| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10055113 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether SAR439859 per os improves progression free survival (PFS) when compared with a endocrine monotherapy of the choice of the physician, in participants with metastatic or locally advanced breast cancer. |
| Stabilire se SAR439859 per via orale migliora la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) quando confrontato con una monoterapia endocrina, scelta dal medico, in pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare the overall survival in the 2 treatment arms
- To assess the objective response rate in the 2 treatment arms.
- To evaluate the disease control rate in the 2 treatment arms.
- To evaluate the clinical benefit rate in the 2 treatment arms.
- To evaluate the duration of response in the 2 treatment arms.
- To evaluate the PFS according to the estrogen receptor 1 gene (ESR1)
mutation status in the 2 treatment arms.
- To evaluate the pharmacokinetics of SAR439859 as single agent.
- To evaluate health related quality of life in the 2 treatment arms.
- To compare the overall safety profile in the 2 treatment arms. |
- Confrontare il tasso di risposta complessiva nei 2 bracci di trattamento
- Determinare il tasso di risposta obiettiva nei 2 bracci di trattamento.
- Valutare il tasso di controllo della malattia nei 2 bracci di trattamento
- Valutare il tasso di beneficio clinico nei 2 bracci di trattamento.
- Valutare la durata di risposta nei 2 bracci di trattamento.
- Valutare la PFS in accordo allo stato mutazionale del gene del recettore estrogenico 1 (estrogen receptor 1 gene, ESR1) nei 2 bracci di trattamento.
- Valutare la farmacocinetica di SAR439859 come agente singolo.
- Valutare la qualità della vita correlata alla salute nei 2 bracci di trattamento.
- Valutare il profilo di sicurezza globale nei 2 bracci di trattamento |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- 18 years or older
- Histological or cytological diagnosis of adenocarcinoma of the breast.
- Locally advanced not amenable to radiation therapy or surgery in a
curative intent, and/or metastatic disease.
- ER positive status
- HER2 negative status
- Participants must have received no more than 1 prior
chemotherapeutic or 1 targeted therapy regimen for
advanced/metastatic disease.
- In the main study, a prior treatment with a CDK 4/6 inhibitor is mandatory if this treatment is approved and can be reimbursed for this participant. The percentage of participants without previous CDK 4/6 inhibitor will be capped to 20%. In the Chinese extension cohort, previous treatment with a CDK 4/6 inhibitor will not be mandatory, and there will be no limitation to the number of participants naïve to CDK4/6 inhibitor.
- Participants must present a secondary endocrine resistance to endocrine therapy defined as: progression while on endocrine therapy after at least 6 months of treatment for advanced breast cancer, or relapse while on adjuvant endocrine therapy but after the first 2 years, or with a relapse within 12 months after completing adjuvant endocrine therapy.
- Male or Female |
- 18 anni di età (inclusi) o più
- diagnosi istologica o citologica di adenocarcinoma della mammella.
- malattia localmente avanzata non suscettibile a radioterapia o intervento chirurgico con un intento curativo e/o malattia metastatica
- status ER-positivo
- status HER2-negativo
- i partecipanti devono aver ricevuto non più di 1 regime chemioterapico precedente o 1 regime di terapia mirata per la malattia avanzata/metastatica.
- Nello studio principale, il trattamento precedente con un inibitore CDK 4/6 è obbligatorio se questo trattamento è approvato e può essere rimborsato per questo partecipante. La percentuale di partecipanti senza il precedente inibitore CDK 4/6 sarà limitata al 20%. Nella coorte di estensione cinese, il precedente trattamento con un inibitore CDK 4/6 non sarà obbligatorio, e non ci saranno limiti al numero di partecipanti naïve agli inibitori CDK4/6.
- I partecipanti devono presentare una resistenza endocrina secondaria alla terapia endocrina definita come: progressione durante la terapia endocrina dopo almeno 6 mesi di trattamento per carcinoma mammario in stadio avanzato, o recidiva durante la terapia endocrina adiuvante ma dopo i primi 2 anni, o che hanno manifestato una recidiva entro 12 mesi dal completamento della terapia endocrina adiuvante
- uomini o donne |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Eastern Cooperative Oncology Group performance status >/= 2
- Medical history or ongoing gastrointestinal disorders potentially affecting the absorption of SAR439859. Participants unable to swallow normally and to take capsules.
- Participant with any other cancer. Adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer or in situ cervical cancer or any other cancer from which the participant has been disease free for >3 years are allowed.
- Severe uncontrolled systemic disease at screeening.
- Participants with known brain metastases that are untreated, symptomatic or require therapy to control symptoms.
- Prior treatment with mammalian target of rapamycin inhibitors or any other selective estrogen receptor degrader (SERD) compound, except fulvestrant if stopped for at least3 months before randomization.
- Treatment with drugs that have the potential to inhibit UGT less than 2 weeks before randomization .
- Treatment with strong or moderate CYP3A/CYP2C8 inducers within 2 weeks before randomization.
- Ongoing treatment with drugs that are substrate of P-glycoprotein (P gp) (dabigatran, digoxin, fexofenadine).
- Treatment with anticancer agents (including investigational drugs) less than 3 weeks before randomization.
- Inadequate hematological, coagulation, renal and liver functions. |
- Eastern Cooperative Oncology Group performance status >/= 2
- Anamnesi medica o disturbi gastrointestinali in corso che potrebbero compromettere l’assorbimento dell’IMP orale. Partecipanti incapaci di deglutire normalmente e di assumere capsule.
- Partecipante con qualsiasi altro tumore. Sono ammessi carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare o carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato o qualsiasi altro tumore da cui la partecipante sia libera da malattia da > 3 anni
- Malattia sistemica severa non controllata allo screening
- Partecipanti con metastasi cerebrali note non trattate, sintomatiche o che richiedano una terapia per il controllo dei sintomi.
- Precedente trattamento con target mammifero degli inibitori della rapamicina o altro composto SERD, ad eccezione di fulvestrant se interrotto per almeno 3 mesi prima della randomizzazione
- Trattamento con farmaci che hanno il potenziale di inibire l’uridina glucuronosiltransferasi (uridine glucuronosyltransferases, UGT),,per meno di 2 settimane prima della randomizzazione
- Trattamento con forti o moderati induttori CYP3A e CYP2C8 entro 2 settimane prima della randomizzazione
- Trattamento in corso con farmaci che sono substrato per la P-glicoproteina (P-gp) (dabigatran, digossina, fexofenadina)
- Trattamento con agenti antitumorali (compresi farmaci sperimentali) meno di 3 settimane prima della randomizzazione.
- Funzione ematologica, della coagulazione, renale ed epatica inadeguata |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Progression free survival (PFS): PFS is defined as the time interval from the date of randomization to the date of documented tumor progression as per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) or death (due to any cause), whichever comes first |
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS): PFS è definita come l’intervallo di tempo dalla data della randomizzazione alla data della prima progressione documentata del tumore secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1) o decesso (per qualsiasi causa), a seconda di quale evento si verifichi per primo |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 18 months after the first randomized participant. |
| Fino a 18 mesi dopo la randomizzazione del primo partecipante. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Overall Survival (OS): OS is defined as the time interval from the date of randomization to the date of documented death (due to any cause)
2. Objective Response Rate (ORR): ORR is defined as the proportion of participants who have a confirmed complete response (CR) or partial response (PR), as best overall response determined by RECIST 1.1 from the date of randomization to the date of end of treatment
3. Disease Control Rate (DCR): DCR is defined as the proportion of participants who have a confirmed CR, PR, or stable disease (SD) determined by RECIST 1.1 from the date of randomization to the date of end of treatment
4. Clinical Benefit Rate (CBR): CBR is defined as the proportion of participants who have a confirmed CR, PR, or stable disease (SD) for at least 24 weeks determined by RECIST 1.1 from the date of randomization to the date of end of treatment
5. Duration of Response (DOR): DOR is defined as the time from first
documented evidence of CR or PR until progressive disease (PD) as
determined by objective radiographic disease assessment per RECIST
1.1 or death from any cause, whichever occurs first
6. PFS according to (ESR1) mutation status: PFS as per the estrogen
receptor 1 (ESR1) mutation status determined at study entry
7. Assessments of the Pharmacokinetic (PK) of SAR439859 as single
agent : Plasma Concentrations. SAR439859 plasma concentrations
8. Patient Reported Outcome (PRO) - health-related quality of life and
health status using the European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D):
EQ-5D is a standardized measure of health status.
9. Patient Reported Outcome (PRO) - the European Organisation for
Research and Treatment of Cancer core quality of life questionnaire
(EORTC-QLQ-C30): The EORTC-QLQ-C30 is composed of both multi item
scales and single item measures. These include 5 functional scales, 3
symptom scales, a Global Health Status (GHS)/quality of life scale, and 6
single item
10. Patient Reported Outcome (PRO) - EORTC-QLQ breast cancer
(EORTC-QLQ-BR23): The EORTC-QLQ-BR23 contains 23 items: 8
assessing function and 15 items assessing symptoms of disease or
treatment
11. Overall safety profile -Treatment-Emergent Adverse events: Number
of participants with treatment-emergent adverse events (TEAEs) |
1. Sopravvivenza globale (OS): OS è definita come l’intervallo di tempo dalla data di randomizzazione alla data di decesso documentato (per qualsiasi causa)
2. tasso di risposta obiettiva (ORR): ORR è definita come la percentuale di partecipanti che hanno una risposta completa (CR) confermata o una risposta parziale (PR), come la migliore risposta complessiva derivata dalla risposta globale, determinata secondo i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST 1.1), dalla data di randomizzazione alla data di fine trattamento.
3. tasso di controllo della malattia (DCR): DCR è definito come la percentuale di partecipanti che hanno una CR, PR o malattia stabile (SD),confermata determinata secondo i criteri RECIST 1.1, dalla data di randomizzazione alla data di fine trattamento.
4. tasso di beneficio clinico (CBR): CBR è definito come la proporzione dei partecipanti che hanno una CR, PR o SD confermata per almeno 24 settimane come determinato secondo i criteri RECIST 1.1 dalla data di randomizzazione alla data di fine del trattamento.
5. durata di risposta (DOR): DOR è definita come il tempo il tempo dalla prima evidenza documentata di CR o PR fino alla progressione della malattia (PD) come documentato da una valutazione radiografica obiettiva della malattia secondo i criteri RECIST 1.1 o decesso da qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi prima.
6. PFS in accordo allo stato mutazionale del gene del recettore estrogenico 1 (estrogen receptor 1 gene, ESR1): PFS secondo lo stato di ESR1 determinato all’ingresso in studio
7. Valutare la farmacocinetica (PK) di SAR439859 come agente singolo: concentrazioni plasmatiche. Concentrazioni plasmatiche di SAR439859
8. Patient Reported Outcome (PRO) - La qualità della vita correlata alla salute e lo stato di salute saranno valutati utilizzando il questionario EuroQoL a 5 dimensioni (EQ-5D): EQ-5D è una misura standardizzata dello stato di salute
9. Patient Reported Outcome (PRO)- questionario sulla qualità della vita dell’Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC-QLQ-C30):il EORTC-QLQ-C30 è composto sia da scale a più elementi che da misurazioni per singolo elemento. Questi includono 5 scale funzionali, 3 scale dei sintomi, uno stato di salute globale (GHS) / scala della qualità della vita e 6 elementi singoli
10. Patient Reported Outcome (PRO) - EORTC-QLQ carcinoma mammario (EORTC-QLQ-BR23: EORTC-QLQ-BR23 contiene 23 elementi: 8 che valutano la funzione e 15 elementi che valutano i sintomi della malattia o del trattamento.
11. profilo di sicurezza globale - eventi avversi emergenti dal trattamento: numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAEs) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to 64 months after first randomized participant
2, 3. Up to 18 months after the first randomized participant
4. From the date of randomization to the date of end of treatment
5, 6. Up to 18 months after the first randomized participant
7. Day 1 and Day 15 of Cycle 1 and Day 1 of Cycles 3, 4 and 6 (each cycle is 28 days)
8, 9, 10. Day 1 of Cycle 1 and day 1 of subsequent cycle every 2 cycles up to to 30 days after last study treatment (each cycle is 28 days)
11. Evaluated continuously throughout study from the date of enrollment, up to 30 days after last study treatment administration. |
1. Fino a 64 mesi dopo il primo partecipante randomizzato
2,3. Fino a 18 mesi dopo il primo partecipante randomizzato
4. Dalla data di randomizzazione alla data di fine trattamento
5,6. Fino a 18 mesi dopo il primo partecipante randomizzato
7. Giorno 1 e Giorno 15 del Ciclo 1 e Giorno 1 dei Cicli 3, 4 e 6 (ogni ciclo è di 28 giorni)
8, 9, 10. Giorno 1 del Ciclo 1 e Giorno 1 dei cicli successivi ogni 2 cicli fino a 30 giorni dopo l’ultimo trattamento di studio (ogni ciclo è di 28 giorni)
11. valutato continuamente per tutta la durata dello studio dalla data di arruolamento, fino a 30 giorni dopo l’ultima somministrazione del trattamento di studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 39 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Canada |
| Israel |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Russian Federation |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Belgium |
| France |
| Greece |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Czechia |
| Argentina |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 15 |
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