| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Immune system processes [G12] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10042945 |
| E.1.2 | Term | Systemic lupus erythematosus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To characterize the PK profile of belimumab 200 mg SC in pediatric SLE participants. |
| Caracterizar el perfil FC de belimumab 200 mg SC en niños y adolescentes con LES. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety and tolerability of belimumab 200 mg SC in pediatric SLE participants.
-To characterize the pharmacodynamic profile of belimumab 200 mg SC in pediatric SLE participants. |
- Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de belimumab 200 mg SC en niños y adolescentes con LES.
- Caracterizar el perfil farmacodinámico de belimumab 200 mg SC en niños y adolescentes con LES. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Participants are eligible to be included in the study only if all of the following criteria apply:
Age
1. Participant must be between 5 and 17 years of age inclusive, at the time of Day 1.
Type of Participant and Disease Characteristics
2. Participants who meet the 1997 American College of Rheumatology (ACR) criteria for the classification of SLE (Appendix 8) of the protocol
a. Have or have had in series 4 or more of the 11 ACR criteria for the classification of SLE
3. Have active SLE disease defined as a SELENA SLEDAI score ≥6 at screening (Appendix 9) of the protocol.
4. Have documented positive autoantibody test results within the study screening period, defined as an ANA titre ≥ 1:80 and/or a positive anti-dsDNA (≥30 IU/mL) serum antibody test based on EITHER the study’s central laboratory results OR the local laboratory results. Only unequivocally positive values as defined in the laboratory’s reference range are acceptable; borderline values will not be accepted.
5. Are on a stable SLE treatment regimen.
"Stable treatment at baseline" consists of any of the following medications (alone or in combination) administered for a period of at least 30 days prior to Day 1:
- Corticosteroids (prednisone or prednisone equivalent up to 0.5 mg/kg/day):
- For those participants on alternating day doses of steroids, use the average of 2 daily doses to calculate the average daily steroid dose.
- Other immunosuppressive or immunomodulatory agents including methotrexate, azathioprine, leflunomide, mycophenolate (including mycophenolate mofetil,
mycophenolate mofetil hydrochloride, and mycophenolate sodium), calcineurin inhibitors (e.g. tacrolimus, cyclosporine), sirolimus, oral cyclophosphamide, 6-
mercaptopurine or thalidomide.
- Anti-malarials (e.g. hydroxychloroquine, chloroquine, quinacrine)
- Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
- New SLE therapy must not be added within 30 days of Day 1.
Weight
6. Body weight ≥15 kg.
Sex
7. Male and/or female
Contraceptive use by men or women should be consistent with local regulations regarding the methods of contraception for those participating in clinical studies.
Male Participants
No contraceptive measures are required for male participants.
Female participants:
A female participant is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least one of the following conditions applies:
- Is not a woman of childbearing potential (WOCBP) (See Appendix 4) of the protocol
OR
- Is a WOCBP and is using a contraceptive method that is highly effective, with a failure rate of <1%, as described in Appendix 4 during the belimumab treatment
period and for at least 16 weeks, corresponding to the time needed to eliminate any study intervention(s) (e.g., 5 terminal half-lives), after the last dose of study
intervention. The investigator should evaluate the effectiveness of the contraceptive method in relationship to the first dose of study intervention.
- A WOCBP must have a negative highly sensitive [Appendix 2] of the protocol pregnancy test (serum or as required by local regulations) within 35 days before the first dose of belimumab.
- The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy.
Informed Consent
8. Participant signs and dates a written age appropriate assent form (in accordance with applicable regulations) and the parent or legal guardian (or emancipated minor) that has the ability to understand the requirements of the study, provides written informed consent (including consent for the use and disclosure of research-related health information) that the participant will comply with the study protocol procedures (including required study visits). |
Los pacientes podrán participar en el estudio solo si se cumplen todos los criterios siguientes:
Edad
1. El paciente debe tener entre 5 y 17 años de edad, ambos inclusive, el día 1.
Tipo de participante y características de la enfermedad
2. Pacientes que cumplan los criterios del American College of Rheumatology (ACR) de 1997 para la clasificación del LES (Apéndice 8) del Protocolo.
a. Tener o haber tenido en serie 4 o más de los 11 criterios ACR para la clasificación del LES
3. Presentar LES activo, definido como una puntuación en SELENA SLEDAI ≥6 en la selección (Apéndice 9).
4. Tener resultados positivos documentados en el análisis de autoanticuerpos durante el período de selección del estudio, definidos como un título de ANA ≥ 1:80 o un análisis positivo de anticuerpos séricos anti-ADNbc (≥30 UI/ml) basándose en los resultados del laboratorio central del estudio Ó en los resultados del laboratorio local. Solo son aceptables valores inequívocamente positivos tal como se definan en el intervalo de referencia del laboratorio; no se aceptarán valores en el límite.
5. Estar recibiendo un tratamiento estable para el LES.
El “tratamiento estable en el momento basal” consiste en cualquiera de los siguientes medicamentos (solos o en combinación) administrados durante al menos 30 días antes del día 1:
- Corticosteroides (prednisona o equivalente de prednisona hasta 0,5 mg/kg al día):
- En los participantes que reciban dosis diarias alternas de esteroides hay que usar el promedio de dos dosis diarias para calcular la dosis diaria media de esteroides.
- Cualquier inmunodepresor o inmunomodulador, como metotrexato, azatioprina, leflunomida, micofenolato (incluidos micofenolato mofetilo, clorhidrato de micofenolato mofetilo y micofenolato sódico), inhibidores de la calcineurina (p. ej., tacrólimus, ciclosporina), sirólimus, ciclofosfamida oral, 6-mercaptopurina o talidomida.
- Antipalúdicos (p. ej., hidroxicloroquina, cloroquina, quinacrina).
- Antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
- No se debe añadir ningún tratamiento nuevo para el LES en los 30 días previos al día 1.
Peso
6. Peso corporal ≥15 kg.
Sexo
7. Varones y mujeres
El uso de anticonceptivos por los varones o las mujeres debe cumplir las normas locales referentes a los métodos anticonceptivos por participantes en estudios clínicos.
Varones participantes
No se precisan medidas anticonceptivas en los varones participantes.
Mujeres participantes:
Las mujeres podrán participar si no están embarazadas ni en periodo de lactancia y si se cumple al menos una de las siguientes condiciones:
- No son mujeres en edad fértil (véase el Apéndice 4) O
- Son mujeres en edad fértil y utilizan un método anticonceptivo muy eficaz, con una tasa de fallos < 1%, según se describe en el Apéndice 4, durante el período de tratamiento con belimumab y durante al menos 16 semanas después de la última dosis de la intervención del estudio, correspondiente al tiempo necesario para eliminar cualquier tratamiento del estudio (p. ej., 5 semividas terminales). El investigador deberá evaluar la eficacia del método anticonceptivo en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo muy sensible (Apéndice 2) (en suero o como exija la normativa local) en los 35 días previos a la primera dosis de belimumab.
• El investigador es responsable de revisar los antecedentes médicos, los antecedentes menstruales y la actividad sexual reciente para reducir el riesgo de inclusión de una mujer con un embarazo inicial no detectado.
Consentimiento informado
8. El participante firma y fecha un documento de asentimiento por escrito apropiado para la edad (de conformidad con la normativa vigente) y el progenitor o tutor legal (o menor emancipado) que tiene la capacidad de comprender los requisitos del estudio otorga su consentimiento informado por escrito (incluido el consentimiento para el uso y la divulgación de información médica relacionada con la investigación) para que el participante cumpla los procedimientos del protocolo del estudio (incluidas las visitas del estudio exigidas). |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Participants are excluded from the study if any of the following criteria apply:
Medical Conditions
1. Have an estimated glomerular filtration rate (eGFR) as calculated by Schwartz Formula [Schwartz, 2009] of less than 30 mL/min.
2. Have acute severe nephritis defined as significant renal disease (e.g., the presence of urinary sediments and other lab abnormalities) that, in the opinion of the study investigator, may lead to the participant requiring induction therapy during the first 12 weeks of the trial.
Note: Clinically stable lupus nephritis which can be managed with medications allowed in the study will not exclude participants from participating in the trial (nor will any maximum level of proteinuria exclude participants). Clinical assessment and medical management of nephritis will be at the discretion of the study investigator.
3. Have a history of a major organ transplant (e.g., heart, lung, kidney, liver) or hematopoetic stem cell/marrow transplant.
4. Have clinical evidence of significant, unstable or uncontrolled, acute or chronic diseases not due to SLE (i.e., cardiovascular, pulmonary, hematologic, gastrointestinal, hepatic, renal, neurological, malignancy or infectious diseases) which, in the opinion of the investigator, could confound the results of the study or put the participant at undue risk.
5. Have a planned surgical procedure or a history of any other medical disease (e.g., cardiopulmonary), laboratory abnormality, or condition (e.g., poor venous access) that, in the opinion of the investigator, makes the participant unsuitable for the study.
6. Have a history of malignant neoplasm within the last 5 years.
7. Have evidence of serious suicide risk including any history of suicidal behavior in the last 6 months, or who in the investigator’s opinion, pose a significant suicide risk.
8. Have a history of a primary immunodeficiency.
9. Have an IgA deficiency (IgA level <10 mg/dL).
10. Have acute or chronic infections requiring management, as follows:
-Currently on any suppressive therapy for a chronic infection (such as tuberculosis, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex virus, herpes zoster and atypical mycobacteria).
-Use of parenteral (IV or IM) antibiotics (antibacterials, antivirals, anti-fungals,
or anti-parasitic agents) for infection within 60 days of Day 1.
11. Have a Grade 3 or greater laboratory abnormality based on the protocol defined Adverse Event and Laboratory Value Severity Grade scale (Appendix 2, Section 10.2.1) of the protocol except for the following that are allowed:
- Stable Grade 3 prothrombin time (PT) secondary to warfarin treatment.
-Stable Grade 3 partial thromboplastin time (PTT) due to lupus anticoagulant and
not related to liver disease or anti-coagulant therapy.
- Stable Grade 3 hypoalbuminemia due to lupus nephritis, and not related to liver
disease or malnutrition.
- Any grade proteinuria.
- Stable Grade 3 gamma glutamyl transferase (GGT) elevation due to lupus hepatitis, and not related to alcoholic liver disease, uncontrolled diabetes or viral hepatitis. If present, any abnormalities in the ALT and or AST must be ≤ Grade 2.
- Stable Grade 3 neutropenia; or stable Grade 3 lymphopenia; or stable Grade 3 leukopenia, due to SLE.
12. Have a history of an anaphylactic reaction to parenteral administration of contrast agents, human or murine proteins or monoclonal antibodies.
Prior/Concomitant Therapy
13. Have ever received treatment with belimumab (BENLYSTA).
14. Have received any of the following within 364 days of Day 1:
- Treatment with any B-cell targeted therapy (e.g., rituximab, other anti-CD20 agents, anti-CD22 [epratuzumab], anti-CD52 [alemtuzumab], BLyS-receptor fusion protein [BR3], TACI-Fc)
- Abatacept.
- Any biologic investigational agent
15. Have required 3 or more courses of systemic corticosteroids for concomitant conditions (e.g., asthma, atopic dermatitis) within 90 days of Day 1 (topical or inhaled steroids are permitted).
16. Have received any of the following within 90 days of Day 1:
- Anti-TNF therapy (e.g., adalimumab, etanercept, infliximab).
- Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra).
- Intravenous immunoglobulin (IVIG).
- Plasmapheresis.
17. Have received any of the following within 30 days of Day 1:
-Intravenous (IV) cyclophosphamide.
- A non-biologic investigational agent (30 day window OR 5 half-lives, whichever is greater).
- Any new immunosuppressive/immunomodulatory agent.
- High dose prednisone or equivalent (>1.5 mg/kg/day) or any intramuscular or
intravenous steroid injection.
- Note: New inhaled steroids, intraarticular steroids, and new topical immunosuppressive agents (e.g., eye drops, topical creams) are allowed.
Any NSAID use for > 1 week is allowed. |
Enfermedades
1. Tener una filtración glomerular estimada (eGFR) calculada con la fórmula de Schwartz [Schwartz, 2009] inferior a 30 ml/min.
2. Nefritis aguda grave, definida como una nefropatía importante (por ejemplo, presencia de sedimentos urinarios y otras anomalías analíticas) que, en opinión del investigador del estudio, pueda motivar que el participante necesite tratamiento de inducción durante las 12 primeras semanas del ensayo.
Nota: La nefritis lúpica clínicamente estable que pueda controlarse con los medicamentos permitidos en el estudio no excluirá de la participación en el ensayo (ni el nivel máximo de proteinuria excluirá a los pacientes). La evaluación clínica y el tratamiento médico de la nefritis quedarán a criterio del investigador del estudio.
3. Antecedentes de trasplante de órgano importante (p. ej., corazón, pulmón, riñón, hígado) o trasplante de médula/células progenitoras hematopoyéticas.
4. Signos clínicos de enfermedades agudas o crónicas importantes inestables o no controladas debidas al LES (es decir, enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hematológicas, gastrointestinales, hepáticas, renales, neurológicas, neoplásicas o infecciosas) que, en opinión del investigador, puedan confundir los resultados del estudio o suponer un riesgo indebido para el paciente.
5. Intervención quirúrgica programada o antecedentes de cualquier otra enfermedad (p. ej., cardiopulmonar), anomalía analítica o trastorno (p. ej., deficiente acceso venoso) que, en opinión del investigador, motiven que el paciente no sea adecuado para el estudio.
6. Antecedentes de neoplasia maligna en los últimos 5 años.
7. Tener indicios de riesgo grave de suicidio, incluidos los antecedentes de conducta suicida en los 6 últimos meses, o que, en opinión del investigador, supongan un riesgo importante de suicidio.
8. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
9. Carencia de IgA (concentración de IgA <10 mg/dl).
10. Infecciones agudas o crónicas con necesidad de tratamiento, tal como sigue:
-Tratamiento supresor actual para una infección crónica (como tuberculosis y las causadas por Pneumocystis, citomegalovirus, herpes simple, herpes zóster y micobacterias atípicas).
-Uso de antibióticos por vía parenteral (IV o IM) (antibacterianos, antivirales, antimicóticos o antiparasitarios) por infección en los 60 días previos al día 1.
11. Anomalía analítica de grado 3 o superior según la escala de grado de intensidad de los acontecimientos adversos y valores analíticos definida en el protocolo (Apéndice 2, sección 10.2.1) excepto lo siguiente, que estará permitido:
-Tiempo de protrombina (TP) estable de grado 3 secundario al tratamiento con warfarina.
-Tiempo de tromboplastina parcial (TTP) de grado 3 estable debido a anticoagulante lúpico y no relacionado con enfermedad hepática ni tratamiento anticoagulante.
-Hipoalbuminemia de grado 3 estable por nefritis lúpica y no relacionada con hepatopatía ni desnutrición.
-Proteinuria de cualquier grado.
-Elevación estable de la gammaglutamiltransferasa (GGT) de grado 3 debido a hepatitis lúpica y no relacionada con hepatopatía alcohólica, diabetes no controlada o hepatitis viral. Si está presente, cualquier anomalía de la ALT o la AST debe ser de grado ≤2.
-Neutropenia de grado 3 estable; o linfopenia de grado 3 estable; o leucopenia de grado 3 estable, debidas al LES.
12.Antecedentes de reacción anafiláctica a la administración parenteral de medios de contraste, proteínas humanas o murinas o anticuerpos monoclonales.
Tratamiento previo/concomitante
13. Haber recibido alguna vez tratamiento con belimumab (BENLYSTA).
14. Tratamiento con cualquiera de lo siguiente en los 364 días previos al día 1:
-Tratamiento dirigido a los linfocitos B (p. ej., rituximab, otros fármacos anti-CD20, anti-CD22 [epratuzumab], anti-CD52 [alemtuzumab], proteína de fusión del receptor de BLyS [BR3], TACI-Fc).
-Abatacept.
-Cualquier fármaco biológico en investigación
15. Haber necesitado 3 o más ciclos de corticosteroides sistémicos por enfermedades concomitantes (p. ej. asma o dermatitis atópica) en los 90 días previos al día 1 (se permiten los esteroides tópicos o inhalados).
16. Tratamiento con cualquiera de lo siguiente en los 90 días previos al día 1:
-Tratamiento anti-TNF.
-Antagonista de los receptores de la interleucina 1 (anakinra).
-Inmunoglobulina intravenosa (IGIV).
-Plasmaféresis.
17. Tratamiento con cualquiera de lo siguiente en los 30 días previos al día 1:
-Ciclofosfamida intravenosa.
-Un fármaco en investigación no biológico (margen de 30 días O 5 semividas, lo que sea mayor).
-Cualquier nuevo agente inmunodepresor/inmunomodulador.
-Prednisona en dosis altas o equivalente (>1,5 mg/kg al día) o cualquier inyección intramuscular o intravenosa de esteroides.
Nota: Están permitidos los nuevos esteroides inhalados, los esteroides intrarticulares y los nuevos inmunodepresores tópicos. Está permitido cualquier uso de AINE durante <1 semana. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Observed belimumab concentrations at Week 12.
- Steady-state PK parameters: Cavg (AUC), Cmax, Cmin (based on population PK estimates). |
- Concentraciones observadas de belimumab en la semana 12.
- Parámetros FC en estado de equilibrio: Cavg (AUC), Cmáx, Cmín (basándose en estimaciones de FC poblacional). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Incidence of adverse events, serious adverse events and adverse events of special interest through Week 52.
-Change from baseline in biomarkers (C3/C4, anti-dsDNA, B cell subsets, and immunoglobulins) at Weeks 12 and 52. |
- Incidencia de acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos de interés especial hasta la semana 52.
- Variación de los biomarcadores (C3/C4, anti-ADNbc, subgrupos de linfocitos B e inmunoglobulinas) entre el momento basal y las semanas 12 y 52. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Biomarkers: Weeks 12 and 52
-AEs: through week 52 |
- Biomarcadores: Semana 12 y 52
- Acontecimientos adversos: hasta semana 52 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Japan |
| Mexico |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
Print
