| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Solid Tumors |
| Tumores sólidos avanzados |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Solid Tumors |
| Tumores sólidos avanzados |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065147 |
| E.1.2 | Term | Malignant solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065252 |
| E.1.2 | Term | Solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053571 |
| E.1.2 | Term | Melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029514 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• Phase 1 (Parts A and B): To assess safety and to identify the MTD, the RP2D, and the recommended dosing regimen of ASTX029.
• Phase 2: To assess preliminary clinical activity, as determined by ORR in tumors characterized by gene aberrations in the MAPK signal pathway that may confer sensitivity to ASTX029 |
• Fase I (partes A y B): evaluar la seguridad e identificar la dosis máxima tolerable (DMT), la dosis recomendada para la fase II (DRF2) y la pauta posológica recomendada de ASTX029.
• Fase II: evaluar la actividad clínica preliminar, determinada mediante la tasa de respuesta objetiva (TRO), en tumores caracterizados por presentar anomalías genéticas en la vía de señalización de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) que pueden conferir sensibilidad a ASTX029. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To determine the PK profile of ASTX029 including the food effect on PK parameters.
• To evaluate other clinical activity parameters, such as duration of response (DOR), disease control rate (DCR), progression-free survival (PFS), and overall survival (OS).
• To evaluate relevant pharmacodynamic markers and target engagement (ie, phosphorylated ribosomal s6 kinase [pRSK] inhibition) in tumor biopsies. |
• Determinar el perfil farmacocinético (FC) de ASTX029, incluido el efecto de los alimentos sobre los parámetros FC.
• Evaluar otros parámetros de la actividad clínica, como la duración de la respuesta (DdR), la tasa de control de la enfermedad (TCE), la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia global (SG).
• Evaluar marcadores farmacodinámicos relevantes y la interacción con la diana (es decir, inhibición de la proteína ribosomal s6-cinasa fosforilada [pRSK]) en biopsias tumorales. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Able to understand and comply with the study procedures, understand the risks involved in the study, and provide written informed consent before any study-specific procedure is performed.
2) Men or women 18 years of age or older.
3) Subjects with histologically or cytologically confirmed advanced solid tumors that are metastatic or unresectable, who are refractory or have relapsed after treatment with available therapies or for whom standard life-prolonging measures or approved therapies are not available. In Phase 1 Part B and in the Phase 2 portion of the protocol, subjects must also have documented gene alterations in the MAPK pathway as detailed in Section 4.1.2 and Table 2.
4) In Phase 1 Part B of the protocol, subjects must have disease lesions that are amenable to biopsy.
5) In the Phase 2 portion of the protocol, subjects must have measurable disease according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.
6) Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0 to 2.
7) Acceptable organ function, as evidenced by the following laboratory data:
a) AST and alanine aminotransferase (ALT) ≤2×upper limit of normal (ULN) or ≤3 ULN in
the presence of liver metastases.
b) Total serum bilirubin ≤1.5×ULN.
c) Absolute neutrophil count (ANC) ≥1500 cells/mm3 .
d) Platelet count ≥100,000 cells/mm3 .
e) Calculated creatinine clearance (by the standard Cockcroft-Gault formula) of ≥50 mL/min or glomerular filtration rate of ≥50 mL/min.
8) Women of child-bearing potential (according to recommendations of the Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]; see protocol for details) must not be pregnant or breastfeeding and must have a negative pregnancy test (urine or serum as required by local regulations) within 24 hours before the first dose of study treatment. Women of child-bearing potential must agree to the following during the treatment period and for 5 half-lives of ASTX029 or metabolite plus 30 days after receipt of the last dose of study treatment:
a) Refrain from donating eggs (ova, oocytes) for the purpose of reproduction.
b) Use a contraceptive method that is highly effective with a failure rate of <1% per year, with low user dependency. The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk of inclusion of a woman with an early unexpected pregnancy.
9. Men must agree to the following during the treatment period and for 5 half-lives of ASTX029 or metabolite plus 90 days after receipt of last dose of study treatment:
a) Refrain from donating sperm.
b) Be abstinent from heterosexual intercourse as their preferred and usual lifestyle (abstinent on a long term and persistent basis) and to remain abstinent OR to use a male condom when having sexual intercourse with a woman of childbearing potential (according to recommendations of the CTFG; see protocol for details) who is not currently pregnant, and the female partner should be advised of the benefit of using an additional highly effective contraceptive method with a failure rate of <1% per year as a condom may break or leak. The investigator should evaluate the effectiveness of the contraceptive method before the first dose of study treatment. |
1. Ser capaz de entender y cumplir los procedimientos del estudio, entender los riesgos que implica la participación en el estudio y proporcionar el consentimiento informado por escrito antes de la realización de ningún procedimiento específico del estudio.
2. Hombres y mujeres de 18 años de edad en adelante.
3. Pacientes con tumores sólidos avanzados confirmados mediante estudio histológico o citológico, metastásicos o irresecables, que son resistentes a los tratamientos disponibles o que han presentado una recidiva tras los mismos, o para los que no hay disponibles medios para prolongar la vida ni tratamientos autorizados. En la parte B de la fase I y en la fase II del protocolo, los pacientes también deben presentar alteraciones genéticas documentadas en la vía MAPK, tal como se detalla en la sección 4.1.2 y en la tabla 2.
4. En la parte B de la fase I del protocolo, los pacientes deben tener lesiones a causa de la enfermedad aptas para biopsia.
5. En la fase II del protocolo, los pacientes deben tener enfermedad medible de acuerdo con los criterios de evaluación de la respuesta al tratamiento en tumores sólidos (RECIST) v1.1.
6. Estado funcional según el Grupo Cooperativo Oncológico del Este de 0 a 2.
7. Función orgánica aceptable, demostrada por los siguientes datos analíticos:
a) Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2 × límite superior de la normalidad (LSN) o ≤3 × LSN si hay presencia de metástasis hepáticas.
b) Bilirrubina total en suero ≤1,5 × LSN.
c) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 células/mm3.
d) Recuento de plaquetas ≥100 000 células/mm3.
e) Aclaramiento de creatinina calculado (mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥50 ml/min o tasa de filtración glomerular ≥50 ml/min.
8. Las mujeres con capacidad de concebir (de acuerdo con las recomendaciones del Grupo de Facilitación de Ensayos clínicos [CTFG]; véase el protocolo para obtener más información) no deben estar embarazadas ni en período de lactancia y deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en las 24 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Durante el tratamiento del estudio y durante un mínimo de 5 semividas de ASTX029 o su metabolito más 30 días tras el fin del tratamiento, las mujeres con capacidad de concebir deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces (tal y como se describe en el protocolo) y abstenerse de donar óvulos (ovocitos) con fines reproductivos.
9. Durante el periodo de tratamiento y durante un mínimo de 5 semividas de ASTX029 o su metabolito más 90 días tras el fin del tratamiento, los hombres que tengan parejas con capacidad de concebir (de acuerdo con las recomendaciones del CTFG; véase el protocolo para obtener más información) deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos muyeficaces (tal y como se describe en el protocolo), a no engendrar un hijo y a abstenerse de donar semen. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Hypersensitivity to ASTX029 or excipients of the drug product.
2) Poor medical risk in the investigator’s opinion because of systemic diseases in addition to the cancer under study, for example, uncontrolled infections.
3) Life-threatening illness, significant organ system dysfunction, or other condition that, in the investigator's opinion, could compromise subject safety or the integrity of study outcomes or interfere with the absorption or metabolism of ASTX029.
4) Prior anticancer treatments or therapies within the indicated time window prior to first dose of study treatment (ASTX029), as follows:
a) Cytotoxic chemotherapy or radiotherapy within 3 weeks prior. Palliative radiotherapy to a single lesion within 2 weeks prior. Any encountered treatment-related toxicities (excepting alopecia) not stabilized or resolved to ≤Grade 1.
b) Monoclonal antibodies or biologics within 4 weeks prior. Any encountered treatment related toxicities not stabilized or resolved to ≤Grade 1.
c) Molecularly targeted drug or other investigational drugs, without the potential for delayed toxicity, within 4 weeks of the first dose of study treatment or 5 half-lives (minimum
14 days), whichever is shorter. Any encountered treatment-related toxicities (excepting alopecia) not stabilized or resolved to ≤Grade 1.
5) Prior treatment with ERK inhibitors.
6) History of, or at risk for, cardiac disease, as evidenced by 1 or more of the following conditions:
a) Abnormal left ventricular ejection fraction (LVEF; <50%) on echocardiogram (ECHO) or multiple-gated acquisition (MUGA) scan.
b) Congestive cardiac failure of ≥Grade 3 severity according to New York Heart Association (NYHA) functional classification defined as patients with marked limitation of activity and who are comfortable only at rest.
c) Unstable cardiac disease including unstable angina or hypertension as defined by the need for overnight hospital admission within the last 3 months (90 days).
d) History or evidence of long QT interval corrected for heart rate (QTc), ventricular arrhythmias including ventricular bigeminy, complete left bundle branch block, clinically significant bradyarrhythmias such as sick sinus syndrome, second- and third-degree atrioventricular (AV) block, presence of cardiac pacemaker or defibrillator, or other significant arrhythmias.
e) Screening 12-lead ECG with measurable QTc interval of ≥470 msec. (Fridericia's formula should be used to calculate the QTc interval throughout the study.)
7) Known history of human immunodeficiency virus (HIV) infection or seropositive results consistent with active hepatitis B virus (HBV) or active hepatitis C virus (HCV) infection.
8) Known brain metastases, unless previously treated and stable for at least 3 months with or without steroids.
9) Known significant mental illness or other conditions, such as active alcohol or other substance abuse that, in the opinion of the investigator, predispose the subject to high risk of noncompliance with the protocol treatment or assessments.
10) History or current evidence/risk of retinal vein occlusion (RVO) or central serous retinopathy (CSR) including:
a) Presence of predisposing factors to RVO or CSR (eg, uncontrolled glaucoma or ocular hypertension, uncontrolled diabetes mellitus) or
b) Visible retinal pathology as assessed by ophthalmic examination at screening that is considered a risk factor for RVO or CSR such as:
• Evidence of optic disc cupping or
• Evidence of new visual field defects on automated perimetry or
• Intraocular pressure >21 mmHg as measured by tonography. |
1. Hipersensibilidad a ASTX029 o a los excipientes del fármaco.
2. Riesgo médico elevado, en opinión del investigador, debido a enfermedades sistémicas además del cáncer estudiado, por ejemplo, infecciones no controladas.
3. Enfermedad potencialmente mortal, disfunción orgánica significativa u otra afección que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del paciente o la integridad de los resultados del estudio, o interferir en la absorción o el metabolismo de ASTX029.
4. Tratamientos antineoplásicos previos en los intervalos de tiempo anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (ASTX029):
a) Quimioterapia citotóxica o radioterapia en las 3 semanas anteriores. Radioterapia paliativa en una única lesión en las 2 semanas anteriores. Cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento (excepto alopecia) que no se haya estabilizado ni resuelto hasta un grado ≤ 1.
b) Anticuerpos monoclonales o fármacos biológicos en las 4 semanas anteriores. Cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento que no se haya estabilizado ni resuelto hasta un grado ≤ 1.
c) Fármaco dirigidos a dianas moleculares u otros fármacos en investigación, sin posibilidad de toxicidad tardía, en las 4 semanas o las 5 semividas (mínimo 14 días) anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, lo que suponga menos tiempo. Cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento (excepto alopecia) que no se haya estabilizado ni resuelto hasta un grado ≤ 1.
5. Tratamiento previo con inhibidores de cinasas reguladas por señales extracelulares (ERK).
6. Antecedentes o riesgo de enfermedad cardíaca, como se demuestra por 1 o más de las siguientes condiciones:
a) Alteración de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI; <50 %) en el ecocardiograma (ECO) o la ventriculografía isotópica (MUGA).
b) Insuficiencia cardíaca congestiva de grado ≥3 de intensidad de acuerdo con la clasificación funcional de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA), definida por una marcada limitación de la actividad del paciente y comodidad únicamente en reposo.
c) Enfermedad cardíaca inestable que incluye angina inestable o hipertensión según se define por la necesidad de ingreso en el hospital durante los últimos 3 meses (90 días).
d) Antecedentes o signos de prolongación del intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca (QTc), arritmias ventriculares como bigeminismo ventricular, bloqueo de rama izquierda completo, bradiarritmias de importancia clínica como síndrome de disfunción sinusal, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo y tercer grado, presencia de marcapasos o desfibrilador u otras arritmias significativas.
e) Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en la selección con intervalo QTc medible ≥470 ms. (El intervalo QTc se debe calcular mediante la fórmula de Fridericia durante todo el estudio).
7. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o resultados seropositivos indicativos de infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC).
8. Metástasis cerebrales conocidas, salvo en caso de tratamiento previo y estabilidad durante un mínimo de 3 meses con o sin corticoesteroides.
9. Enfermedad mental importante conocida u otro tipo de trastornos, como alcoholismo o abuso de sustancias activo que, en opinión del investigador, predispongan al paciente a sufrir un riesgo elevado de incumplimiento del tratamiento o las evaluaciones del protocolo.
10. Antecedentes o presencia de signos/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (RSC), por ejemplo:
a) Factores predisponentes de OVR o RSC (p. ej., glaucoma, hipertensión ocular o diabetes mellitus no controlados) o
b) Retinopatía visible evaluada mediante exploración oftalmológica en la selección, que se considera un factor de riesgo de OVR o RSC, entre otras:
- indicios de excavación de la papila;
- indicios de nuevas alteraciones del campo visual en la perimetría automática o
- presión intraocular >21 mmHg medida mediante una tonografía. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
• Phase 1: Incidences of DLTs and AEs to determine the MTD of up to 2 dosing regimens of ASTX029 and the RP2D and regimen to be taken to Phase 2.
• Phase 2: Clinical activity assessed by ORR according to RECIST v1.1 criteria. |
• Fase I: incidencias de TLD y AA para determinar la DMT de un máximo de 2 pautas posológicas de ASTX029, así como la DRF2 y la pauta para la fase II.
• Fase II: actividad clínica evaluada mediante la TRO conforme a los criterios RECIST v1.1. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
REGIMEN 1
Incidence of DLTs and AES:
Cycle 1 and 2: Days 1, 2, 8 and 15, >/=Cycle 3: Day 1, at treatment termination and at 30-day Safety Follow-up visit
Clinical activity:
At screening, at the end of every 2 cycles (±7 days) for the first 4 cycles and then every 4 cycles (±1 cycle) thereafter
REGIMEN 2
Incidence of DLTs and AES:
Cycle 1: Days 1, 2, 8, 14 and 15, Cycle 2: Days 1, 8 and 15 >/=Cycle 3: Day 1, at treatment termination and at 30-day Safety Follow-up visit |
PAUTA POSOLÓGICA 1
incidencias de TLD y AA:
Ciclo 1 y 2: Dias 1, 2, 8 y 15, >/=Ciclo 3: Dia 1, a la finalización del tratamiento y a la visita de seguimiento de seguridad del Dia 30
Actividad clínica:
Al screening, al final de cada 2 ciclos (±7 dias) para los primeros 4 ciclos and después cada 4 ciclos (±1 ciclo)
PAUTA POSOLÓGICA 2
incidencias de TLD y AA:
Ciclo 1: Dias 1, 2, 8, 14 y 15, Ciclo 2: Dias 1, 8 y 15 >/=Ciclo 3: Dia 1, a la finalización del tratamiento y a la visita de seguimiento de seguridad del Dia 30 |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
REGIMEN 1
• PK parameters of ASTX029, including AUC, Cmax, minimum concentration (Cmin), time to reach maximum concentration (Tmax), elimination half-life (t½), food effect on ASTX029 PK parameters, and other secondary PK parameters of ASTX029 if data permit; analysis of ASTX029 metabolites if applicable.
• Inhibition of pRSK protein in response to ASTX029 treatment in tumor biopsies.
• PFS.
• OS.
• DCR.
• DOR. |
PAUTA POSOLÓGICA 1
• Parámetros FC de ASTX029, como el área bajo la curva (AUC), la concentración máxima (Cmáx), la concentración mínima (Cmín), el tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx), la semivida de eliminación (t½), el efecto de los alimentos sobre los parámetros de la FC de ASTX029 y otros parámetros FC secundarios de ASTX029 si los datos lo permiten; análisis de los metabolitos de ASTX029, si procede.
• Inhibición de pRSK en respuesta al tratamiento con ASTX029 en las biopsias tumorales.
• SSP.
• SG.
• TCE.
• DdR. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
REGIMEN 1-
Pharmacokinetics: Cycle 1 and 2: Days 1, and 2, >/=Cycle 3: Day 1
- tumor biopsies: during screening and on Day 8 of cycle 2
- PFS, OS, DCR, DOR: At screening, at the end of every 2 cycles (±7 days) for the first 4 cycles and then every 4 cycles (±1 cycle) thereafter
REGIMEN 2
Pharmacokinetics: Cycle 1: Days 1, 2, 14 and 15 - >/=Cycle 3: Day 1
- tumor biopsies: during screening and on Day 8 of cycle 2
- PFS, OS, DCR, DOR: At screening, at the end of every 2 cycles (±7 days) for the first 4 cycles and then every 4 cycles (±1 cycle) thereafter |
PAUTA POSOLÓGICA 1-
Farmacocinética: Ciclo 1 y 2: Dias 1, y 2, >/=Ciclo 3: Dia 1
- biopsioas de tumor: durante el screening y en el Dia 8 del ciclo 2
- SSP, SG, TCE, DdR: al screening, al final de cada 2 ciclos (±7 dias) para los primeros 4 ciclos y después caday 4 ciclo (±1 ciclo)
PAUTA POSOLÓGICA 2
Farmacocinética: Ciclo 1: Dias 1, 2, 14 y 15 - >/=Ciclo 3: Dia 1
- biopsias de tumor: duramte el screening y en el Dia 8 del ciclo 2
- SSP, SG, TCE, DdR; al screening, al final de cada 2 ciclos (±7 dias) para los primers 4 ciclos y despues cada 4 ciclos (±1 ciclo) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 12 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| 6 months from last subject treatment visit |
| 6 meses desde la última visita del último sujeto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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