| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| rheumatoid arthritis |
| polyarthrite rhumatoïde |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| rheumatoid arthritis |
| polyarthrite rhumatoïde |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039073 |
| E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective of the study is to demonstrate non-inferiority of the response of MSKUS-assessed synovitis (i.e. B-mode and Doppler mode synovitis) to baricitinib treatment, alone plus combined with MTX (arm1 + arm2) vs. etanercept plus MTX (arm 3) in IR-MTX patients. Non-inferiority will be claimed if changes in MSKUS-assessed synovitis with baricitinib (alone and combined with MTX) after 12 weeks of treatment is at least 80% of changes in the etanercept + MTX group in the same period using a non-inferiority test for two means. |
| L'objectif principal de cet essai est de démontrer la non infériorité de la réponse, au moyen d'une évaluation par MSKUS de la synovite (c'est-à-dire synovite en mode B et en mode Doppler), au traitement par Baricitinib, seul et combiné avec du MTX (bras 1 + bras 2), par rapport à l'Etanercept avec du MTX (bras 3) chez les patients MTX-IR. On considèrera une non infériorité si les changements, au moyen d'une évaluation par MSKUS de la synovite, avec du Baricitinib (seul et combiné avec du MTX) après 12 semaines de traitement représentent au moins 80 % des changements dans le groupe de l'Etanercept avec du MTX dans la même période à l'aide d'un test de non infériorité pour comparer les deux moyennes. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the grade of B-mode- and Doppler-detected residual synovitis in IR-MTX RA patients who achieve clinical remission or low disease activity (i.e. DAS28 <3.2) at 4 weeks, 12 weeks and 24 weeks on baricitinib + MTX vs baricitinib monotherapy vs + etanercept + MTX.
• To evaluate the predictive value of MSKUS-assessed response to baricitinib (monotherapy and combined with MTX) at week 4 in relation to clinical and MSKUS response at week 12 and 24.
• To histologically evaluate synovial biopsies, obtained at baseline (26, 27) in baricitinib + MTX treated patients in comparison to that observed in etanercept + MTX therapy, in correlation with the results obtained by MSKUS studies. The gene expression and synthesis of proinflammatory mediators (TNF, IL6, IL1, COX2, MCP1, pSTAT1, pSTAT2, pSTAT3, SOCS1, SOCS2, SOCS3, pERK, pAKT…) by real-time PCR and Western-Blot techniques will be assessed.
... |
- Comparer le grade de synovite résiduelle détectée en mode B et Doppler chez les patients atteints de PR IR-MTX qui obtiennent une rémission clinique ou une faible activité de la maladie (c.-à-d. DAS28 <3,2) après 4 semaines, 12 semaines et 24 semaines sous baricitinib + MTX vs baricitinib monothérapie vs + etanercept + MTX.
- Évaluer la valeur prédictive de la réponse évaluée par MSKUS au baricitinib (en monothérapie et en association avec le MTX) à la semaine 4 par rapport à la réponse clinique et à la réponse MSKUS aux semaines 12 et 24.
- Évaluer histologiquement les biopsies synoviales, obtenues au départ (26, 27) chez les patients traités par baricitinib + MTX par rapport à celles observées avec l'étanercept + MTX, en corrélation avec les résultats obtenus dans les études MSKUS. L'expression et la synthèse des gènes des médiateurs pro-inflammatoires (TNF, IL6, IL1, COX2, MCP1, pSTAT1, pSTAT2, pSTAT3, SOCS1, SOCS2, SOCS3, pERK, pAKT...) par PCR temps réel et techniques...
... |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient able to provide written informed consent
2. Mentally competent to understand and willing to undergo the scheduled study procedures, including study questionnaires as established in the protocol.
3. Female or male, from 18 to 75 years of age at the moment of informed consent signature.
4. Patient with RA diagnosed according to 2010 ACR/EULAR Classification Criteria for RA.
5. Moderate to severe disease activity (according to Disease Activity Score for 28 joints (DAS28) ≥ 3.2).
6. Inadequate response to MTX, which must have been received during, at least, 3 months prior to baseline visit and be on a stable dose of ≤ 25 mg/week.
7. Patients who fulfils the pre-requisites for biologic and targeted synthetic disease modifying antirheumatic drugs (DMARD) therapy according to National recommendations/regulations (eg, absence of active infections, absence of latent tuberculosis, recommendations regarding previous cancer, vaccination recommendations,…).
8. Written acceptance to use highly effective contraception i.e. intrauterine device (IUD); hormonal therapy (progestin alone or combined with estrogen) associated with inhibition of ovulation such as oral pill, injection, implant, transdermal patch or vaginal ring; tubal ligation, partner’s vasectomy; or sexual abstinence for the entire duration of study participation including six months after stop of study treatment. |
1. Patient capable de donner son consentement éclairé par écrit.
2. Mentalement compétent pour comprendre et se soumettre aux procédures d'essais programmés, y compris les questionnaires d'essai établis par le protocole.
3. Femme ou homme de 18 à 75 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
4. Patient diagnostiqué comme souffrant d'une PR conformément aux critères de classification ACR/EULAR de 2010 de la PR.
5. Activité de la maladie de modérée à grave (selon la ponctuation de l'activité de la maladie de 28 articulations (DAS28) ≥ 3.2).
6. Réponse inadéquate au MTX, qui doit avoir été administré pendant au moins 3 mois avant la visite de référence, à une dose stable de ≤ 25mg/semaine.
7. Patients respectant les critères préalables pour la thérapie avec des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) synthétiques ou biologiques selon les recommandations/règles nationales (par exemple, absence d'infections actives, absence de tuberculose latente, recommandations par rapport au cancer précédent, recommandations de vaccins, ...)°
8. Acceptation écrite d'utiliser des contraceptifs très efficaces, c.-à-d. des dispositifs intra-utérins (DIU) ; hormonothérapie (progestatif seul ou associé à des œstrogènes) associée à l'inhibition de l'ovulation, comme les pilules orales, les injections, les implants, les timbres transdermiques ou les anneaux vaginaux, la ligature tubaire, la vasectomie du partenaire, l'abstinence sexuelle, pendant la durée du traitement, notamment six mois après interruption de l'essai.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient considered by the investigator to be unsuitable for the study treatment and/or rescue medication (RM) based on the prescription drug labeling, their medical history, physical examination, concomitant medication (CM) and concomitant systemic diseases.
2. Complications during the period prior to randomisation, in the investigator's opinion.
3. Hypersensitivity or allergy to the study medication.
4. Patients taking any concomitant medication, which could be susceptible to interact with the study drugs.
5. Patients in treatment with any medication that could affect the evaluation of the study treatment’s efficacy. DMARDs other than methotrexate are not allowed at study inclusion. If the patient has received other DMARD, eg hidroxicloroquine, leflunomide, sulphasalazine,....These drugs must have been stopped at least 3 months before inclusion. Regarding NSAID or corticosteroids, concomitant stable doses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, analgesics for pain relief if necessary. or corticosteroids (≤ 7.5mg of prednisone or the equivalent daily) will be allowed during the trial period.
6. Patients on anticoagulant treatment
7. Pregnant or lactating women.
8. Patients and/or female partners of male patients not using highly effective method of birth control i.e. intrauterine device (IUD); hormonal therapy (progestin alone or combined with estrogen) associated with inhibition of ovulation such as oral pill, injection, implants, transdermal patch or vaginal ring; tubal ligation, partner’s vasectomy; or sexual abstinence.
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1. Patient jugé inadapté par le chercheur pour le traitement de l'essai et/ou le médicament de secours (RM) en fonction de l'étiquetage des médicaments prescrits, son passé médical, son examen physique, le traitement concomitant (CM) et les maladies systémiques concomitantes.
2. Complications pendant la période préalable à l'assignation à l'aveugle, selon les critères du chercheur.
3. Hypersensibilité ou allergie au médicament de l'essai.
4. Patients prenant des médicaments concomitants pouvant réagir avec le médicament de l'essai.
5. Patients suivant un traitement avec un médicament pouvant nuire à l'évaluation de l'efficacité du traitement de l'essai. Les DMARDs autres que le méthotrexate ne sont pas permis au moment de l'inclusion dans l'étude. Si le patient a reçu un autre DMARD, p. ex. hydroxychloroquine, léflunomide, sulfasalazine,.... ces médicaments doivent avoir été interrompus au moins 3 mois avant leur inclusion. En ce qui concerne les AINS ou les corticostéroïdes, des doses stables concomitantes d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, d'analgésiques pour le soulagement de la douleur, si nécessaire, ou de corticostéroïdes (≤ 7,5 mg de prednisone ou équivalent quotidien) seront autorisées pendant la période d'essai.
6. Patients prenant un traitement anticoagulant.
7. Femmes enceintes ou nourrissons.
8. Patientes et/ou partenaires féminines de patientes de sexe masculin qui n'utilisent pas de méthodes contraceptives très efficaces, c.-à-d. dispositifs intra-utérins (DIU) ; hormonothérapie (progestative ou combinée à des œstrogènes) associée à l'inhibition de l'ovulation, comme les pilules orales, injections, implants, plaques transdermiques ou anneau vaginal ; ligature tubale ; vasectomie du partenaire ; ou abstinence sexuelle.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy: The primary outcome considered in this trial is the decrease in join inflammation detected by MSKUS (B-mode and Doppler mode synovitis).
Safety: Safety evaluation will be assessed through physical examination, possible adverse events (related or not to the treatment under study) and analytical parameters. During each study visit all the safety variables must be recorded in medical records and e-CRF.
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Efficacité : Le résultat principal considéré dans cet essai est la diminution de l'inflammation de l'articulation détectée par MSKUS (mode B et synovite en mode Doppler).
Sécurité : L'évaluation de la sécurité sera réalisée en tenant compte d'un examen physique, des éventuels événements adverses (liés ou pas au traitement de l'essai) et des paramètres analytiques. À chaque visite de l'essai, toutes les variables de sécurité doivent être enregistrées dans les registres médicaux et dans le eCRF.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 4, 12, 24 weeks |
| Semaines 4, 12, 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary: The secondary endpoints will be:
• Time-point of significant change in B-mode and Doppler synovitis according to treatment group (4 weeks, 12 weeks, 24 weeks).
• Presence and amount of subclinical B-mode and Doppler synovitis in patients reaching DAS28-defined clinical remission and low disease activity at 4 weeks, 12 weeks and 24 weeks, according to treatment group.
• Simplified Disease Activity Index (SDAI), and Clinical Disease Activity Index (CDAI) at 4 weeks, 12 weeks and 24 weeks, according to treatment group.
• Correlation between presence of MSKUS-assessed synovitis, synovial histological alterations and the presence of proinflammatory citokines (TNF, IL6, IL1, COX2, MCP1, RANKL, OPG…) in serum and synovial tissue, at baseline in all patients and after 12 weeks in patients classified as non-responders, according to treatment group.
• Changes in PROM as assessed by the Health Assessment Questionnaire–Disability Index (HAQ-DI), from baseline to 24 weeks.
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Les variables secondaires sont :
• Moment déterminé du changement significatif en mode B et la synovite Doppler selon le groupe de traitement (4 semaines, 12 semaines, 24 semaines).
• Présence et quantité de la synovite sous-clinique en mode B et en mode Doppler chez les patients en rémission clinique selon DAS28 et avec une faible activité de la maladie au bout de 4 semaines, 12 semaines et 24 semaines, en fonction du groupe de traitement.
• Corrélation entre la présence de synovite évaluée par MSKUS, les altérations histologiques synoviales et la présence de cytokines inflammatoires dans le sérum et le tissu synovial, lors de la visite de référence de tous les patients et après 12 semaines pour les patients classés comme non répondeurs, en fonction du groupe de traitement.
• Changements dans les PROMs (mesure de résultats rapportée par le patient) selon les évaluations du Questionnaire d'Évaluation de la Santé - Indice d'Invalidité (HAQ-DI), depuis le début jusqu'aux 24 semaines.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 4, 12, 24 weeks |
| Semaines 4, 12, 24 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS: Last Patient Last Visit |
| Dernière visite du dernier patient |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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