| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| rheumatoid arthritis |
| artrite reumatoide |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| rheumatoid arthritis |
| artrite reumatoide |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Musculoskeletal Diseases [C05] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10039073 |
| E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The main objective of the study is to demonstrate non-inferiority of the response of MSKUS-assessed synovitis (i.e. B-mode and Doppler mode synovitis) to baricitinib treatment, alone plus combined with MTX (arm1 + arm2) vs. etanercept plus MTX (arm 3) in IR-MTX patients. Non-inferiority will be claimed if changes in MSKUS-assessed synovitis with baricitinib (alone and combined with MTX) after 12 weeks of treatment is at least 80% of changes in the etanercept + MTX group in the same period using a non-inferiority test for two means. |
| O objetivo principal do estudo é demonstrar, através da avaliação por MSKUS da inflamação sinovial (ou seja, sinovite em modo B e modo Doppler) a não inferioridade da resposta, ao tratamento com Baricitinib, isoladamente e combinado com MTX (braço1 + braço2) versus Etanercept com MTX (braço 3) em pacientes IR-MTX. Será considerada, através de avaliação por MSKUS de inflamação sinovial, como não inferioridade se as alterações, com Baricitinib (isoladamente e combinado com MTX) depois de 12 semanas de tratamento são pelo menos 80 % das alterações no grupo de Etanercept com MTX, no mesmo período utilizando um teste de não inferioridade para comparar as duas médias. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To compare the grade of B-mode- and Doppler-detected residual synovitis in IR-MTX RA patients who achieve clinical remission or low disease activity (i.e. DAS28 <3.2) at 4 weeks, 12 weeks and 24 weeks on baricitinib + MTX vs baricitinib monotherapy vs + etanercept + MTX.
• To evaluate the predictive value of MSKUS-assessed response to baricitinib (monotherapy and combined with MTX) at week 4 in relation to clinical and MSKUS response at week 12 and 24.
• To histologically evaluate synovial biopsies, obtained at baseline (26, 27) in baricitinib + MTX treated patients in comparison to that observed in etanercept + MTX therapy, in correlation with the results obtained by MSKUS studies. The gene expression and synthesis of proinflammatory mediators (TNF, IL6, IL1, COX2, MCP1, pSTAT1, pSTAT2, pSTAT3, SOCS1, SOCS2, SOCS3, pERK, pAKT…) by real-time PCR and Western-Blot techniques will be assessed.
... |
• Comparar o grau de sinovite residual detectada no modo B e Doppler em pacientes com AR com IR-MTX que alcançam remissão clínica ou baixa atividade da doença (ou seja, DAS28 <3,2) com 4 semanas, 12 semanas e 24 semanas com baricitinibe + MTX versus baricitinibe monoterapia vs + etanercept + MTX.
• Avaliar o valor preditivo da resposta avaliada por MSKUS ao baricitinib (monoterapia e combinado com MTX) na semana 4 em relação à resposta clínica e MSKUS na semana 12 e 24.
• Avaliar histologicamente as biópsias sinoviais, obtidas no início do estudo (26, 27), em pacientes tratados com baricitinibe + MTX em comparação ao observado na terapia com etanercepte + MTX, em correlação com os resultados obtidos pelos estudos com MSKUS. A expressão gênica e a síntese de mediadores pró-inflamatórios (TNF, IL6, IL1, COX2, MCP1, pSTAT1, pSTAT2, pSTAT3, SOCS1, SOCS2, SOCS3, pERK, pAKT ...) por técnicas de PCR em tempo real e Western-Blot serão avaliadas.
...
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient able to provide written informed consent
2. Mentally competent to understand and willing to undergo the scheduled study procedures, including study questionnaires as established in the protocol.
3. Female or male, from 18 to 75 years of age at the moment of informed consent signature.
4. Patient with RA diagnosed according to 2010 ACR/EULAR Classification Criteria for RA.
5. Moderate to severe disease activity (according to Disease Activity Score for 28 joints (DAS28) ≥ 3.2).
6. Inadequate response to MTX, which must have been received during, at least, 3 months prior to baseline visit and be on a stable dose of ≤ 25 mg/week.
7. Patients who fulfils the pre-requisites for biologic and targeted synthetic disease modifying antirheumatic drugs (DMARD) therapy according to National recommendations/regulations (eg, absence of active infections, absence of latent tuberculosis, recommendations regarding previous cancer, vaccination recommendations,…).
8. Written acceptance to use highly effective contraception i.e. intrauterine device (IUD); hormonal therapy (progestin alone or combined with estrogen) associated with inhibition of ovulation such as oral pill, injection, implant, transdermal patch or vaginal ring; tubal ligation, partner’s vasectomy; or sexual abstinence for the entire duration of study participation including six months after stop of study treatment. |
1. Paciente capaz de dar o seu consentimento informado por escrito.
2. Mentalmente competente para entender e disposto a submeter-se aos procedimentos de estudos programados, incluídos os questionários de estudo estabelecidos no protocolo.
3. Mulher ou homem, de 18 a 75 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.
4. Paciente com AR diagnosticada de acordo com os critérios de classificação ACR/EULAR de 2010 para AR.
5. Atividade da doença de moderada a grave (de acordo com a pontuação de atividade da doença para 28 articulações (DAS28) ≥ 3,2).
6. Resposta inadequada ao MTX, que deve ter sido recebido durante pelo menos 3 meses antes da visita de referência e estar numa dose estável de ≤ 25mg/semana.
7. Pacientes que satisfazem os pré-requisitos para a terapêutica com medicamentos antirreumáticos sintéticos ou biológicos modificadores da doença (DMARD), de acordo com as recomendações/regulamentos nacionais (por exemplo, ausência de infeções ativas, ausência de tuberculose latente, recomendações em relação a cancro anterior, recomendações de vacinação,...).
8. Aceitação por escrito do uso de contracepção altamente eficaz, ou seja, dispositivo intrauterino (DIU); terapia hormonal (progesterona isolada ou combinada con estrogênio), associada à inibição da ovulação, como pílula oral, injeção, implante, adesivo transdérmico ou anel vaginal; ligadura tubária, vasectomia do parceiro; ou abstinência sexual ao longo de sua participação no estudo incluindo seis meses após a interrupção do tratamento em estudo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient considered by the investigator to be unsuitable for the study treatment and/or rescue medication (RM) based on the prescription drug labeling, their medical history, physical examination, concomitant medication (CM) and concomitant systemic diseases.
2. Complications during the period prior to randomisation, in the investigator's opinion.
3. Hypersensitivity or allergy to the study medication.
4. Patients taking any concomitant medication, which could be susceptible to interact with the study drugs.
5. Patients in treatment with any medication that could affect the evaluation of the study treatment’s efficacy. DMARDs other than methotrexate are not allowed at study inclusion. If the patient has received other DMARD, eg hidroxicloroquine, leflunomide, sulphasalazine,....These drugs must have been stopped at least 3 months before inclusion. Regarding NSAID or corticosteroids, concomitant stable doses of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, analgesics for pain relief if necessary. or corticosteroids (≤ 7.5mg of prednisone or the equivalent daily) will be allowed during the trial period.
6. Patients on anticoagulant treatment
7. Pregnant or lactating women.
8. Patients and/or female partners of male patients not using highly effective method of birth control i.e. intrauterine device (IUD); hormonal therapy (progestin alone or combined with estrogen) associated with inhibition of ovulation such as oral pill, injection, implants, transdermal patch or vaginal ring; tubal ligation, partner’s vasectomy; or sexual abstinence.
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1. Paciente considerado pelo investigador como inadequado para o tratamento do estudo e/ou para a medicação de resgate (RM) em função da rotulagem dos medicamentos receitados, do seu historial médico , exame físico, medicação concomitante (CM) e doenças sistémicas concomitantes.
2. Complicações durante o período anterior à randomização, de acordo com o critério do investigador.
3. Hipersensibilidade ou alergia à medicação do estudo.
4. Pacientes que tomam qualquer medicamento concomitante, que possa ser suscetível de interagir com o medicamento do estudo.
5. Pacientes em tratamento com qualquer medicamento que possa afetar a avaliação da eficácia do tratamento do estudo. Não são permitidos DMARDs diferentes do metotrexato na inclusão do estudo. Se o paciente recebeu outro DMARD, por exemplo, hidroxicloroquina, leflunomida, sulfassalazina, ..Estes medicamentos devem ter sido interrompidos pelo menos 3 meses antes da inclusão. Em relação aos AINEs ou corticosteróides, doses estáveis concomitantes de anti-inflamatórios não esteróides, analgésicos para alívio da dor, se necessário, ou corticosteróides (≤ 7,5 mg de prednisona ou o equivalente diário) serão permitidos durante o período experimental.
6. Pacientes em tratamento anticoagulante.
7. Mulheres grávidas ou lactantes.
8. Pacientes e/ou parceiros do sexo feminino de pacientes masculinos participantes, que não usam um método anticoncepcional altamente eficaz de controle da gravidez, por exemplo, dispositivo intra-uterino (DIU), terapia hormonal (progesterona isolada ou combinada com estrogênio) associada à inibição da ovulação, como pílula oral, injeção, implantes, adesivo transdérmico ou anel vaginal; ligadura tubária, vasectomia do parceiro; ou abstinência sexual. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy: The primary outcome considered in this trial is the decrease in join inflammation detected by MSKUS (B-mode and Doppler mode synovitis).
Safety: Safety evaluation will be assessed through physical examination, possible adverse events (related or not to the treatment under study) and analytical parameters. During each study visit all the safety variables must be recorded in medical records and e-CRF.
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Eficácia: A principal variável considerado neste ensaio é a diminuição da inflamação na articulação detetada por MSKUS (sinovite em modo B e em modo Doppler).
Segurança: A avaliação da segurança será realizada através de um exame físico, possíveis eventos adversos (relacionados ou não com o tratamento no estudo) e os parâmetros analíticos. Durante cada visita do estudo, todas as variáveis de segurança devem ser registadas nos registos médicos e no e-CRF.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 4, 12, 24 weeks |
| Semanas 4, 12, 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary: The secondary endpoints will be:
• Time-point of significant change in B-mode and Doppler synovitis according to treatment group (4 weeks, 12 weeks, 24 weeks).
• Presence and amount of subclinical B-mode and Doppler synovitis in patients reaching DAS28-defined clinical remission and low disease activity at 4 weeks, 12 weeks and 24 weeks, according to treatment group.
• Simplified Disease Activity Index (SDAI), and Clinical Disease Activity Index (CDAI) at 4 weeks, 12 weeks and 24 weeks, according to treatment group.
• Correlation between presence of MSKUS-assessed synovitis, synovial histological alterations and the presence of proinflammatory citokines (TNF, IL6, IL1, COX2, MCP1, RANKL, OPG…) in serum and synovial tissue, at baseline in all patients and after 12 weeks in patients classified as non-responders, according to treatment group.
• Changes in PROM as assessed by the Health Assessment Questionnaire–Disability Index (HAQ-DI), from baseline to 24 weeks.
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As variáveis secundárias serão:
• Momento determinado da alteração significativa de sinovite no modo B e Doppler consoante o grupo de tratamento (4 semanas, 12 semanas, 24 semanas).
• Presença e quantidade de sinovite subclínica em modo B e modo Doppler, em pacientes que alcançaram a remissão clínica definida por DAS28 e uma baixa atividade da doença às 4 semanas, 12 semanas e 24 semanas, consoante o grupo de tratamento.
• Índice de atividade da doença simplificado (SDAI) e índice de atividade clínica da doença (CDAI) às 4 semanas, 12 semanas e 24 semanas, dependendo do grupo de tratamento.
• Correlação entre a presença de sinovite avaliada por MSKUS, as alterações histológicas sinoviais e a presença de citocinas pró-inflamatórias (TNF, IL6, IL1, COX2, MCP1, RANKL, OPG) em soro e tecido sinovial, na visita basal em todos os pacientes e depois de 12 semanas em pacientes classificados como não responsivos, consoante o grupo de tratamento.
• Alterações nas PROMs de acordo com o avaliado pelo Questionário de Avaliação da Saúde - Índice de Incapacidade (HAQ-ID), desde o início até às 24 semanas.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 4, 12, 24 weeks |
| Semanas 4, 12, 24 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS: Last Patient Last Visit |
| Última Visita do Último Paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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