E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
rheumatoid arthritis |
Artritis reumatoide |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
rheumatoid arthritis |
Artritis reumatoide |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10039073 |
E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The main objective of the study is to demonstrate non-inferiority of the response of MSKUS-assessed synovitis (i.e. B-mode and Doppler mode synovitis) to baricitinib treatment, alone plus combined with MTX (arm1 + arm2) vs. etanercept plus MTX (arm 3) in IR-MTX patients. Non-inferiority will be claimed if changes in MSKUS-assessed synovitis with baricitinib (alone and combined with MTX) after 12 weeks of treatment is at least 80% of changes in the etanercept + MTX group in the same period using a non-inferiority test for two means. |
El objetivo principal del estudio es demostrar la no inferioridad de la respuesta, mediante evaluación por MSKUS de la sinovitis (es decir, sinovitis en modo B y modo Doppler), al tratamiento con Baricitinib, solo y combinado con MTX (brazo1 + brazo2) frente a Etanercept con MTX (brazo 3) en pacientes IR-MTX. Se considerará como no inferioridad si los cambios, mediante evaluación por MSKUS de la sinovitis, con Baricitinib (solo y combinado con MTX) después de 12 semanas de tratamiento son al menos el 80% de los cambios en el grupo de Etanercept con MTX en el mismo período utilizando una prueba de no inferioridad para comparar las dos medias. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the grade of B-mode- and Doppler-detected residual synovitis in IR-MTX RA patients who achieve clinical remission or low disease activity (i.e. DAS28 <3.2) at 4 weeks, 12 weeks and 24 weeks on baricitinib + MTX vs baricitinib monotherapy vs + etanercept + MTX. • To evaluate the predictive value of MSKUS-assessed response to baricitinib (monotherapy and combined with MTX) at week 4 in relation to clinical and MSKUS response at week 12 and 24. • To histologically evaluate synovial biopsies, obtained at baseline (26, 27) in baricitinib + MTX treated patients in comparison to that observed in etanercept + MTX therapy, in correlation with the results obtained by MSKUS studies. The gene expression and synthesis of proinflammatory mediators (TNF, IL6, IL1, COX2, MCP1, pSTAT1, pSTAT2, pSTAT3, SOCS1, SOCS2, SOCS3, pERK, pAKT…) by real-time PCR and Western-Blot techniques will be assessed. ... |
Para comparar el grado de sinovitis residual detectada en modo B y Doppler en pacientes con IR-MTX RA que logran remisión clínica o baja actividad de la enfermedad (es decir, DAS28 <3.2) a las 4 semanas, 12 semanas y 24 semanas con baricitinib + MTX vs monoterapia con baricitinib vs + etanercept + MTX. • Para evaluar el valor predictivo de la respuesta evaluada por MSKUS al baricitinib (monoterapia y combinado con MTX) en la semana 4 en relación con la respuesta clínica y MSKUS en la semana 12 y 24. • Para evaluar histológicamente las biopsias sinoviales, obtenidas al inicio (26, 27) en pacientes tratados con baricitinib + MTX en comparación con lo observado en la terapia con etanercept + MTX, en correlación con los resultados obtenidos por los estudios de MSKUS. Se evaluarán la expresión génica y la síntesis de mediadores proinflamatorios (TNF, IL6, IL1, COX2, MCP1, pSTAT1, pSTAT2, pSTAT3, SOCS1, SOCS2, SOCS3, pERK, pAKT…) mediante técnicas de PCR en tiempo real y Western-Blot. ... |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient able to provide informed consent 2. Mentally competent to understand and willing to undergo the scheduled study procedures, including study questionnaires as established in the protocol. 3. Female or male, from 18 to 75 years of age at the moment of informed consent signature. 4. Patient with RA diagnosed according to 2010 ACR/EULAR Classification Criteria for RA. 5. Moderate to severe disease activity (according to Disease Activity Score for 28 joints (DAS28) ≥ 3.2). 6. Inadequate response to MTX, which must have been received during, at least, 3 months prior to baseline visit and be on a stable dose of ≤ 25 mg/week. 7. Patients who fulfils the pre-requisites for biologic and targeted synthetic disease modifying antirheumatic drugs (DMARD) therapy according to National recommendations/regulations (eg, absence of active infections, absence of latent tuberculosis, recommendations regarding previous cancer, vaccination recommendations. |
1. Paciente capaz de dar su consentimiento informado. 2. Mentalmente competente para entender y dispuesto a someterse a los procedimientos de estudio programados, incluidos los cuestionarios de estudio establecidos en el protocolo. 3. Mujer u hombre, de 18 a 75 años de edad en el momento de la firma del consentimiento informado. 4. Paciente con AR diagnosticado según los criterios de clasificación ACR / EULAR de 2010 para AR. 5. Actividad de la enfermedad de moderada a grave (según la puntuación de actividad de la enfermedad para 28 articulaciones (DAS28) ≥ 3.2). 6. Respuesta inadecuada al MTX, que debe haberse recibido durante al menos 3 meses antes de la visita de referencia y estar en una dosis estable de ≤ 25 mg / semana. 7. Pacientes que cumplan con los requisitos previos para la terapia con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintética biológica (DMARD) según las recomendaciones / regulaciones nacionales (p. Ej., Ausencia de infecciones activas, ausencia de tuberculosis latente, recomendaciones con respecto al cáncer anterior, recomendaciones de vacunación. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient considered by the investigator to be unsuitable for the study treatment and/or rescue medication (RM) based on the prescription drug labeling, their medical history, physical examination, concomitant medication (CM) and concomitant systemic diseases. 2. Complications during the period prior to randomisation, in the investigator's opinion. 3. Hypersensitivity or allergy to the study medication. 4. Patients taking any concomitant medication, which could be susceptible to interact with the study medication. 5. Patients in treatment with any medication that could affect the evaluation of the study treatment’s efficacy. 6. Patients on anticoagulant treatment 7. Pregnant or lactating women. |
1. Paciente considerado por el investigador como inadecuado para el tratamiento del estudio y / o la medicación de rescate (RM) en función del etiquetado de los medicamentos recetados, su historial médico, examen físico, medicación concomitante (CM) y enfermedades sistémicas concomitantes. 2. Complicaciones durante el período anterior a la asignación al azar, según el criterio del investigador. 3. Hipersensibilidad o alergia a la medicación del estudio. 4. Pacientes que toman cualquier medicamento concomitante, que podría ser susceptible de interactuar con el medicamento del estudio. 5. Pacientes en tratamiento con cualquier medicamento que pueda afectar la evaluación de la eficacia del tratamiento del estudio. 6. Pacientes en tratamiento anticoagulante. 7. Mujeres embarazadas o lactantes. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy: The primary outcome considered in this trial is the decrease in join inflammation detected by MSKUS (B-mode and Doppler mode synovitis). Safety: Safety evaluation will be assessed through physical examination, possible adverse events (related or not to the treatment under study) and analytical parameters. During each study visit all the safety variables must be recorded in medical records and e-CRF. |
Eficacia: el resultado principal considerado en este ensayo es la disminución en la inflamación de la articulación detectada por MSKUS (modo B y sinovitis en modo Doppler). Seguridad: la evaluación de la seguridad se realizará mediante un examen físico, posibles eventos adversos (relacionados o no con el tratamiento en estudio) y los parámetros analíticos. Durante cada visita de estudio, todas las variables de seguridad deben registrarse en los registros médicos y en e-CRF. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
4, 12, 24 weeks |
Semanas 4, 12, 24 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary: The secondary endpoints will be: • Time-point of significant change in B-mode and Doppler synovitis according to treatment group (4 weeks, 12 weeks, 24 weeks). • Presence and amount of subclinical B-mode and Doppler synovitis in patients reaching DAS28-defined clinical remission and low disease activity at 4 weeks, 12 weeks and 24 weeks, according to treatment group. • Simplified Disease Activity Index (SDAI), and Clinical Disease Activity Index (CDAI) at 4 weeks, 12 weeks and 24 weeks, according to treatment group. • Correlation between presence of MSKUS-assessed synovitis, synovial histological alterations and the presence of proinflammatory citokines (TNF, IL6, IL1, COX2, MCP1, RANKL, OPG…) in serum and synovial tissue, at baseline in all patients and after 12 weeks in patients classified as non-responders, according to treatment group. • Changes in PROMs as assessed by the Health Assessment Questionnaire–Disability Index (HAQ-DI), from baseline to 24 weeks. |
Los puntos finales secundarios serán: • Punto temporal del cambio significativo en el modo B y la sinovitis Doppler según el grupo de tratamiento (4 semanas, 12 semanas, 24 semanas). • Presencia y cantidad de modo subclínico B y sinovitis Doppler en pacientes que alcanzaron la remisión clínica definida por DAS28 y una baja actividad de la enfermedad a las 4 semanas, 12 semanas y 24 semanas, según el grupo de tratamiento. • Índice de actividad de enfermedad simplificada (SDAI) e índice de actividad de enfermedad clínica (CDAI) a las 4 semanas, 12 semanas y 24 semanas, según el grupo de tratamiento. • Correlación entre la presencia de sinovitis evaluada por MSKUS, las alteraciones histológicas sinoviales y la presencia de citocinas proinflamatorias en suero y tejido sinovial, en la línea de base en todos los pacientes y después de 12 semanas En pacientes clasificados como no respondedores, según grupo de tratamiento. • Cambios en las PROM según lo evaluado por el Cuestionario de Evaluación de la Salud – Índice de Discapacidad (HAQ-DI), desde el inicio hasta las 24 semanas. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
4, 12, 24 weeks |
Semanas 4, 12, 24 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 13 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS: Last Patient Last Visit |
Última Visita Último Paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |