| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsed/refractory acute leukemias (AL) and solid tumors. |
| Leucemias agudas (LA) recidivantes/refractarios y tumores sólidos |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| AL is type of cancer that affects immature leukocytes and solid tumor is an abnormal tissue mass that arises from uncontrolled growth of cells and continues to grow locally or spread in the body. |
| LA es un tipo de cáncer que afecta los leucocitos inmaduros y un tumor sólido es una masa de tejido anormal del crecimiento descontrolado de las células y crece localmente o se disemina en el cuerpo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000835 |
| E.1.2 | Term | Acute leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10065252 |
| E.1.2 | Term | Solid tumor |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
• To evaluate the safety and tolerability of idasanutlin as a single agent, in combination with chemotherapy, and in combination with venetoclax and to determine the maximum tolerated dose/ maximum administered dose of idasanutlin administered as a single agent; and to define the recommended Phase II doses of idasanutlin in combination with either chemotherapy or venetoclax
• To evaluate the anti-cancer activity of idasanutlin in combination with chemotherapy or venetoclax for Neuroblastoma and Leukemia. |
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad de idasanutlin en monoterapia, en combinación con quimioterapia, y en combinación con venetoclax para determinar la dosis maxima tolerada/dosis maxima administrada de idasanutlin en monoterapia; y para definer las dosis recomendadas de Fase II de idasanutlin en combinación con quimioterapia o venetoclax
-Evaluar la actividad anticancerígena de isasanutlin en combinación con quimioterapia o venetoclax para el neuroblastoma y la leucemia |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To characterize the pharmacokinetic (PK) profile of idasanutlin as a single agent and in combination with chemotherapy or venetoclax on basis of plasma concentration of idasanutlin when administered as a single agent, and in combination with chemotherapy or venetoclax at specified timepoints
• To characterize the PK profile of venetoclax in combination with idasanutlin on basis of plasma concentration of venetoclax at specified timepoints
• To evaluate the anti-cancer activity of idasanutlin as single agent, in combination with chemotherapy, and in combination with venetoclax. |
- Caracterizar el perfil farmacocinético (PK) de idasanutlin como un agente único y en combinación con quimioterapia o venetoclax sobre la base de la concentración plasmática de isasanutlin cuando se administra como un solo agente, y en combinación con quimioterapia o venetoclax en momentos específicos.
-Caracterizar el perfil PK de venetoclax en combinación con idasanuntlin en base a la concetración plasmática de venetoclax en puntos de tiempo especificados
-Evaluar la actividad anticancerígena de idasanutlin como agente único, en combinación con quimioterapia y en combinación con venetoclax |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age < 30 years
- Study Part 1 (single-agent therapy dose escalation): histologically confirmed diagnosis of neuroblastoma or other solid tumor that has progressed or recurred despite standard therapy, and for which there is no therapy proven to prolong survival with an acceptable quality of life
- Study Part 1 (combination safety run-in), Study Part 2 (initial expansion), and Study Part 3 (additional expansion): histologically confirmed diagnosis of neuroblastoma, AML, or precursor-B ALL that has progressed or recurred despite, or is refractory to, standard therapy
- Adequate performance status: Patients < 16 years of age: Lansky >= 50%; Patients >= 16 years of age: Karnofsky >= 50%
- Adequate end-organ function
- Able to swallow tablets or liquid
- For females of childbearing potential: agreement to remain abstinent, use contraception, agreement to refrain from donating eggs. Females must remain abstinent or use two methods of contraception with a failure rate of < 1% per year during the treatment and follow-up period (variable depending on the combination agent) or in accordance with national prescribing information guidance regarding abstinence, contraception
- For males: agreement to remain abstinent or use a condom, and agreement to refrain from donating sperm, with a female partner of childbearing potential or pregnant female partner, males must remain abstinent or use a condom during the treatment period and for follow-up period (variable, depending on the combination agent) or in accordance with national prescribing information guidance regarding abstinence, contraception
Additional Inclusion Criteria for Patients with Solid Tumors (including Neuroblastoma)
- At least one evaluable or measurable radiological site of disease as defined by standard criteria for the patient’s tumor type, or measurable bone marrow disease by morphology
- Adequate hematologic and end-organ function
- Tumor tissue from relapsed disease
Additional Inclusion Criteria for Patients with Leukemia
- Bone marrow with >= 5% lymphoblasts by morphologic assessment at screening
- Available bone marrow aspirate or biopsy from screening. |
-Edad >30 años
-Parte 1 del estudio (aumento escalonado de la dosis en monoterapia):diagnóstico confirmado histológicamente de neuroblastoma u otro tumor sólido que haya progresado o recidivado a pesar del tratamiento estándar, y para el que no exista ningún tratamiento que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable
-Parte 1 del estudio (periodo de preinclusión de seguridad), parte 2 del estudio y parte 3 del estudio: diagnóstico confirmado histológicamente de neuroblastoma, LMA o LLA de precursores B que haya progresado o recidivado a pesar del tratamiento estándar o sea resistente al mismo
-Estado de funcionalidad adecuado: Pacientes <16 años de edad: Lansky >=50 %
Pacientes >=16 años de edad: Karnofsky >= 50 %
- Funcion de los organos adecuada
- Capaz de tragar pastillas o liquidos
-Para mujeres fértiles: deben comprometerse a practicar la abstinencia o a usar métodos anticonceptivos, así como a no donar óvulos, como se indica a continuación. Las mujeres deben practicar la abstinencia sexual o usar dos métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso del < 1 % anual durante el periodo de tratamiento y el periodo de seguimiento (variable dependiendo del agente en combinación), o según las pautas de la información de prescripción nacional con respecto a la abstinencia, la anticoncepción
-Para hombres: deben comprometerse a practicar la abstinencia o a utilizar condón, así como a no donar esperma. Con una pareja femenina fértil, los hombres deben practicar la abstinencia o utilizar condón durante el periodo de tratamiento y de seguimiento (variable dependiendo del agente en combinación), o según las pautas de la información de prescripción nacional con respecto a la abstinencia, la anticoncepción
Criterios de inclusión adicionales para pacientes con tumores sólidos (incluido el neuroblastoma)
-Al menos un sitio radiológico de la enfermedad evaluable o medible según lo definido por los criterios estándar para el tipo de tumor del paciente, o enfermedad medible de la médula ósea por morfología
-Función hematológica y de los organos adecuada
-Tejido tumoral procedente de enfermedad recidivante
Criterios de inclusión adicionales para pacientes con leucemia
-Médula ósea con >= 5 % de linfoblastocitos según evaluación morfológica en la selección
-Aspirado de médula ósea disponible o biopsia procedente de la selección |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Primary Central Nervous System (CNS) tumors
- Symptomatic CNS metastases that result in a neurologically unstable clinical state or require increasing doses of corticosteroids or local CNS-directed therapy to control the CNS disease
- CNS3 leukemia
- Acute promyelocytic leukemia
- White blood cell count > 50 × 10^9/L
- Down syndrome, Li-Fraumeni syndrome, history of severe aplastic anemia, or any known bone marrow failure predisposition syndrome
- Burkitt-type acute lymphoblastic leukemia
- T-cell lymphoblastic leukemia
- Prior treatment with a MDM2 antagonist
- Prior treatment with venetoclax
- Infection considered by the investigator to be clinically uncontrolled or of unacceptable risk to the patient
- Any uncontrolled medical condition or other identified abnormality that precludes the patient's safe participation in and completion of the study
- Systemic anticancer therapy within 28 days or 5 half-lives, whichever is shorter, prior to initiation of study treatment
- Treatment with monoclonal antibodies, antibody drug conjugates, or cellular therapy for anti-neoplastic intent within 30 days prior to initiation of study treatment
- I-131 meta-iodobenzylguanidine (MIBG) therapy within 6 weeks prior to initiation of study treatment
- Myeloablative therapy with autologous or allogeneic hematopoietic stem cell rescue within 100 days of study treatment initiation
- Immunosuppressive therapy for treatment of graft-versus-host disease within 2 weeks of study treatment initiation
- Radiotherapy within 3 weeks prior to study treatment initiation
- Specific restrictions are applicable for patients treated with drugs interacting with CYP2C8, CYP3A4, OATP1B1/B3 and P-gp
- Received anti-coagulant or anti-platelet agent within 7 days or 5 half-lives prior to study treatment initiation
- Underwent major surgical procedure within 21 days of study treatment initiation, or anticipate need for major surgical procedure during the course of the study. |
-Tumores primarios del SNC
-Metástasis sintomáticas del SNC que generen un estado clínico neurológicamente inestable o requieran dosis crecientes de corticoides o tratamiento local para controlar la enfermedad del SNC
-Leucemia de SNC-3
-Leucemia promielocítica aguda
-Recuento de leucocitos > 50 × 10^9/L
-Síndrome de Down, síndrome de Li-Fraumeni, antecedentes de anemia aplásica grave o cualquier síndrome conocido de predisposición a la insuficiencia de médula ósea
-Leucemia linfoblástica aguda de tipo Burkitt
-Leucemia linfoblástica de células T
-Tratamiento previo con un antagonista de MDM2
-Tratamiento previo con venetoclax
-Infección que, a juicio del investigador, no está clínicamente controlada o presenta riesgo inaceptable para el paciente
-Cualquier condición médica no controlada u otra anomalía identificada que impida la participación segura y la finalización del estudio
-Tratamiento sistémico contra el cáncer dentro de los 28 días o 5 vidas medias, antes del inicio del tratamiento del estudio
-Tratamiento con anticuerpos monoclonales, conjugados farmacológicos de anticuerpos o terapia celular para fines antineoplásicos dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
-Terapia con I-131 MIBG dentro de las 6 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio
-Tratamiento mieloablativo con rescate de células madre hematopoyéticas autólogas o alogénicas en los 100 días previos al inicio del tratamiento del estudio
-Tratamiento inmunosupresor para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra huésped dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio
-Radioterapia dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
-Restricciones específicas para pacientes tratados con medicamentos que interactúen con CYP2C8, CYP3A4, OATP1B1/B3 and P-gp
-Haber recibido un agente anticoagulante o antiplaquetario en los 7 días o 5 semividas previos al inicio del tratamiento del estudio
-Haberse sometido a un procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 21 días del inicio del tratamiento del estudio o si se anticipa la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety
1. Incidence and severity of adverse events with severity determined according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 5
2. Changes from baseline in physical findings
3. Changes from baseline in targeted clinical laboratory test results and ECG parameters
4. Incidence of DLTs assessed during the first cycle of study treatment of single-agent idasanutlin and again with idasanutlin in combination with chemotherapy or venetoclax.
Efficacy
5. Objective response rate (Neuroblastoma)
6. Complete remission rate (Leukemias)
7. For patients with ALL: MRD-negative rate. |
Seguridad
1.Incidencia y gravedad de los eventos adversos con severidad determinada de acuerdo con los Criterios de Terminología Comunes para Eventos Adversos del National Cancer Institute, Versión 5
2.Cambios desde la línea de base en los hallazgos físicos.
3.Cambios desde el inicio en los resultados de las pruebas de laboratorio clínico y los parámetros de ECG.
4.Incidencia de DLT evaluados durante el primer ciclo de tratamiento del estudio con idasanutlin como agente único y nuevamente con idasanutlin en combinación con quimioterapia o venetoclax.
Eficacia
5.Tasa de respuesta objetiva (neuroblastoma)
6.Tasa de remisión completa (leucemias)
7.Para pacientes con ALL: tasa de MRD negative |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to 30 days after the last dose of study treatment
2-3. Baseline (Day-28 to-1) to study discontinuation
4. 28 days (one cycle duration)
5-7. Up to study discontinuation. |
1. Hasta 30 dias después de la última dosis del tratamiento del studio
2-3 Línea base (Día 28 a 1) de la discontinuación del studio
4.28 dias (duración de un ciclo)
5.7 Hasta la discontinuación del estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Pharmacokinetics
1. Area under the concentration-time curve (AUC) of idasanutlin,
2. Maximum concentration (Cmax) of idasanutlin
3. Minimum concentration (Cmin) of idasanutlin
4. Total clearance (Cl)of idasanutlin
5. Volume of distribution at steady-state (Vss) of idasanutlin
6. terminal half-life (t1/2 ) of idasanutlin
7. Plasma concentration of venetoclax at specified timepoints
Efficacy
Neuroblastoma:
8. Clinical benefit rate
9. Duration of objective response
10. Progression-free survival
11. Overall survival
12. Objective response rate
Leukemia(s):
13. Number of patients receiving transplant after study treatment
14. Event-free survival
15. Complete remission rate
16. For patients with AML: MRD-negative rate. |
Farmacocinética
1. Área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de idasanutlin,
2. Concentración máxima (Cmax) de idasanutlin
3. Concentración mínima (Cmin) de idasanutlin
4. Despeje total (Cl) de idasanutlin
5. Volumen de distribución en estado estable (Vss) de idasanutlin
6. vida media terminal (t1 / 2) de idasanutlin
7. Concentración plasmática de venetoclax en puntos de tiempo especificados
Eficacia
Neuroblastoma:
8. Tasa de beneficio clínico
9. Duración de la respuesta objetiva.
10. La supervivencia libre de progresión
11. Supervivencia global
12. Tasa de respuesta objetiva.
Leucemia (s):
13. Número de pacientes que reciben trasplante después del tratamiento del estudio.
14. Supervivencia libre de eventos
15. Tasa de remisión completa
16. Para pacientes con LMA: tasa de ERM negativa. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-6. Day 1, 2, 5, 8,15, 22 of Cycle 1; Day 1 of Cycles 2, 3, 8, 12, 16, and every 8 cycles thereafter (28 days each) and at study treatment discontinuation visit
7. Day 1, 2, 5, 15 of Cycle 1; Day 1 of Cycles 2, 3, 8, 12, 16, and every 8 cycles thereafter (28 days each) and at study treatment discontinuation visit
8-16. Up to study discontinuation. |
1-6. Día 1, 2, 5, 8,15, 22 del Ciclo 1; Día 1 de los ciclos 2, 3, 8, 12, 16 y cada 8 ciclos posteriores (28 días cada uno) y en la visita de interrupción del tratamiento del estudio
7. Día 1, 2, 5, 15 del Ciclo 1; Día 1 de los ciclos 2, 3, 8, 12, 16 y cada 8 ciclos posteriores (28 días cada uno) y en la visita de interrupción del tratamiento del estudio
8-16. Hasta la suspensión del estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| DETERMINE THE LIMITED DOSE TOXICITY AS WELL AS THE MAXIMUM TOLERATED DOSE/MAXIMUM ADMINISTERED DOSE |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 10 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of this study is defined as the date when the last patient, last visit occurs or 1 year after the last patient is enrolled, whichever occurs first. For an individual patient, the completion of the study (i.e., the last visit) will occur when the patient withdraws consent, has been lost to follow-up, dies, or when the study is stopped. |
| El fin de ensayo de este estudio está definido como la fecha cuando el´último pacientes realice la última visita o un año despues del reclutamiento del ultimo paciente, lo que ocurra primero. Para un paciente individual, la finalización del studio (p.e. la última visita) ocurrírá cuando el paciente retire el consentimiento, se pierda durante el seguimiento, muera o cuando el estudio sea parado |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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