ALT and/or bilirubin >1.5 x ULN, and/or creatinine clearance
<30 mL/min (Schwartz formula), and/or underlying chronic liver
disease (Child Pugh A, B or C hepatic impairment) at Visit 1; previous
treatment with nintedanib, other investigational therapy received within
1 month or 5 half-lives (whichever is shorter but >=1 week) prior to Visit
2; significant pulmonary arterial hypertension, any cardiovascular
disease excluded by protocol, history of thrombotic event within 12
months of Visit 1, other disease that may interfere with testing
procedures or trial participation, or may put the patient at risk; bleeding
risk; life expectancy for any concomitant disease other than ILD <2.5
years (investigator assessment); any diagnosed growth disorder or any
genetic disorder associated with short stature and/or treatment with
growth hormone therapy within 6 months before Visit 2; <13.5 kg of
weight at Visit 1. |
1. AST e/o ALT >1,5 x ULN alla Visita 1.
2. Bilirubina >1,5 x ULN alla Visita 1.
3. Clearance della creatinina calcolata mediante la formula di Schwartz <30 ml/min alla Visita 1.
4. Pazienti con epatopatia cronica (di grado A, B o C secondo la classificazione Child Pugh) alla Visita 1.
5. Trattamento precedente con nintedanib.
6. Trattamento con un’altra terapia sperimentale entro 1 mese o 5 emivite (a seconda di quale periodo è più breve ma >=1 settimana) prima della Visita 2.
7. Ipertensione arteriosa polmonare significativa, definita da uno dei seguenti criteri:
a. Precedente evidenza clinica o ecocardiografica di insufficienza cardiaca destra significativa
b. Storia di cateterizzazione cardiaca destra che mostra un indice cardiaco <=2 l/min/m²
c. Ipertensione arteriosa polmonare che richiede la terapia parenterale con epoprostenolo/treprostinil
8. Altre anomalie polmonari clinicamente significative secondo il parere dello sperimentatore.
9. Una qualsiasi delle seguenti malattie cardiovascolari:
a. Ipertensione grave, non controllata durante dalla terapia medica, entro 6 mesi dalla Visita 1 (vedi sinossi).
b. Infarto miocardico entro 6 mesi dalla Visita 1
c. Angina instabile entro 6 mesi dalla Visita 1
10. Rischio di sanguinamento associato a una delle seguenti condizioni:
a. Note predisposizione genetica al sanguinamento
b. Pazienti che richiedono:
i. fibrinolisi, terapia anticoagulante a dosaggio pieno (ad es. antagonisti della vitamina K, inibitori diretti della trombina, eparina, irudina)
ii. Terapia antipiastrinica ad alto dosaggio
c. Storia di evento emorragico a carico del sistema nervoso centrale (SNC) entro 12 mesi dalla Visita 1
d. Una qualsiasi delle seguenti condizioni entro 3 mesi dalla Visita 1:
i. Emottisi o ematuria
ii. Sanguinamento gastrointestinale (GI) attivo o ulcere GI
iii. Lesioni o interventi chirurgici importanti (secondo il parere dello sperimentatore)
e. Uno qualsiasi dei seguenti parametri di coagulazione alla Visita 1:
i. INR (International Normalized Ratio) >2
ii. PT (Prothrombin Time) >1,5 x ULN
iii. aPTT (activated Partial Thromboplastin Time) >1,5 x ULN
11. Storia di evento trombotico (inclusi ictus e attacco ischemico transitorio) entro 12 mesi dalla Visita 1.
12. Nota ipersensibilità al farmaco sperimentale o ai suoi componenti (ad es. alla lecitina di soia).
13. Pazienti con documentata allergia alle arachidi o alla soia
14. Altre patologie che potrebbero interferire con le procedure di test o che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero interferire con la partecipazione alla sperimentazione o mettere a rischio il paziente in caso di partecipazione a questo studio.
15. Aspettativa di vita per qualsiasi malattia concomitante diversa dalla ILD <2,5 anni (secondo la valutazione dello sperimentatore).
16. Pazienti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o che prevedono di avviare una gravidanza durante la sperimentazione.
17. Pazienti che non sono in grado o disposti ad aderire alle procedure della sperimentazione, compresa l’assunzione del farmaco in studio.
18. Pazienti con disturbi della crescita diagnosticati quali la carenza di ormone della crescita o qualsiasi disturbo genetico associato a bassa statura (ad es. sindrome di Turner, sindrome di Noonan, sindrome di Russell-Silver) e/o trattamento a base dell’ormone della crescita entro 6 mesi prima della Visita 2. Possono essere inclusi i pazienti con bassa statura che, secondo il parere dello sperimentatore, è dovuta alla terapia a base di glucocorticoidi.
19. Pazienti di peso <13,5 kg alla Visita 1 (stessa soglia sia per i pazienti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1) PK: AUCt,ss based on sampling at steady state
2) N (%) of patients with treatment-emergent adverse events |
1) PK: AUCt,ss basata sul campionamento allo stato stazionario (alla settimana 2 e alla settimana 26);
2) Numero (%) di pazienti con eventi avversi emergenti dal trattamento alla settimana 24. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) weeks 2 and 26
2) week 24 |
1) alla settimana 2 e alla settimana 26
2) alla settimana 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) N (%) of patients with treatment-emergent pathological findings of
epiphyseal growth plate on imaging at week 24, and week 52*;
2) N (%) of patients with treatment-emergent pathological findings on
dental examination or imaging at week 24, and week 52*;
3) N (%) of patients with treatment-emergent adverse events over the
whole trial;
4) Change in height, sitting height, leg length from baseline at week 24,
week 52*, week 76*, and week 100*.
5) Change in Forced Vital Capacity (FVC) % predicted from baseline at
week 24, and week 52*;
6) Absolute change from baseline in Pediatric Quality of Life
Questionnaire™ (PedsQL™) at week 24, and week 52*;
7) Change in oxygen saturation (SpO2) on room air at rest from baseline
at week 24, and week 52*;
8) Change in 6-min walk distance from baseline at week 24, and week
52*;
9) Patient acceptability based on the size of capsules at week 24;
10) Patient acceptability based on the number of capsules at week 24;
11) Time to first respiratory-related hospitalization over the whole trial;
12) Time to first acute Interstitial Lung Disease (ILD) exacerbation or
death over the whole trial;
13) Time to death over the whole trial;
*52 weeks, 76 weeks, 100 weeks time points will not be available for all
patients |
1) Numero (%) di pazienti con findings patologici, emergenti dal trattamento, della piastra di crescita epifisaria rilevati tramite imaging alla settimana 24 e alla settimana 52*;
2) Numero (%) di pazienti con findings patologici, emergenti dal trattamento, rilevati tramite esame odontoiatrico o imaging alla settimana 24 e alla settimana 52*;
3) Numero (%) di pazienti con eventi avversi emergenti dal trattamento nel corso dell’intera sperimentazione;
4) Variazione dell’altezza, dell’altezza in posizione seduta e della lunghezza della gamba dal basale alle settimane 24, 52*, 76* e 100*.
5) Variazione della Capacità Vitale Forzata (FVC) % prevista dal basale alla settimana 24 e alla settimana 52*;
6) Variazione assoluta nel questionario Pediatric Quality of Life™ (PedsQL™) dal basale alla settimana 24 e alla settimana 52*;
7) Variazione della saturazione di ossigeno (SpO2) in aria ambiente a riposo dal basale alla settimana 24 e alla settimana 52*;
8) Variazione della distanza percorsa in 6 minuti dal basale alla settimana 24 e alla settimana 52*;
9) Accettabilità del paziente in base alle dimensioni delle capsule alla settimana 24;
10) Accettabilità del paziente in base al numero di capsule alla settimana 24;
11) Tempo al primo ricovero per motivi respiratori nel corso dell’intera sperimentazione;
12) Tempo alla prima esacerbazione acuta dell’interstiziopatia polmonare (ILD) o al decesso nel corso dell’intera sperimentazione;
13) Tempo al decesso nel corso dell’intera sperimentazione.
*I timepoint settimana 52, settimana 76 e settimana 100 non saranno disponibili per tutti i pazienti. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) weeks 24 and 52
2) weeks 24 and 52
3) end of trial
4) weeks 24, 52, 76, and 100
5) weeks 24 and 52
6) weeks 24 and 52
7) weeks 24 and 52
8) weeks 24 and 52
9) week 24
10) week 24
11) end of trial
12) end of trial
13) end of trial |
1) settimana 24 e 52
2) settimana 24 e 52
3) nel corso dell’intera sperimentazione
4) settimana 24, 52, 76 e 100
5) settimana 24 e 52
6) settimana 24 e 52
7) settimana 24 e 52
8) settimana 24 e 52
9) settimana 24
10) settimana 24
11) nel corso dell’intera sperimentazione
12) nel corso dell’intera sperimentazione
13) nel corso dell’intera sperimentazione |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| Colombia |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Ukraine |
| United States |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Norway |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 21 |
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